1、組織蛋白酶S與動脈粥樣硬化性腦病張敏 劉亞民 張波【摘要】組織蛋白酶 S (Cathepsin S )是廣泛分布在人體各種 組織細胞溶酶體中的一類蛋白水解酶中的一種，它使酶失活、蛋白質降解，失衡后促進炎癥反應、促進動脈粥樣硬化、誘發糖尿病和肥胖 等。近年來的研究表明，組織蛋白酶S與血管危險因素和動脈粥樣硬 化腦血管病之間均存在一定的相關性。【關鍵詞】組織蛋白酶；組織蛋白酶S,亞單位；腦缺血；動脈粥樣硬化；危險因素CathepsinS and atherosclerotic cerebrovascular diseasesZHANG MinLIU Y a-min ZHANG BoDepartme

2、nt of Cerebral Vessels, Frist Affiliated Hospital of Medical College, Xi'n Jiaotong University, Xi'n 710061, Shanxi, China Correponding author: Liu Ya-min, Emial: doctor-lym【Abstruct Cathepsin S is one of the Cathepsins thatdistributes gen erally at lysosomes of histiocyte in huma ns body. I

3、t has variety of actions when it is unbalancing, including promote inflammation, atherosclerosis, diabetesand obesity, etc. Studies in rece nt years have dem on stratedthat there are certaincorrelationsof adiponectinwithvascular risk factor and cerebrovascular disease.【Key words Cathepsins;Cathepsin

4、 S, Subunit; Brain Ischemia;Atherosclerosis; Risk Factors動脈粥樣硬化腦血管病具有發病率高、致殘率高、死亡率和復發率高等“四高”特點，并成為我國國民第一位的死亡原因。目前認為， 針對動脈粥樣硬化腦血管病危險因素的防治更為重要，人們始終在努力探尋動脈粥樣硬化腦血管病的各種危險因素，希望通過控制危險因 素達到對動脈粥樣硬化腦血管病的一級預防。通過12年的追蹤和臨床觀察，最近人們發現組織蛋白酶S可預警心血管的風險和死亡率 ， 而動脈粥樣硬化腦血管病和心血管病有著共同的危險因素，發病機制也相似，所以組織蛋白酶S亦可能與動脈粥樣硬化腦血管病有關。1

5、. 組織蛋白酶S的生物學特性組織蛋白酶(Cathepsins )是一類組織蛋白水解酶，它們廣泛地 分布在人體各種細胞和組織的溶酶體中。它可以水解體內各種酶和蛋 白質，使酶失活，蛋白質降解，從而調節人體內各種生理和病理生理 反應。Cathepsins依其活性成分中氨基酸的不同，可以分為絲氨酸、 天門冬氨酸、半胱氨酸等幾大類，現有A B C、D E、F、G K、L、V、S等20多種。Cathepsin S只是其中的一種，屬于半氨酸蛋白酶 類。組織蛋白酶S基因位于第I號染色體q214。人類基因組中共561 個基因被證實編碼蛋白酶，其中148個編碼半胱氨酸蛋白酶2CathepsinS于1975年由Ki

6、rschke等首先從牛淋巴結中提取出來,主要分布在脾臟、淋巴結、心臟和抗原呈遞細胞 ，分子質量為28 kDa3。Cao等在CathepsinS基因的啟動子區內核苷酸-25處發現 了 G/A等位基因改變。由于 CathepsinS在動脈粥樣硬化中起著重 要的作用，而且-25G/A多態又位于啟動子區，可能在基因轉錄調控 中發揮重要作用。所以，有學者把該位點作為與動脈粥樣硬化發生有 關的候選基因多態位點5。Cats能夠降解ECM分子如層黏連蛋白、膠 原蛋白、彈力蛋白及硫酸軟骨素。在體內組織蛋白酶多以無活性前體 形式存在，切除前體 N-端的前肽，則被激活。此外，體內還有相應 的內源性的蛋白酶抑制劑(C

7、ystatins )存在，其中Cystatins C 可 以抑制Cathepsin S的活性。因此，在體內 Cathepsin /Cystatin 之 間平衡調節，可能是實現組織蛋白酶生理和病理功能的基礎。由于組 織蛋白酶可以降解細胞內外多種酶和蛋白質，包括細胞外基質(如膠原蛋白、粘連蛋白、彈性纖維、硫酸軟骨素等)、變性蛋白、凝血因 子、代謝和轉換酶、肽類激素等等 ，因此，它在體內炎癥免疫、抗 原提呈、血管生成、細胞增殖、凋亡、粘附、浸潤、遷移、內呑、自 噬、細胞外基質重塑、損傷修復反應中都起著重要作用。此外它還可能作為“ Transcriptional Activatotors ”，參與體內

8、多種基因的表 達調節。CathepsinS作為一種半胱氨酸蛋白酶，參與了導致心血管 疾病、癌癥的旁路，一項前瞻性的數據分析中表明循環中CathepsinS水平與人死亡率可能存在著某種關系，該研究發現在老年人群中較 高的血清CathepsinS水平伴隨著死亡率的升高，但仍需更多的研究證實CathepsinS在這一過程中的作用，以及這一指標是否具有臨床 實際意義。2. Catheps in S 與動脈粥樣硬化2.1組織蛋 白酶S與動脈粥樣硬化 炎癥反應 組織蛋白酶S(Cathepsin S )與動脈粥樣硬化炎癥反應有密切關系。研究表明， 低密度脂蛋白、炎癥因子等均能促進血管平滑肌細胞(VSM)內皮

9、細胞(EQ對CatS的分泌與表達，降解細胞外彈性蛋白及膠原蛋白， 易于血管平滑肌細胞(VSMC遷移和增殖，參與血管重塑與動脈硬化 斑塊形成。CatS及CysC在 AS形成的全過程中均起作用，CatS由 巨噬細胞、細胞因子刺激的SMC及 EC產生問。人類AS病變處CatSmRNA 和其蛋白的水平比正常動脈處顯著增加,CatS能夠降解彈力蛋白和膠 原蛋白，但CysC的表達顯著下降，而正常動脈中膜的SMC和 EC則可 表達豐富的CysC9、10,提示與正常血管比較,AS的炎癥過程損傷的動 脈壁存在CatS與CysC的失衡，可導致動脈ECM破壞。CatS通過與人 類CD40-CD40L信號系統之間的聯

10、系間接參與動脈粥樣硬化炎癥反 應。人類CD40-CD40L言號途徑通過在受損血管內皮細胞表面相互作 用導致內皮細胞、平滑肌細胞活化，表達多種粘附分子如E-選擇素、血管細胞粘附分子-1(vasculer adhesion molecule1-1 ，VCAM-1) 細胞間粘附分-1(inter cellular adhesion molecule-1，ICAM-1)，在動脈粥樣硬化形成的初期階段發揮重要作用11。有研究表明，在冠 心病患者血清中可檢測到升高的 CatS mRN水平，并伴隨著血清CD40 mRN冰平的升高，表明CatS在動脈粥樣硬化中的活動與 CD40高表 達有某種關系問。此外，Jo

11、bs, E等發現在體重正常的老年人群中血 清Cats與CRR IL-6有密切聯系，并參與炎癥反應，且 Cats與炎癥 反應之間的關系獨立于肥胖這一項危險因素13。以上說明Cats與動 脈粥樣硬化炎癥反應有著密切關系，并有可能通過免疫反應在動脈粥 樣硬化中起到作用。2.2 Cathepsin S在動脈粥樣硬化斑塊中的分布 CathepsinS在內皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞中均有表達，細胞外基質，包括彈力 蛋白、膠原蛋白，都可被 CathepsinS及其它組織蛋白酶降解， CathepsinS促進了泡沫細胞的形成。甚至可以導致斑塊的破裂，并 且和CathepsinF共同通過減少膽固醇逆向轉運促進

12、了泡沫細胞的形 成14見圖1。免疫組化染色研究顯示，人類正常動脈很少表達CatS, 人類早期的AS病變、脂紋處內膜和中膜的SMC表達CatS;在進展期 的AS斑塊,CatS主要表達于AS病變肩部區域中的巨噬細胞、纖維 帽的SMC及斷裂的內彈力板，提示CatS參與了血管壁彈力板的降解， 有助于SMC遷移，并通過降解纖維帽的膠原蛋白使 AS斑塊不穩定問。 因此,通過抑制CatS減少ECM筆解對于AS的形成具有保護作用。SMCM<t>ECECs express catF, “ K, Land SPlaque rupture: catsM*Ds express cats, F, Kt L,

13、 $ and V一aSMCs express ,catF, K, L and S - 丘二 h 二壬M<i> size 1:Elastic laminaElastin break: catKf L, S and VM(1j migration: CatsM*i> cholesterol efflux I; catF and cats2.3 Cathepsin S與動脈粥樣硬化斑塊易損性及病變程度Cats基因敲除鼠模型的獲得為體內研究組織蛋白酶及其抑制劑在AS中的作用提供了可能。Kenneth J問發現與年齡、性別、品種相匹配的單純 ApoE(-/-)小鼠相比，喂食致肥胖的 A

14、poE/CatS雙基因敲除小鼠頭 臂動脈粥樣硬化急性破裂斑塊少了 73%且體積減小了 46%將斑塊大 小標準化后，ApoE/CatS雙基因敲除小鼠急性斑塊破裂率減少了72%作為象征不穩定斑塊類型的纖維層的數量，在雙基因敲除小鼠中也減少了 67%將半胱氨酸蛋白酶抑制劑，例如 white cystain，作為組織蛋白酶生物素定位探針，在提取出的人頸動脈斑塊中也選擇性的檢 測出了 CathepsinS。de Nooijer R何認為白細胞CatS缺乏導致了斑 塊形態學的改變，凋亡的減少，平滑肌細胞(SMC含量和膠原蛋白降解的減少。給CatS(-/-)小鼠和CatS(-/-)嵌合體小鼠均喂食高脂 飼料

15、后，其大動脈根部損害面積未探測到明顯區別，然而白細胞CatS缺乏的小鼠斑塊形態學發生了顯著變化，導致了斑塊壞死核心區減少了 77%以及豐富的泡沫細胞的大量減少。CatS(-/-)嵌合體小鼠斑塊內含有17%多的巨噬細胞，不足62%勺平滑肌細胞和少于33%內膜膠 原蛋白，后兩者可歸結為彈力纖維層的減少。而且白細胞CatS缺乏的小鼠斑塊巨噬細胞凋亡減少了 60%體外研究還發現，CatS參與了 膽固醇代謝和膠原蛋白、纖維蛋白基質中巨噬細胞的凋亡。另有研究報道17,動脈粥樣硬化病人的血清CatS水平顯著升高，當血清CatS水 平高于0.42 nmol/L時，提示病人存在較嚴重的動脈粥樣硬化或預示 病人有

16、發生缺血性臨床事件的可能性，其可能與動脈粥樣硬化斑塊的 穩定性及血栓形成密切相關。因此，Cathepsin S在斑塊穩定性中起到了重要作用，并與動脈粥樣硬化病損程度呈正相關。3. Catheps in S動脈粥樣硬化的危險因素3.1 Cathepsin S 與糖尿病動脈粥樣硬化和糖尿病互相密切聯系并 都參于了大動脈彈力纖維降解。在糖尿病動物模型體內大動脈彈力蛋 白降解伴隨著增高的彈力蛋白酶的活動18。在人動脈粥樣硬化區可以 證實增高的具有彈力蛋白降解作用的組織蛋白酶S (CathepsinS )以及降低的半胱氨酸蛋白酶抑制劑 C (CystatinC ),證明在人動脈粥樣 硬化或者糖尿病過程中

17、存在著血清 CatS和CysC的失衡交替6、19。通 過對107名動脈粥樣硬化患者和103名糖尿病患者及30名無以上兩 種疾病者進行血清CatS和CysC的ELISA測定，發現在修正 CysC水 平、吸煙、血糖、腎功能、肌酐等因素后動脈粥樣硬化狹窄者或糖尿病患者血清Cats水平均較高，而且，急性心梗、陳舊性心梗或者不 穩定性心絞痛的患者在修正 CysC水平、吸煙、血糖、肌酐等因素后 血清Cats水平也有提高。不同的是，修正年齡、吸煙、腎功能等因 素后糖尿病患者血清CysC水平高于正常對照組，而動脈粥樣硬化者 血清CysC水平的升高伴隨著肌酐水平增高及腎功能不全，血清CysC水平的增高對動脈粥樣

18、硬化沒有顯著意義。因此升高的血清Cats可能是這兩種疾病的一個生物標志物20。Cats在I型糖尿病（IDDM 的發生、發展中也起到重要作用，Cats （-/-）非肥胖型糖尿病（NOD 小鼠發生糖尿病的時間推遲至 4.5-5.5月齡，而野生行NODJ、鼠發生 I型糖尿病（IDDM）的平均時間為3.9月齡，缺乏Cats基因純合子 的NODJ、鼠與野生型NODJ、鼠相比，糖尿病發生率減少了 33%1。3.2腎素-血管緊張素（RA系統和組織蛋白酶促進了動脈粥樣硬化 的發展 腎素-血管緊張素（RA系統參與了高血壓病的發病機制并維 持血壓高水平。血管緊張素II受體，作為腎素-血管緊張素（RA系 統的主要效

19、應器，通過兩種血漿胞膜受體1和受體2調節了血管內環境 穩態，RA系統和組織蛋白酶一同促進了動脈粥樣硬化的發展及斑塊的 易損性22。通過研究血管緊張素II受體1 （AT1）拮抗劑-奧美沙坦， 對頭臂動脈粥樣硬化斑塊中Cathepsin S水平的影響，發現：喂食高 脂飼料的apoE缺乏小鼠，每天以3mg/kg奧美沙坦處理，可維持高水平 膠原蛋白、彈力蛋白及減輕斑塊發展及減少動脈粥樣硬化斑塊中Cats水平。免疫組化染色顯示奧美沙坦的使用抑制了斑塊中巨噬細胞的聚集，在巨噬細胞內可觀察到Cats和AT1的免疫反應，暴露于血管緊張 素II的培養的巨噬細胞中Cats的mRN含量和巨噬細胞介導的膠原蛋 白、彈

20、力蛋白降解活動大大提高，而這些影響可被奧美沙坦和NADPH氧化酶抑制劑夾竹桃麻素減弱。說明了巨噬細胞來源的Cats參與了動 脈粥樣硬化斑塊的易損性，而AT1抑制劑通過抑制巨噬細胞內Cats活 動維持了斑塊的穩定性23。因此推測臨床服用AR類降壓藥物可能通 過RA系統抑制Cathepsin S活動，進而減緩或抑制動脈粥樣硬化的發 生及發展。Aikawa E24發現50%勺慢性腎臟病患者（CRD最終死于心 血管疾病，包括嚴重的大動脈管壁鈣化及冠心病，其主要原因為體內CatS的顯著促彈性蛋白降解作用促進了 CR患者動脈及大動脈管壁鈣 化，這為心血管鈣化的病理生理過程提供了新的視角。腎素-血管緊張素（

21、RA系統和細胞外基質酶（ECM包括組織蛋白酶和MMP顯著 的參與了動脈粥樣硬化易損斑塊的機制，抑制 RA系統和AT1拮抗劑的 應用可能是一種治療動脈硬化及穩定斑塊的臨床措施。3.3 Cathepsin S與肥胖在過去的10年，我們對與脂肪組織的觀點 發生了重要的改變，新的觀念認為，脂肪組織在與肥胖并存的代謝性 和血管性疾病的病理機制中扮演著重要作用， 肥胖人群中脂肪組織的 擴大并不僅僅意味著體內脂肪累積的升高，還可以自己分泌一些生物分子，包括炎癥因子（IL-6, IL-1, MCP-1）和血栓調節因子（PAI-1）,肥胖人群血漿中這些因子都有升高25-27。因此肥胖是動脈粥樣硬化的 一項高危因

22、素，有研究通過大量的轉錄分析發現 CathepsinS在肥胖的 發生發展中也起到作用。肥胖人群分解的脂肪組中比非肥胖對照組的脂肪組織過高表達了 240種基因，CathepsinS基因是第一個被發現命 名，且與體重指數（BMD高度相關的基因。盡管肥胖人群脂肪組中 還高表達了其他組織蛋白酶家族成員，例如CathepsinK、CathepsinL等，但在肥胖人群減重后，血清CathepsinK、CathepsinL與減重前無 明顯變化，與之相比，肥胖使脂肪組織和循環中CathepsinS濃度升高， 減輕體重能降低血清CathepsinS濃度，這說明降低的血清CathepsinS 濃度與脂肪減少相比，

23、更多的與能量攝入降低相關，Catheps inS與CathepsinK、CathepsinL相比更容易被影響人類代謝的能量平衡影 響，說明CathepsinS是與人類肥胖具有臨床相關性的組織蛋白酶 購。 Naour, N發現肥胖人群脂肪組織中Cathepsin S的mRN含量較體重正 常人群中明顯增高，認為 Cathepsin S比CathepsinK、CathepsinL更 能影響脂肪組織和循環中的能量平衡，推測通過選擇性組織蛋白酶抑 制劑的應用或許可以降低心血管疾病的發病風險以及改善肥胖人群 的代謝狀態29。他還發現在血清cystatin C在肥胖人群兩性中均升 高，cystatin C

24、mRNA在皮下和網膜脂肪組中表達高于非脂肪組織 2 倍多，說明肥胖促使了血清cystatin C升高，并強烈支持擴大的脂肪 組織是cystatin C表達增高的來源，因為cystatin C可通過局部或系 統性的抑制組織蛋白酶調節脂肪組織和血管內穩態的作用，推測其可能與Catheps inS共同通過肥胖人群的內分泌系統在肥胖及其并發癥 的發生中起到調節作用30。5.小結綜上所述，Cathepsin S在動脈粥樣硬化的發生、發展中起到關鍵作用，并通過ECM筆解貫穿動脈粥樣硬化性疾病始終。Cathepsin S不但參與動脈粥樣硬化，還可以調節糖尿病、高血壓、肥胖、 RA系 統等AS危險因素，在心腦

25、血管疾病的發病過程中起到非常重要的作 用，Cathepsin S不僅在以上這些人群中的組織中高表達，在血清中 也可以檢測到其含量的升高，一方面 Cathepsin S參與動脈粥樣硬化 性血管病發病過程，另一方面又可以在應激時促進新生血管形成，可能也是閉塞動脈側枝循環形成的機制，因此，通過研發Cathepsi n S的臨床檢測手段及安全有效的 Cathepsin S臨床抑制劑，是否能指導 心腦血管事件的一級預防仍需進一步研究。參考文獻1. Elisabeth Jobs,Erik In gelss on ,Ulf Riserus,ElisabetNerpin, Mag nus Jobs,Joha

26、n Sun dstrom,Samar Basu,A ndersLarss on 丄ars Lin d,Joha n Arnlov, Associati on Betwee n SerumCathepsin S and Mortality in Older AdultsJ. JAMA.2011;306(10):1113-11212. CHAPMAN A.Endosomal proteases in antigen resentationJ.Curr Opi n Immu nol,2008,18:78-843. ChengXW,KuzuyaM, NakamuraK,etal. Localizati

27、on of cysteineprotease, catheps in S,to the Surface of vascular smooth muscle cells by association with integrinavp 3 J.Am JPathol, 2006, 168(2): 685-694. Cao HN Robert A, Hegele. HumanC鴨 s gene(CTSS)promoter-25G/ A polymorphism . J Hum Ge net, 2000, 45: 94-95 .5. Tang ZH Russell PT. Can didate gene

28、s and con firmed gen etic poly morphisms associated with cardiovascular diseases:a tabular as$gment. Journal of Thrombosis andThrombolysis,2001,ll:49-816. Bengtsson E, Nilsson J, Jovinge S. Cystatin C andcatheps ins in cardiovascular disease. Fron tiers inBioscie nce.2008,13(5):5780-57867. 吳建芳，金沂，李國

29、元.組織蛋白酶K、S與動脈粥樣硬化及其 斑塊不穩定性的關系J.臨床心血管病雜志.2008,24(11):867-869.8. LutgensE, Lutgens SP, FaberBC,etal. Disruption of thecatheps in K gene reduces atherosclerosis progressi on andin duces plaque fibrosis but accelerates macrophage foam cellformationJ.Circulation, 2006, 113(1): 98-107.9. Liu J, SukhovaGK,

30、 Sun JS,etal. Lysosomal cyste ineproteases in atherosclerosisJ.ArteriosclerThrombVasc Biol,2004, 24(8):1359-136610. Abdul-Hussien H, Soekhoe RGV,Weber E, von der Thusen JH, Kleema nn R, Mulder A, van Bockel JH, Han emaaijer R, Lin dema n JHN. Collage n degradati on in the abdo minal an eurysm-Acon s

31、piracy of matrix metalloprote in ase and cyste inecollage nasesJ.AMERICAN JOURNAL OFPATHOLOG Y.2007,170(3):809-817.11. Kleema nn R, Zadelaar S KooistraT. Cytoki nes andatheroselerosis:a comprehensive review of studies in mice.Cardiovas Res,2008,79(3): 360-37612. Cerne D,Stern I,Marc J,Cerne A,Zorman

32、 D,Krzisnik-ZormanS,Kranjec I. CTSS activation coexists with CD40activati on in huma n atheroma: Evide nee from plasma mRNAanalysisJ.Clinical Biochemistry ,2011,44 (5-6):438-44013. Jobs E, Riserus U, Ingelsson E, Helmersso J, Nerpin E, JobsM, Sundstrom J, Lind L, Larsson A, Basu S, Arnlov J. SerumCa

33、theps in S Is Associated with Serum C-Reactive Proteinand In terleuk in-6 In depe nden tly of Obesity in ElderlyMen J. JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOG Y & METABOLISM.2010,95(9): 4460-446414. Suzanne P. M. Lutgens, Kitty B. J. M. Cleutjens, Mat J.A. P. Daemen,Sylvia Heeneman1 , Cathepsin cystein

34、eproteases in cardiovascular diseaseJ。FASEB J.2007,21(12):3029-304115. Kenneth J. Rodgers, Deborah J. Watkins, Alastair L.Miller,Peter Y. Chan, Sharada Karanam,William H.Brissette, Clive J. Lon g,Christopher L. Jacks on.Destabilizi ng Role of Catheps in S in MurineAtherosclerotic PlaquesJ.Arterioscl

35、er Thromb VascBiol.2006; 26(4) :851-85616. de Nooijer R, Bot I, von der Thusen JH, Leeuwenburgh MA,Overkleeft H.S, Kraaijeveld A.O, Dorland R, van Santbrink P.J, van Heiningen S.H,Westra M.M, Kovanen P.T, JukemaJ.W, van der Wall E.E, van Berkel Th.J. C, Shi G.P, Biesse n E.A 丄 Leukocyte Catheps in S

36、 Is a Pote nt Regulator of Both Cell and Matrix Turnover in Advaneed Atherosclerosis J.ARTERIOSCLEROSTHROMBOSANDVASCULAR BIOLOGY0O9, 29(2): 188-19417. 劉玉勝，鹿慶華，蔣衛東，杜貽盟，王永梅，張華巖，王欣，徐冬玲，郝琳，盛林，王群，秦愛瓊.血清組織蛋白酶S、胱抑素C水平與冠狀動脈粥樣硬化病變嚴重程度相關性的研究J.新醫學，2008,39(4):219-22118. Thomas O. McDo nald, Ross G. Gerrity, Chr

37、isty Jen,Hao-JiChen, Kathleen Wark, ThomasN. Wight, Alan Chait, Kevin D. O'Brie n.Diabetes and Arterial Extracellular Matrix Chan ges in a Porcine Model of AtherosclerosisJ.Jour nalof Histochemistry andytochemistry.2012,60(7):1149-115719. Lijnen HR. Extracellular proteolysis in the developmentan

38、d progressi on of atherosclerosisJ. Biochem SocTrans.2002; 30(2):163-167.20. Jia n Liu, Lik un M, Jin tia n Yang, An Ren, Zimin Sun,Gengxing Yan, Jius ong Sun, Huan xia n Fu, Weihua Xu,Chen gche ng Hu, Guo-P ing Shi , In creased serum catheps in S in patie nts with atherosclerosis and diabetesJ.Athe

39、rosclerosis. 2006,186(2):411-41921. Lianne C. Hsing , Elizabeth A. Kirk , Timothy S. McMillen ,Shuo-Hung Hsiao , Mark Caldwell,Barbara Houst on, Alexa nder Y. Rude nsky, Renee C. LeBoeuf. Roles for catheps ins S, L, and B in in sulitis and diabetes in the NOD mouseJ.Journal of Autoimmunity.2010,34(2

40、):96-10422. Fliser D, Buchholz K, Haller H. European Trial onOlmesarta n and Pravastati n in In flammatio n andAtherosclerosis (EUTOPIA) In vestigators. 1.An ti in flammatory effects of an giote nsin IIsubtype1 receptor blockade in hypertensive patients with micro inflammation. Circulation.2004,110:

41、1103-1107.23. Takeshi Sasaki, Masafumi Kuzuya, Kae Nakamura, Xia n WuCheng, Taiju Hayashi, Haizhen Song, Lina Hu, Kenji Okumura,Toyoaki Murohara, Akihisa Iguchi, Kohji Sato.AT1 blockade atte nu ates atherosclerotic plaque destabilizatio n accompanied by the suppression of cathepsin S activity in apoE-deficie nt miceJ.Atherosclerosis 2010,210 (1): 430-