1、中鹽宏博集團云夢云虹制藥有限公司編碼：SMP-QC-01-022原料藥雜質管理規程起草人日期口月 日執行日期2015 5口 05 月 01日審核人日期口月 日頒發部門質保部批準人日期口月 日分發部門質保部（）份質檢部（）份生產設備部（）份物資部（）份銷售部（）份綜合辦（）份財務部（）份變更記載：修訂號執行日期002010 5口 06 月 01日012015 5口 05 月 01日021 .目的：為了加強原料藥雜質管理，確保上市藥品質量。2 .適用范圍：本公司生產的原料藥產品。3 .責任者：QC、QC負責人、QA負責人、質量受權人。4 .內容：4.1 雜質的定義及分類4.1.1 定義：任何影響藥

2、品純度的物質均稱為雜質。4.1.2 分類：按化學特性分類：有機雜質、無機雜質、有機揮發性物質。（1）有機物質SMP-QC-01-022有關物質一起始原料中間體、副產物-降解產物- 聚合物- 異構體多晶型雜質(2)無機雜質- 無機鹽陰離子陽離子- 重金屬催化劑- 過濾介質、活性炭(3)有機揮發性物質殘留溶劑按來源分類：有關物質(反應前體、中間體、副產物、降解產物等)、其它雜質、外來物質。按結構分類：其他番體、其他生物堿、幾何異構體、光學異構體和聚合物。4.2 雜質的檢測方法 原子吸收分光光度法：檢查金屬雜質 毛細管電泳法：抑肽酶中檢查去丙氨酸-去甘氨酸-抑肽酶和去丙氨酸-抑肽酶兩個特定雜質SMP

3、-QC-01-022 色譜法：液相色譜法，檢查有機雜質的主要方法薄層色譜法，作為液相色譜法的補充氣相色譜法：檢查揮發性雜質 熱分析法：檢查不同晶型的雜質（影響生物利用度和穩定性） 拉曼光譜法、紅外光譜法、X-射線粉末衍射 生物檢定法、酶聯免疫試劑盒（抗生素殘留量）4.3 雜質的控制4.3.1 殘留溶劑控制 標準起草過程中，應針對所用到的有機溶劑進行檢查； 建議采用了頂空進樣方式和程序升溫梯度洗脫的方法； 應注意供試品溶液的配制，要求供試品在溶劑中溶解； 方法學試驗應進行回收試驗，確認是否有基質干擾； 采用標準加入法，該方法可減少基質干擾，提高方法的準確度。 .3.1.1殘留溶劑檢測的常見問題共

4、出峰干擾熱降解干擾基質效應的影響藥品溶解性的影響溶劑介質的影響 .3.1.2藥物研發中殘留溶劑研究存在問題：表述不全面或不準確對色譜圖中出現的未知峰未進行研究SMP-QC-01-022試驗條件未進行考察方法學驗證不全面4.3.2 無機雜質的控制4.3.2.1 無機雜質來源：來自工藝、原料或降解產物4.3.2.2 主要控制項目有：氯化物、硫酸鹽、硫化物、氟化物、磷酸鹽、澳化物、碘化物、重金屬等。4.3.3 有關物質控制4.3.3.1 有關物質的來源一起始原料- 中間體、副產物- 降解產物- 聚合物- 異構體多晶型雜質4.3.3.2分離及檢測方法4.3.3.2.1 高效液相色譜法 關于系統適用性試

5、驗要求：色譜柱大多為反相高效液相法，采用 C18、C8、苯基等鍵合硅膠填料，以C18為最常用；目前C18色譜柱類型也很多，不同基質、不同載碳量、不同封端處理方式、不同純度、不同粒徑、孔徑、柱長等，影響因素較多，方法研究時應注意粗放度考察；還有的采用離子色譜法，采用離子色譜填料。SMP-QC-01-022也有采用分子排阻色譜法，有的采用親水改性硅膠； 關于系統適用性試驗要求：流動相在保證靈敏度的前提下，一般采用等度洗脫；必要時可采用梯度洗脫方式（如： 多雜質組分的分離，等度洗脫分離效果不佳；或雜質性質相差較大，等度洗脫時間過 長，損失靈敏度）流動相以揮發性流動相為好，一般情況下盡量不加離子對試劑

6、。 關于系統適用性試驗要求：檢測器一般采用紫外檢測器：波長的選擇更加關注雜質的最大吸收或最佳檢測參數，以提高雜質的檢測靈敏度；難以兼顧各雜質可選擇多波長檢測；部分品種采用蒸發光檢測器：謹慎選用蒸發光檢測器，必要時對主要實驗參數 進行描述。 關于系統適用性試驗要求：分離度2010年版加強了對分離度的要求，通過分離度的限制來保證分離的重現性。要求雜質和主成分、雜質之間的分離度均要得到良好保證。 關于系統適用性試驗要求：拖尾因子對于在色譜系統中峰形非對稱的色譜峰規定該色譜峰的拖尾因子是很有意義的，以保證色譜峰不會因拖尾嚴重，而導致雜質峰包裹在主峰中未被檢出。 關于系統適用性試驗要求：靈敏度試驗通過配

7、制靈敏度試驗溶液（主成分濃度一般與報告限一致），并規定靈敏度試驗溶液中主成分的信噪比，可以更好地保證方法的重現性、靈敏度和測定結果的準確性。 關于系統適用性試驗要求：報告限SMP-QC-01-022通過規定小于對照溶液主峰面積的一定量的色譜峰可忽略不計，可保證積分參數設置的合理性和一致性。 關于定量方法（1）雜質對照品外標法：采用雜質對照品，按外標法計算，應注意該雜質線性范圍的考察。（注意：如引入了定量雜質對照品，則該雜質對照品的質量應滿足定量 要求。）（2）加校正因子的自身對照法：若僅在實驗過程中可提供相應質量和數量的雜質對照品，而長期提供符合要求的雜質對照品難度較大，則考察該雜質相對于主成

8、分的校正因子。（用于測定校正因子的雜質對照品應按定量對照品的要求進行標化），采用加校正因子（超出0.91.1）的主成分自身對照法進行檢查。（3）不加校正因子的主成分自身對照法：大多數品種采用了這種方法對雜質進 行控制。（4）峰面積歸一化法：2010版化學藥品中很少使用，在保證 0.1%或0.05%、 甚至更低含量的雜質能被檢出的情況下， 主成分濃度就會很高，如采用該法應考慮最 小組分和最大組分的檢測響應是否在主成分的線性范圍內。謹慎使用。4.3.322氣相色譜法系統適用性要求例1 :壬苯醇醴（游離環氧乙烷）一分離度例2:甘油（二甘醇、乙二醇與其他雜質）一分離度、重復進樣精密度4.3.3.2.3

9、薄層色譜法優化方法，分離度試驗和靈敏度試驗例1 :司坦哇醇一與美雄諾龍分離度SMP-QC-01-022例2:蘇氨酸（其他氨基酸）供試品溶液（10mg/ml）對照溶液（0.05mg/ml）靈敏度測試溶液（0.02mg/ml）混合對照品溶液（蘇氨酸和脯氨酸）一分離度規定：靈敏度測試溶液應顯一個明顯斑點， 混合對照品溶液中應顯兩個清晰分離的斑點，供試品溶液除主斑點外所顯雜質斑點的個數不得超過1個，其顏色與對照溶液的主斑點比較，不得更深（0.5%）。4.4原料藥有關物質的分析方法4.4.1 方法學要求：1）專屬性：a、已知雜質：可采用在供試品中加入雜質對照品的方式。b、未知雜質：用含有雜質的樣品進行測

10、定，如粗品和母液。采用破壞方式檢測，如強光、酸、堿、高溫、高濕或氧化反應等方式。必要時用二極管陣列或質譜檢測，進行純度檢查。特別應關注穩定性試驗中出現的重點雜質。2）檢測限和定量限：目視法和信噪比法。信噪比法：檢測限的信噪比應大于 3: 1。定量限的信噪比應大于10 : 1。3）線性范圍：一定要涵蓋全部測定濃度，特別是面積歸一化法。4）準確性和重復性試驗：針對已知雜質，采用雜質對照品法。5）耐用性：應考察因素：被測溶液的穩定性、樣品提取次數、時間、流動相的組成和pH值、色譜柱、柱溫和流速等。SMP-QC-01-0226）建立方法應采用幾種不同的分離方法或不同測試條件，以便對比結果，選擇 較佳的

11、方法。7）應考慮方法普遍適用性，所使用的儀器和試劑易于獲得特殊試劑應在質量標 準中說明。8）特殊試劑應在質量標準中說明。4.5原料藥雜質檔案4.5.1 按受控的常規生產工藝生產的每種原料藥應當有雜質檔案。4.5.2 雜質檔案應當描述產品中存在的已知和未知的雜質情況，注明觀察到的每一雜質的鑒別或定性分析指標（如保留時間）、雜質含量范圍，以及已確認雜質的類別（如有機雜質、無機雜質、溶劑）。4.5.3 雜質分布一般與原料藥的生產工藝和所用起始原料有關，從植物或動物組 織制得的原料藥、發酵生產的原料藥的雜質檔案通常不一定有雜質分布圖。4.5.4 應當定期將產品的雜質分析資料與注冊申報資料中的雜質檔案，

12、或與以往 的雜質數據相比較，查明原料、設備運行參數和生產工藝的變更所致原料藥質量的變 化。4.5.5 雜質檔案類似于有關物質的圖譜。一般是這樣建立的：要有穩定的生產工藝，這樣生產出的產品的質量是穩定的， 也就是說，產品中 所含的雜質數量、雜質含量是相對穩定的。這是重要前提。如果有標準品，先建立標準品的 HPLC的譜圖。隨即選取不同時間生產的產品，按含量方法檢驗，批數10批或更多，一定要有代表性。分別用HPLC檢驗，得到每批的產品圖圖。對這些產品的圖譜進行分析，檢查最多含有幾種雜質，將含有最多雜質的SMP-QC-01-022HPLC的產品圖譜，暫作為雜質標準圖譜檔案。結合生產使用的原材料，生產過

13、程中可能產生的降解物或生成的其他物質（可采用破壞試驗手段），對每一個雜質，進行定性；按現有手段，不能定性的，也要結 合生產工藝和產品的理化特性逐一分析，日后可有條件時，在定性。在上面的基礎上，通過比較日常生產的產品的檢驗結果， 一雜質數量最多的的 一張產品的HPLC圖譜，作為該產品的雜質檔案圖譜。也就是產品的雜質標準圖譜。建立了雜志檔案標準圖譜后，就可以把每批產品的雜質和檔案圖譜進行比較。來考察生產工藝或貯藏條件對質量的影響。 如果，發現產品圖譜中的雜質個數你檔案 圖譜多了一個或是少了一個（或更多），那么我們就要分析，是什么原因造成的，是 生產工藝波動，人員操作失誤，還是其他原因。4.6研究程

14、序4.6.1 原料藥雜質研究應制定研究方案，內容應包括：研究目的、研究范圍、研 究小組成員及職責、研究依據、研究時間、研究內容、結果分析、結論及評價。4.6.2 研究目的：簡要說明原料藥在生產過程中可能出現的已知或未知雜質，并 結合強降解試驗結果、加速/長期穩定性試驗結果，對原料藥的雜質情況進行綜合分 析研究，對長期/加速穩定性數據中的雜質進行匯總，并列入年度質量審核報告中， 研究周期到產品復檢期為止。4.6.3 研究范圍：原料藥相關物質檢測方法選擇性的確認、原料藥雜質情況確認 及雜質變化趨勢。4.6.4 研究依據：ICH 指南 12.8 （Validation of Analytical p

15、rocedure ）及 原料藥降解反應報告。4.6.5 研究時間：原料藥生產工藝穩定后開始收集相關物質的數據，直至原料藥SMP-QC-01-022復檢期止。當工藝發生變化后，新工藝產品的雜質必須和之前工藝典型產品雜質檔案 進行比較和分析。4.6.6 研究內容4.6.6.1 根據原料藥含量及相關物質的檢測方法、原料藥關鍵起始原料及各步中 間體檢測方法，確定使用的檢測儀器配置、試劑及標準品、測試條件、溶液配制。4.6.6.2 根據原料藥含量測定方法驗證中的方法選擇性的研究，確認主峰與已知雜質的保留時間及分離度，應符合原料藥含量測定方法中系統選擇性的要求；對于無已知雜質的原料藥，其含量測定方法確定的

16、色譜條件， 除分離度外，應符合原料藥含 量測定方法中系統選擇性的要求。確認原料藥生產工藝過程中從關鍵起始原料開始， 各步中間體在相同的色譜條件，生產過程中的雜質產生情況，確定最終產品中雜質與 關鍵起始原料及各步中間體的對應情況。若采用HPLC方法，則在選擇性試驗時，應對樣品進行DAD檢測。4.6.6.3 在進行含量選擇性試驗時，若發現關鍵起始原料、各步中間體及成品在 原料藥含量測定的色譜條件下，個別物料無出峰時，則應考慮采用該物料的檢測方法 對上述關鍵起始原料、各步中間體及成品進行檢測，以確定成品中雜質的原源。4.6.6.4 原料藥雜質情況的確認根據原料藥含量及有關物質檢測方法驗證報告中對原料藥三批驗證批號的雜質 檢驗結果，確認生產的原料藥含有的雜質情況。4.6.6.5 原料藥降解反應主要雜質的確認根據原料藥降解反應報告確認原料藥中可能出現的主要降解雜質，并對降解雜質進行匯總分析。4.6.6.6 原料藥長期/加速穩定性試驗雜質情況確認SMP-QC-01-022根據原料藥長期/加速穩定性試驗檢測結果，對穩定性試驗中各次的雜質情況進