1、第十一章抗腫瘤藥抗腫瘤藥物又稱抗癌藥。按其作用原理和來源分為烷化劑、抗代謝抗腫 瘤藥、抗腫瘤金屬鉑配合物、抗腫瘤抗生素、抗腫瘤植物藥有效成分。一、烷化劑（Alkylating agents ）烷化劑屬于細胞毒類藥物，又稱生物烷化劑（Bioalkylating Agengts）, 在體內能形成碳正離子或其他具有活潑的親電性基團的化合物，進而與細胞中的生物大分子（DNA RNA酶）中含有豐富電子的基團（如氨基，巰基，羥基，羧 基、磷酸基等）發生共價結合，使其喪失活性或使 DNA分子發生斷裂，導致腫瘤 細胞死亡，抗腫瘤活性強。但是這類藥物在抑制增生活躍的腫瘤細胞的同時，對增生較快的正常細胞例如骨髓細

2、胞， 腸上皮細胞等也同樣產生抑制，有較嚴重的 毒副作用，例如惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發等，臨床上多采用合并用藥。烷化劑按化學結構可分為：氮芥類、乙撐亞胺類、磺酸酯及多元醇類、亞硝基脲類、 三氮烯咪唑類和肼類。（一）氮芥類氮芥類是B -氯乙胺類化合物。具有以下通式：CHpyj載體部分烷野t部分R=S旨烴基，稱為脂肪氮芥；R=芳烴基，稱為芳香氮芥。1氮芥類藥物作用機制 脂肪氮芥堿性較強，在生理pH時，先生成親電性的高活性乙撐亞銨正離子，極易與細胞中的親核中心起烷基化反應， 氮芥類主要通過在DNA上鳥嘌呤結構中7位發生烷劑化，與DNA交聯，使DNA失活。CHj CHj O_口_R-N： v ,CHg

3、 CH；一ClCH2*/X'R-NCHj 二CH2-CH2-CICHjC - X id cCH2-CHa-a6_CTCH2-CH2 XR-NCH2+ /ch2CH2-CHjX尺一N麵腿畝分的荼樓中心CHj CHj Y芳香氮芥堿性較弱，不能象脂肪氮芥那樣生成乙撐亞銨正離子， 而是失 去氯離子生成碳正離子中間體，再與細胞中的親核中心起烷基化反應。CHa-CHa-QCHiCHa-a-Cl-"VArN、CHjCHj ClCHj CHj XArHCHj-CH-a-Q'CH；CH? X陽一 M：X-快CHj CHj y:p.沖一艸2. 鹽酸氮芥(Chlormethine Hydr

4、ochloride )CHCHQCH2CHCI HCI化學名：N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺鹽酸鹽 鹽酸氮芥是第一個在臨床 中使用的抗腫瘤藥，僅對惡性淋巴瘤有效，選擇性差，毒性很大。為了提高氮芥類藥物的選擇性，降低毒副作用，試驗并研究了多種方法。 制成芳香氮芥，減小氮原子上電子云密度，降低其活性，提高選擇性。 例如苯丁酸氮芥(Chlorambucil)用于慢性淋巴細胞白血病。 應用氨基酸、嘧啶、甾體激素作載體，提高腫瘤組織的藥物濃度。例 如美法侖(Melphalan)是用苯丙氨酸為載體設計的，主要用于多發性骨髓瘤、乳 腺癌、卵巢癌等。將美法侖結構中苯丙氨酸部分的氨基甲酰化，稱為氮甲

5、(Formylmerphan),毒性低于美法侖，可以口服給藥。苯丁酸氮芥CH2- CH-COOHNH2CHjCH-CDOH1NHCHO 將氮芥基團磷酰化，由于磷酰基的吸電子作用，使其成為體外無活 性的前藥。從中篩 選出環磷酰胺(Cyclophosphamide)是目前廣泛應用的氮芥類 藥物。異環磷酰胺(Ifosfamide)是環磷酰胺的類似物，兩者作用機制相似，抗瘤 譜不完全相同。3. 環磷酰胺(Cyclophosphamide)+七0CICH2CH2 NHN-P=0化學名：P-N,N-雙-（2-氯乙基）卜1-氧-3-氮-2-磷雜環己烷-P-氧化物一水合物。性質:1. 環磷酰胺含一分子結晶水，

6、為白色結晶或粉末。失去結晶水即液化。2 環磷酰胺可溶于水，水溶液不穩定，遇熱更易被水解。注射劑為其 滅菌結晶或粉末，溶解后應盡快使用。磷酰氮芥及其水3.環磷酰胺是一個前藥，由于氮芥部分上連有一個吸電子的環狀磷酰 基，降低了烷基化的能力，體外幾乎無抗腫瘤活性，進入體內后在肝中被細胞色 素P450氧化酶氧化生成4-羥基環磷酰胺，通過互變異構與醛型平衡存在，在正 常組織中氧化為無毒代謝物，對正常組織無影響。而腫瘤細胞中缺乏正常組織所 具有的酶，不能進行上述轉化，代謝物經 B消除產生丙烯醛、 解產物氮芥。三者都是較強的烷化劑。(OOfeCfh 一4P=0醛脫氫酶9幗嚴 ohQC憐-N-Pgd J0$融

7、磷醛胺（無毒代謝物）pCH2Cbbh -N-P=O a 磷B頻芥（可水椚生氮養）CH2 = CHCH0丙烯醛用途：環磷酰胺抗瘤譜較廣，毒性較其他氮芥類藥物小。對淋巴瘤、白 血病、多發性骨髓瘤等均有效。4. 異環磷酰胺(Ifosfamide)N-P=00-異環磷酰胺也是前藥，體外無活性，需在體內經代謝活化后發揮藥效。 體內代謝途徑與環磷酰胺相似。抗瘤譜與環磷酰胺不完全相同，臨床與尿路保護 劑美司納（Mesna）配合使用，以減小對尿道刺激引起的毒性。用于骨及軟組織肉 瘤、非小細胞肺癌、乳腺癌等。（二）乙撐亞胺類氮芥類藥物是通過在體內轉變成乙撐亞胺中間體發揮烷化劑作用，乙撐亞胺的磷酰胺衍生物，可提高

8、抗腫瘤作用及減小毒性，用于臨床的例如替哌（Tepa） 用于治療白血病。塞替派（Thiotepa ）在體內代謝成替哌而發揮作用，臨床用于 治療乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。（三）甲磺酸酯類及多元醇類甲磺酸酯及多元醇的衍生物是一類非氮芥類的烷化劑。甲磺酸酯是較好的離去基團，生成碳正離子或與生物大分子發生親核取代反應進行烷基化，例如白消安（Busulfan,又稱馬利蘭Myleran ）化學名為1,4- 丁二醇二甲磺酸酯。臨 床用于慢性粒細胞白血病的治療。臨床應用的多元醇類藥物主要是鹵代多元醇， 這類藥物進入體內后會形成雙環氧化物而產生烷化作用。例如二溴甘露醇 （Dibromomannitol）、二溴衛矛

9、醇（Dibromodulcilol）等。oo-O(CHi -O-白消安3CHOH OH H HB<H2 -C-C-C- C-CHaBriillH H OH OH二漠甘露醇OH H H OH8rCH5 -C-C-C-C-CHjBrtillH OH OH H二漠衛矛醇（四）亞硝基脲類亞硝基脲類具有B -氯乙基亞硝基脲結構CICH2CH2N-CNRAoN-亞硝基的存在使該氮原子與鄰近羰基之間的鍵變得不穩定，在體內分 解生成親電性基團，破壞DNA的結構。此類藥物有較強的親脂性，易通過血腦屏 障進入腦脊液，適用于腦瘤、轉移性腦瘤、中樞神經系統腫瘤和惡性淋巴瘤，主 要副作用為遲發性骨髓抑制。用于臨床

10、的例如卡莫司汀（Carmusti ne,BCNU）,洛莫司汀（Lomostine，CCNU,環己亞硝脲），司莫司汀（Semustine，me-CCNU甲 環亞硝脲），尼莫司汀（Nimustine）等。oNO卡莫司汀（Carmustine, BCNU）011ci ch2ch2n-c-nh c出ghqINO化學名：1,3-雙（2-氯乙基）-1-亞硝基脲，又稱卡氮芥，卡莫司汀在酸 性條件下較穩定；在堿性條件下不穩定，易被分解。卡莫司汀有較強的親脂性， 易通過血腦屏障進入腦脊液，適用于腦瘤、轉移性腦瘤、中樞神經系統腫瘤和惡 性淋巴瘤，主要副作用為遲發性骨髓抑制。（五）三氮烯咪唑類三氮烯咪唑類也屬烷化劑

11、，例如達卡巴嗪（Dacarbazine ）化學名為5- （3, 3-二甲基-1-三氮烯基）-咪唑-4-甲酰胺，為紅棕色粉末。遇熱、光和酸均 不穩定。在體內代謝產生甲基疊氮離子使 DNA甲基化。主要用于黑色素病和何杰 金氏病的治療。(CH3)2CHNHCOCHjNHNHCHj鹽酸丙卡巴腓HC1(六) 肼類肼類也屬烷化劑，例如鹽酸丙卡巴肼 (Procarbazi ne Hydrochloride) 化學名為N-異丙基-(2-甲基肼基)-對甲苯甲酰胺鹽酸鹽。經體內代謝生成 具有烷化作用的疊氮化合物，對 DNA進行烷基化從而抑制癌細胞的生長。二、抗代謝抗腫瘤藥干擾正常代謝反應進行的物質稱為抗代謝物。臨

12、床應用的抗代謝抗腫瘤藥是葉酸拮抗物、嘌呤拮抗物和嘧啶拮抗物，在體內通過抑制生物合成酶；或摻 入生物大分子合成，形成偽大分子，干擾核酸的生物合成，使腫瘤細胞喪失功能 而死亡。抗代謝物是應用代謝拮抗原理設計的，在結構上與代謝物類似，一般是 將正常代謝物的結構生物作細小改變，例如將代謝物結構中的-H換為-F或-CHs ;將-OH換為-SH或-NH2。這種改變應用了電子等排原理。抗代謝抗腫瘤藥按作用原理分為嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物、葉酸拮抗物。(一) 嘧啶拮抗物嘧啶拮抗物有尿嘧啶衍生物和胞嘧啶衍生物，用于臨床的藥物例如氟尿 嘧啶(Fluorouracil)、替加氟(Tegafur)是尿嘧啶衍生物。鹽酸阿

13、糖胞苷 (Cytarabine Hydrochloride)是胞嘧啶衍生物。1 .氟尿嘧啶(Fluorouracil)化學名：5-氟-2,4(1 H,3H)-嘧啶二酮用氟原子取代代謝物尿嘧啶結構 中5位的氫原子，得到抗代謝物氟尿嘧啶。-H與-F為非經典的電子等排體，氟 的原子半徑與氫的相近，抗代謝物氟尿嘧啶分子的體積與代謝物尿嘧啶分子的體 積幾乎相等，而且碳氟鍵很穩定，在代謝過程中不易分解，因此抗代謝物能在分 子水平代替正常代謝物。氟尿嘧啶在體內轉變為氟尿嘧啶脫氧核苷，抑制胸腺嘧 啶合成酶，使酶失活，抑制 DNA的合成，導致腫瘤細胞死亡。氟尿嘧啶抗瘤譜比較廣，對消化道癌和其他實體腫瘤有良好療效

14、， 但毒 副作用較大。對氟尿嘧啶進行結構改造，發展了一些氟尿嘧啶衍生物用于臨床， 例如替加氟（Tegafur，呋氟尿嘧啶）、卡莫氟（Carmofur）等，二者均為氟尿嘧啶 的前體藥物，在體內轉變為氟尿嘧啶發揮抗癌作用，不良反應較輕。00 I用屮r2= z J替加氟1Rl-H, R2=卡莫氟2. 鹽酸阿糖胞苷(Cytarabine Hydrochloride)NH2 HCIOH化學名：1- B -D-阿拉伯呋喃糖基 4氨基-2（1H）-嘧啶酮鹽酸鹽 阿糖胞 苷在體內轉化為活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶及少量滲入DNA中,阻止DNA的合成，發揮抗腫瘤作用。阿糖胞苷口服吸收較差，需注射給藥。

15、由于該 藥在體內迅速被肝臟的胞嘧啶脫氨酶作用脫氨，生成無活性的尿嘧啶阿糖胞苷， 因此需要靜脈連續滴注給藥，才能得到較好效果。鹽酸阿糖胞苷臨床用于急性粒細胞白血病。為了延長的作用時間，將阿糖胞苷氨基酰化例如依諾他濱Enocitabine ）,或環化形成環胞苷（Cyclocytidine ），他們在體內代謝轉變 為阿糖胞苷而起作用，作用時間長，副作用較輕。（二）嘌呤拮抗物巰嘌呤(6-Mercaptopurine )SHHQ化學名：6-嘌呤巰醇一水合物 巰嘌呤為黃色結晶性粉末。化學結構為 嘌呤環（芳香環）的6位有巰基取代，性質不穩定，遇光易變色。化學結構與黃 嘌呤類似，在體內轉變為有活性的 6-巰代

16、次黃嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸），抑 制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脫氫酶，從而抑制DNA和RNA勺合成，可用于各種 急性白血病的治療。（三）葉酸拮抗物葉酸是核酸生物合成的代謝物，葉酸缺乏時白細胞減少，因此葉酸拮抗 物可用于治療急性白血病。用于臨床的例如甲氨喋呤（Methotrexate, MTX）。OH甲氨喋呤(Methotrexate, MTX)化學名：L-（+）-N-4-（2，4-二氨基-6-蝶啶基）甲基甲胺基苯甲酰基谷氨酸性質：1甲氨喋呤為橙黃色結晶性粉末，幾不溶于水。具酸、堿兩性，可溶 于稀鹽酸，易溶于稀堿液。2在強酸性溶液中不穩定，酰胺鍵易被水解，失去活性。 用途：甲氨 喋呤為二氫葉酸還原

17、酶抑制劑，對酶的抑制幾乎是不可逆的，通過抑制二氫葉酸 還原酶，抑制DNA和RNA勺合成，阻礙腫瘤細胞的生長。臨床用于急性白血病和 絨毛膜上皮癌。臨床上常與亞葉酸鈣合用降低毒性。抗腫瘤金屬鉑配合物順鉑(Cisplati n)是最早用于臨床的金屬鉑配合物抗腫瘤藥，不良反應主要為消化道反應，腎臟毒性、骨髓抑制、聽神經毒性。為減小毒副反應，發展 了第二代鉑配合物抗腫瘤藥，例如卡鉑(Carboplati n)腎臟毒性、神經毒性較順鉑低，骨髓抑制相等或略高。CICIX順鉗順鉑(Cisplatin)化學名：Z-二氨二氯鉑性質：1. 順鉑為亮黃色或橙黃色結晶性粉末，對光及空氣不敏感，室溫下穩2. 順式(Z )

18、異構體有效，反式異構體無效。3. 順鉑微溶于水，水溶液不穩定，逐漸水解和轉化為反式異構體，水 解生成的水合物進一步生成有毒的低聚物。但在 0.9%氯化鈉液中，低聚物可迅 速轉化為順鉑，因此不會導致中毒。用途：對多種實體腫瘤均有效，常用于睪丸腫瘤、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌 等。四、抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素(Anticancer Antibiotics )是由微生物產生的具有抗腫 瘤活性的化學物質。主要有多肽類和蒽醌類。(一) 多肽類博萊霉素(Bleomycin)屬于多肽類抗腫瘤抗生素，直接作用于腫瘤細胞 的DNA使DNA鏈斷裂最終導致腫瘤細胞死亡。同類藥物還有放線菌素D (Act ino myci

19、n D)，又稱更生霉素，分子中有吩噁嗪結構和兩個多肽鏈。(二) 蒽醌類阿霉素(Adriamycin，多柔比星)與柔紅霉素(Daunorubicin )是蒽醌 類抗生素，結構中含有蒽醌環與糖基，易溶于水。是酸堿兩性化合物。阿霉素的 抗瘤譜廣，對急性白血病，淋巴瘤、乳腺瘤、甲狀腺癌、肺癌、等實體瘤有效，也有心臟毒性。其衍生物表阿霉素但對心臟毒性大；柔紅霉素用于白血病治療 (表柔比星)的心臟毒性低于阿霉素。盡電OHHOH阿霉素HHOH柔紅霉素OHOHH表阿霉素為減小阿霉素等的心臟毒性，設計了以蒽醌為母核的合成藥物米托蒽醌 (Mitoxantrone)米托蒽醌(Mitoxantrone) 化學名為 1

20、,4-二羥基-5,8-雙2-( 2-羥乙基)氨基乙基氨基卜9,10-蒽二酮，抗瘤譜廣，對晚期乳腺癌、白血病有較好療效，心臟毒性較阿霉素小。絲裂霉素C(Mitomycin C)是放線菌培養液中分離出的一種抗生素，本 品的水溶液不穩定，酸、堿或高溫都能加速其分解。結構中含醌、氨基甲酸酯與乙撐亞胺基團，在進入體內后經酶作用生成雙功能的烷化劑，導致DNA交連。0H 0絲裂毒素匚用于消化道癌的治療。0H 0 NHtCHihNHCCI-lihOH米托蔥韻五、抗腫瘤植物藥有效成分(一) 喜樹堿(Camptothecin )和羥基喜樹堿(Hydroxy Camptothecin)是從中國特有珙桐科植物喜樹中分離得到的兩種生物堿，近年來發現 作用于DNA拓撲異構酶I，對肝癌、大腸癌、白血病等有效，但副作用較大。(二) 長春堿(Vinblastine,VLB)和長春新堿(Vincristine,VCR)長春堿(Vinblastine,VLB) 用于治療各種實體瘤；長春新堿(Vincristine,VCR