1、1、制粒技術的概念為改善粉末流動性而使較細顆粒團聚成粗粉團粒的工藝.制粒是把粉末、 熔融液、水溶液等狀態的物料經加工制成具有一定形狀與大小粒狀物的操作. 幾乎所有的固體制劑的制備過程都離不開制粒過程.所制成的顆粒可能是最終 產品,如顆粒劑；也可能是中間產品,如片劑.2、 制粒的目的改善流動性.預防各成分的離析.預防粉塵飛揚及器壁上的黏附.調整堆積密度,改善溶解性能.改善片劑生產中壓力的均勻傳遞.便于服用,攜帶方便,提升商品價值等.3、 制粒方法的分類在醫藥生產中廣泛應用的制粒方法可以分為以下幾類：濕法制粒、干法制粒、一步制粒、噴霧制粒,其中濕法制粒應用最為廣泛.止匕外,還有一種新型制粒 法液相

2、中晶析制粒法.4、 一步制粒一步制粒：將原輔料混合,噴加粘合劑攪拌,使粘合劑呈霧狀與原輔料相 遇使之成粒,同時進行枯燥等操作步驟連在一起在一臺設備中完成故稱一步制 粒法,又稱流化噴霧制粒.特點：在一臺設備內進行混合、制粒、枯燥,還可包衣,操作簡單、節約 時間、勞動強度低,制得的顆粒粒密度小、粒度均勻,流動性、壓縮成形性好, 但顆粒強度小.5、噴霧制粒6、噴霧制粒：將原、輔料與粘合劑混合,不斷攪拌制成含固體量約為50%-60%勺藥物溶液或混懸液,再用泵通過高壓噴霧器噴霧于枯燥室內的熱氣流中,使水分迅速蒸發以直接制成球形枯燥細顆粒的方法.特點：由液體直接得到固體粉狀顆粒,霧滴比外表積大,熱風溫度高

3、,干 燥速度非常快,物粒的受熱時間極短,枯燥物料的溫度相對較低,適合于熱敏 性物料的處理.缺點：設備費用高、能量消耗大、操作費用高.近年來在抗生素粉針的生產、微型膠囊的制備、固體分散體的研究以及中藥提取液的枯燥中都利用了噴霧枯燥制粒技術.7、干法制粒8、干法制粒：將藥物粉末必要時參加稀釋劑等混勻后,用適宜的設備直接壓成塊,再破碎成所需大小顆粒的方法.該法靠壓縮力的作用使粒子間產生結合力.可分為重壓法和滾壓法.重壓法：又稱大片法,系將固體粉末先在重型壓片機上壓成直徑為20-25mm的胚片,再破碎成所需大小的顆粒.滾壓法：系利用滾壓機將藥物粉末滾壓成片狀物,通過顆粒機破碎成一定 大小的顆粒干法制粒

4、特點：常用于熱敏性物料、遇水不穩定的藥物及壓縮易成形的藥 物,方法簡單、省工省時.但應注意壓縮可能引起的晶型轉變及活性降低等. 9、濕法制粒濕法制粒是在原料粉末中參加粘合液進行制粒的方法.在藥物粉末中參加粘合劑或潤濕劑先制成軟材,過篩而制成濕顆粒,濕顆粒枯燥后再經過整粒而得.濕法制粒機理：首先是粘合劑中的液體將藥物粉末外表潤濕,使粉粒間產生粘著力,然后在液體架橋與外加機械力的作用下制成一定形狀和大小的顆粒, 經枯燥后最終以固體橋的形式固結.使軟材通過篩網而成顆粒.顆粒由篩孔落下如成長條狀時,說明軟材過濕, 濕合劑或潤濕劑過多.相反假設軟材通過篩孔后呈粉狀,說明軟材過干,應適當 調整.枯燥程度：

5、通過測定含水量進行限制.顆粒劑要求顆粒的含水量不得超過2%片劑顆粒根據每一個具體品種的不同而保存適當的水分,一般為3溢右.10、 濕法制粒的影響因素(1)粘合劑的選擇：粘合劑的選擇是制粒操作的關鍵.如果選擇不當,不 僅影響顆粒質量,甚至根本不能制成顆粒.應根據對藥物粉末的潤濕性、溶解 性進行選擇.一般來說,親水性、溶解性適宜的原料粉末的制粒效果較好；但 溶解性過高時,在制粒過程中容易出現“軟糖狀態.為了預防這些現象可以 在原料粉末中參加不溶性輔料的粉末或參加對原料溶解性差的液體以緩和其溶 解性能.粉末細、質地疏松,枯燥及粘性較差,在水中溶解度小；選用粘性較強 的粘合劑,且粘合劑的用量要多些.在

6、水中溶解度大,原輔料本身粘性較強；選用潤濕劑或粘性較小的粘合劑,且粘合劑的用量相對要少些.對濕敏感,易水解；不能選用水作為粘合劑的溶劑,選用無水乙醇或其 它有機溶媒作粘合劑的溶劑.對熱敏感,易分解；盡量不選用水作為粘合劑的溶劑,選用一定溶度的 乙醇作粘合劑的溶劑,以減少顆粒枯燥的時間和降低枯燥溫度.對濕、熱穩定；選用本錢較低的水作為粘合劑的溶劑.潤濕劑和粘合劑潤濕劑(moistening agents ):使物料潤濕以產生足夠強度的粘性 以利于制成顆粒的液體.潤濕劑本身無粘性或粘性不強,但可潤濕物料并誘發 物料本身的粘性,使之能聚結成軟材并制成顆粒.如：蒸儲水、乙醇.粘合劑(adhesives

7、):能使無粘性或粘性較小的物料聚集粘結成顆粒或壓縮成型的具粘性的固體粉末或粘稠液體.如聚維酮(PVP、羥丙甲纖維素(HPMC、竣甲纖維素鈉(CMC-Na、糖漿等.(2)粘合劑的參加量：粘合劑的參加量對顆粒的粉體性質及收率影響較大, 其影響比操作條件更大.由于粘合劑的參加量影響原料粉粒(第一粒子)之間 的粘著力.(3)粘合劑的參加方式：粘合劑可一次參加或分次參加,而且既可以溶液狀態參加,也可呈粉末狀態參加.把粘合劑溶液分批參加或噴霧參加,有利于 核粒子的形成,可得到較均勻的粒子.有些文獻報道,粒徑的大小與粘合劑的 首次參加量有關,如果操作初期粘合劑的參加量少,制成顆粒的粒度較小.粘 合劑的分次參

8、加量與參加時間根據藥物的溶解性等物性來決定.制粒時間根據對顆粒的要求不同而不同,一般10-20分鐘即可得到球形度較高而且致密的顆粒.4原料粉末的粒度：原料的粒度越小,越有利于制粒,特別是結晶性的 藥品,經粉碎后制成的顆粒與未經粉碎制成的顆粒有很大的差異.大的結晶溶 解性差,結合力弱,容易在枯燥過程中從顆粒外表脫落下以致影響粒度分布. 11、粘合劑種類粘合劑：能使無粘性或粘性較小的物料聚集粘結成顆粒或壓縮成型的具粘性 的固體粉末或粘稠液體.蒸儲水：水本身無粘性,當物料中含有遇水能產生粘性的成分時,用蒸儲水潤濕即可誘發其粘性而制成適宜的顆粒.但用水作潤濕劑時,由于物料往往 對水的吸收較快,較易發生

9、濕潤不均勻的現象,且枯燥溫度較高,故不耐熱、 遇水易變質或易溶于水的藥物不宜采用.最好采用低濃度的淀粉或乙醇代替, 以克服上述缺乏.乙醇：凡藥物本身有粘性,但遇水能引起變質或潤濕后粘性過強以致制粒 困難、濕度不均、使枯燥困難或制成的顆粒干后變硬、以及其壓制的片劑不易 崩解等,可選用適宜濃度的乙醇作潤濕劑.乙醇濃度視藥物的性質和環境溫度 而定,一般為30%-70娥更濃.且隨著乙醇濃度的增大,濕潤后所產生的粘性降 低,從一定程度上說,乙醇是一種分散劑,降低顆粒之間的粘性,使粘性過強 的物料容易成粒.中藥浸膏片常用乙醇做濕潤劑,但應注意迅速操作,以免乙 醇揮發而產生強粘性的團塊.聚維酮PVB :白色

10、或乳白色粉末,無毒,熔點較高,對熱穩定150c變色,化學性質穩定,能溶于水和乙醇成為粘稠膠狀液體,為良好的粘合劑.PVP有不同規格型號,常用 PVPK30乍粘合劑.PVP水溶液、醇溶液或固體粉末都可應用.PVP干粉還可用作直接壓片的枯燥粘合劑.PVP3%-15%常用35% 的乙醇溶液常用于對水敏感的藥物制粒,制成的顆 粒可壓性好.可用于那些可壓性很差的藥物,但應注意：這些粘合劑粘性很大, 制成的片劑較硬,稍稍過量就會造成片劑的崩解超限.PVP也是咀嚼片的優良粘合劑.PVPK3誨阿奇霉素顆粒劑中用作制粒的粘合劑,其濃度為5%羥丙甲纖維素(hydroxypropylmethyl cellulose

11、,HPMC )為白色粉末,無臭無味,對光、熱、濕均有相當的穩定性,是一種最為常 用的薄膜衣材料,能溶于水及局部極性有機溶劑,在冷水中能溶脹形成粘性溶 液.不溶于乙醇、乙醴和氯仿,但溶于10%-80%勺乙醇溶液或甲醇與二氯甲烷的混合液.制備HPMCK溶液時,最好先將 HPM口入至ij總體積1/5-1/3的熱水(80 C -90 C)中,充分分散與水化,然后在冷卻條件下,不斷攪拌,加冷水至總體 積.HPM沖為粘合劑,常用濃度為 2%-5%HPM沖為粘合劑的特點是崩解迅速、溶出速率快.糖漿：蔗糖的水溶液,其粘性較強,適用于質地疏松、彈性較強的植物性藥物及質地疏松和易失結晶水的化學藥物,常用其 50%

12、-70%(g/g)的水溶液.當蔗糖濃度高達70% (g/g)時,在室溫時已是過飽和溶液,只能在熱時使 用,否那么易析出結晶.強酸或強堿性藥物能引起蔗糖的轉化而產生引濕性,不利于壓片,故制顆粒時不宜采用.糖粉為枯燥粘合劑.蔗糖有一定的吸濕性,其吸濕性與純度有關,純度差的吸濕性更強.有時與淀粉漿合用以增強粘合力, 有時也用蔗糖粉末與原料混合后再加水潤 濕制粒.竣甲纖維素鈉carboxymethycellulose sodium CMC-Na 是纖維素的竣甲基醴化物,不溶于乙醇、氯仿等有機溶媒；溶于水時,最初 粒子外表膨化,然后水分慢慢地浸透到內部而成為透明的溶液,但需要的時間 較長,最好在初步膨化

13、和溶脹后加熱至 60 C 70 C,可大大加快其溶解過程.常用濃度為1%-2%在藥劑中應用最多的是取代度等于 0.7的產品,可溶于60%勺乙醇液.淀粉漿：俗稱淀粉糊,適合作對濕熱穩定的藥物的粘合劑,一般濃度為5%-30% 10附最常用.制法有兩種：沖漿法、煮漿法.沖漿法：系將淀粉先加少量1-1.5倍冷水,攪拌,再沖入全量的沸水, 不斷攪拌至成半透明糊狀.此法操作方便,適于大量生產.煮漿法：向淀粉中徐徐參加全量冷水攪勻后加熱并不斷攪拌至糊狀即得.此法不宜用直火加熱,以免底部焦化混入黑點影響外觀.此法在生產中已少用.淀粉漿能均勻地潤濕物料,不易出現局部過濕的現象,且有良好的粘合作用, 是應用較廣泛

14、的粘合劑.玉米淀粉完全“糊化糊化是指淀粉受熱后形成均勻糊狀物的現象的溫 度是77 C膠漿：常用10%-20%勺明膠?容液和10%-25%勺阿拉伯膠溶液等.適用于容易松散及不能用淀粉漿制粒的藥物.其他纖維素衍生物甲基纖維素MC :可溶于水,成為粘稠性較強的膠漿.但應注意：當蔗糖或電解質達一定濃度時本品會析出沉淀.乙基纖維素E.：溶于乙醇中,主要用作緩釋制劑的粘合劑,常用的濃度為2%-10%可用其乙醇溶液作為對水敏感的藥物的粘合劑,但應注意本品的粘 性較強且在胃腸液中不溶解,會對片劑的崩解及藥物的釋放產生阻滯作用.目 前,常用于緩、控釋制劑中骨架型或膜控釋型.竣丙基纖維素hydroxypropyl

15、 cellulose HPC 是纖維素的羥丙基醴化物, 含羥丙基53.4%77.5%含7%19瓶為低取代羥丙基纖維素L-HPC,常作崩解劑.白色粉末,易溶于冷水,加熱至 50 c發生 膠化或溶脹現象；可溶于甲醇、乙醇、異丙醇和丙二醇中.本品可作濕法制粒的粘合劑,也可作為粉末直接壓片的粘合劑.12、 粘合劑的選擇與哪些因素有關與原輔料本身的性質有關：如原料粉末細,質地疏松,在水中溶解度小,原料本身粘性差,粘合劑的用量要多些.反之,用量少些.對濕熱不穩定的藥物,考慮粘合劑及粘合劑的溶媒.選用無水、枯燥溫度低的粘合劑及其溶媒.與混合時間有關：在制軟材時混合時間起長,軟材的粘性起大,制出的顆粒起硬.與

16、粘合劑濃度有關：在其它工藝條件不變的情況下,粘合劑濃度越大制出的顆粒越硬.當輔料在處方中的用量占 80%Z上時,在不影響主藥性質的前提下, 應重點考慮輔料的特性來選用粘合劑.如用蔗糖作輔料,其用量到達80%Z上時,就要考慮到“蔗糖遇水粘性變較強的特性,選用非水溶媒來溶解粘合劑(只溶 于水不溶于有機溶媒的粘合劑就不適用),降低顆粒之間的粘性,相對增強顆粒內部的粘性.舉例：阿奇霉素顆粒劑：處方中蔗糖的比例超過80% 用95充醇配制5%PVPK3昨粘合劑制粒時的成粒性比用 20%.醇配制5%PVPK3昨粘合齊U 制粒時的效果好,前者一次性成粒可達 90% 后者一次性成粒只有 50%同一粘合劑,選用不

17、同溶媒時其粘性和制粒效果不一樣.對于粘性過強的物料,可采用“先加乙醇潤濕分散、再加粘合劑的方法使制粒時成粒效果更好.如：在再林顆粒劑、阿奇霉素顆粒中就采用此方法, 效果較好.根據原輔料性質,可采用兩種粘合劑制粒.如：在再林顆粒劑中采用“先 加乙醇潤濕分散、再加 CMC-Na占合劑、最后加糖漿進行制粒.13、 篩網的選擇(1)尼龍絲篩網：不影響藥物的穩定性、有彈性,適用于“濕而不太粘但成粒好的軟材制顆粒.當軟材較粘時,過篩慢,軟材經反復搓、拌,制成 的顆粒的硬度較大,尼龍篩網易斷.(2)鍍鋅鐵絲篩網：可用于較粘的軟材制顆粒,但易有金屬屑(斷的鐵絲) 帶入顆粒,還可能影響某些藥物的穩定性.可在設備

18、的關鍵位置加裝磁鐵吸附 斷的鐵絲,效果也不錯.3不銹鋼篩網：質量好的純的不銹鋼篩網制粒效果較好,但易有斷的不銹鋼絲帶入顆粒,且不能用磁鐵吸附.4板塊篩網：可解決有金屬屑帶入顆粒的問題,但價格貴、制顆速度慢.采用搖擺式顆粒機制濕顆粒時,篩網安裝的松緊程度對顆粒質量有什么影響？如果制粒時篩網安裝的比擬松,滾筒往復轉動攪拌揉動時,可增加軟材的 粘性、制得的濕顆粒粗而緊.反之,制得的顆粒細而松.所以在生產中安裝篩 網的松緊要適度.14、 高粘度水溶性藥物制粒藥物易溶于水、粘度大、含量高70% , 30晰除了 PVPPW骨石粉,剩 下都是MCC-o采用粉末直接壓片,太粘根本沒法制粒.一一建議：主藥遇水發

19、粘.建議其它 30%的輔料中參加一些疏水性輔料,如碳 酸鈣、磷酸氫鈣等,比例在 20%左右.如果是濕法制粒,制粒時參加些硬脂酸 鎂可使制粒順利在顆粒外表形成疏水性膜,預防粘連.建議：把MCO成疏水性輔料試試,另外可以參加些硬脂酸鎂.建議：如果濕法制粒,以無水乙醇制粒,可防粘沖片劑的外表被沖頭粘 去一薄層或一小局部,造成片面粗糙不平或有凹痕的現象,一般即為粘沖和 顆粒流動性不好,如果制粒太粘,可參加硬鎂或滑石粉等,以疏水性物質溶于 無水乙醇制粒.建議：由于含有大量水溶性浸膏,因此壓片顆粒較硬,崩解差,這是中藥片劑的主要缺點,我們實驗室解決的方法是在制粒過程中參加10-20%的微粉硅膠,3-5卷甲

20、基淀粉鈉,70%-90%L醇制粒,參加硬脂酸鎂或微粉硅膠調整顆粒的休止角,壓片,素片崩解時間一般在20分鐘以下,最好的可以到達 10分鐘以下.建議：由于藥物粘性大含量高,濕法制粒一般很難,而且流動性不會好,所以加微粉硅膠和硬脂酸鎂是比擬好的選擇2%微粉硅膠+ 2%硬脂酸鎂合用作助流劑.建議：如要增加處方的流動性,可以試一下微分硅膠,效果相當不錯！也 可以硬脂酸鎂+滑石粉的適當組合.0.3 %3%的硬脂酸鎂、24%的滑石粉 兩者合用可以很好的增加流動性,2%硬脂酸鎂+ 4%滑石粉合用作助流劑建議：推薦使用德國JRS的硬脂酸富馬酸鈉,由于兩者的助流效果相當,但 硬脂酸鎂不會溶解,而硬脂酸富馬酸鈉是水溶性的,這樣的話就不會影響你的溶 出等問題了.加的量問題