1、甲狀腺激素不敏感綜合癥診療與臨床進(jìn)展2021/4/27定定 義義 甲狀腺激素不敏感綜合征是由于靶器官對(duì)甲狀腺激素不敏感綜合征是由于靶器官對(duì)甲狀腺激素的反應(yīng)性降低而產(chǎn)生的甲狀腺激素的反應(yīng)性降低而產(chǎn)生的 以血清以血清游離游離T3和和(或或)游離游離 T4升高同時(shí)伴有促甲狀腺升高同時(shí)伴有促甲狀腺素水平正?；蚱叩囊唤M疾病素水平正常或偏高的一組疾病2021/4/27第一例病例報(bào)道于第一例病例報(bào)道于1967年：年： Refetoff 報(bào)道一對(duì)近親結(jié)婚夫妻報(bào)道一對(duì)近親結(jié)婚夫妻6個(gè)孩個(gè)孩子中有子中有2個(gè)表現(xiàn)為身材矮小、骨發(fā)育延遲、個(gè)表現(xiàn)為身材矮小、骨發(fā)育延遲、甲狀腺腫大、耳聾；血清結(jié)合碘升高但臨甲狀腺腫大、

2、耳聾；血清結(jié)合碘升高但臨床無(wú)甲亢表現(xiàn)，推測(cè)缺陷可能在細(xì)胞水平。床無(wú)甲亢表現(xiàn)，推測(cè)缺陷可能在細(xì)胞水平。2021/4/27發(fā)發(fā) 病病 機(jī)機(jī) 制制2021/4/27核受體結(jié)構(gòu)核受體結(jié)構(gòu)u N端區(qū)或A/B區(qū)u DNA結(jié)合區(qū)（DBD）或C區(qū)u 激素結(jié)合區(qū)（HBD）或E區(qū)u D區(qū)（絞鏈區(qū)）2021/4/27受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 T3 + TR TRE 基因轉(zhuǎn)錄、翻基因轉(zhuǎn)錄、翻 譯、蛋白合成譯、蛋白合成 分子伴侶分子伴侶 共激活因子共激活因子 共抑制因子共抑制因子2021/4/27 核受體超家族作用方式核受體超家族作用方式 mRNA蛋白質(zhì)（酶）蛋白質(zhì)（酶）合成合成2021/4/27發(fā)病機(jī)制發(fā)

3、病機(jī)制 1）TR基因的突變基因的突變 2）II型型 5-脫碘酶異常脫碘酶異常 3）受體后缺陷）受體后缺陷 2021/4/27TR基因的突變基因的突變uT3 R受體突變位于受體突變位于T3 R-配體結(jié)合區(qū)區(qū)段配體結(jié)合區(qū)區(qū)段u表現(xiàn)為兩種類型的突變：點(diǎn)突變和缺失，表現(xiàn)為兩種類型的突變：點(diǎn)突變和缺失，點(diǎn)突變?yōu)槎帱c(diǎn)突變?yōu)槎鄒目前已鑒定出的目前已鑒定出的TR受體基因突變點(diǎn)有受體基因突變點(diǎn)有80多多個(gè)個(gè)u點(diǎn)突變導(dǎo)致點(diǎn)突變導(dǎo)致T3 R不能與不能與T3 結(jié)合或是結(jié)合減結(jié)合或是結(jié)合減少，且對(duì)正常的少，且對(duì)正常的T3 R功能有抑制作用功能有抑制作用u有些突變不引起甲狀腺功能的改變，但可有些突變不引起甲狀腺功能的改變

4、，但可影響大腦發(fā)育并引起精神心理缺陷影響大腦發(fā)育并引起精神心理缺陷2021/4/27TR基因的突變基因的突變內(nèi)耳功能異常：內(nèi)耳功能異常： 內(nèi)耳發(fā)育有賴于內(nèi)耳發(fā)育有賴于T3作用，甲狀腺激素不敏作用，甲狀腺激素不敏感綜合癥的患者，在耳蝸發(fā)育極早期，可感綜合癥的患者，在耳蝸發(fā)育極早期，可以表達(dá)以表達(dá)T3R（T3R1和和T3R2），），T3R亞基亞基因突變后，耳蝸組織因突變后，耳蝸組織T3R的生理缺陷導(dǎo)致的生理缺陷導(dǎo)致耳聾。耳聾。TR數(shù)目減少或缺如數(shù)目減少或缺如 TR基因突變后，患者基因突變后，患者T3R結(jié)合結(jié)合T3的最大容的最大容量只有正常人的量只有正常人的10%-65%2021/4/27II型型

5、5-脫碘酶異常脫碘酶異常uT3是甲狀腺激素中的活性成分，是甲狀腺激素中的活性成分，T4需要經(jīng)需要經(jīng)型型5-脫碘酶脫碘轉(zhuǎn)化為脫碘酶脫碘轉(zhuǎn)化為T3而發(fā)揮生物學(xué)而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。如果效應(yīng)。如果型型5-脫碘酶存在缺陷可以導(dǎo)脫碘酶存在缺陷可以導(dǎo)致致T4向向T3轉(zhuǎn)變障礙，不能對(duì)垂體轉(zhuǎn)變障礙，不能對(duì)垂體TSH的合的合成、分泌產(chǎn)生反饋抑制成、分泌產(chǎn)生反饋抑制 ，造成，造成 TSH分泌增分泌增加，血中加，血中 TSH水平升高水平升高 ，進(jìn)一步刺激甲狀，進(jìn)一步刺激甲狀腺腫大和甲狀腺激素合成、分泌，出現(xiàn)高腺腫大和甲狀腺激素合成、分泌，出現(xiàn)高水平的水平的T4。2021/4/27受體后缺陷受體后缺陷 由于介導(dǎo)甲狀腺激素

6、功能的輔助因子異常，由于介導(dǎo)甲狀腺激素功能的輔助因子異常，如視黃酸樣如視黃酸樣 x受體、輔激活或輔阻遏因子，受體、輔激活或輔阻遏因子，該受體后缺陷影響了甲狀腺激素配體該受體后缺陷影響了甲狀腺激素配體-受體受體復(fù)合物發(fā)揮正常的功能導(dǎo)致甲狀腺激素功復(fù)合物發(fā)揮正常的功能導(dǎo)致甲狀腺激素功能缺陷。能缺陷。 現(xiàn)已知胱氨酸血癥可引起垂體型的現(xiàn)已知胱氨酸血癥可引起垂體型的TH不敏不敏感綜合征。感綜合征。2021/4/27分分 型型 LINDE等人在研究甲狀腺激素不敏感綜合等人在研究甲狀腺激素不敏感綜合癥時(shí)根據(jù)該病的臨床特點(diǎn)，將其分為以下癥時(shí)根據(jù)該病的臨床特點(diǎn)，將其分為以下幾種類型：幾種類型： 選擇性垂體不敏感

7、型選擇性垂體不敏感型 選擇性周圍不敏感型選擇性周圍不敏感型 全身不敏感型全身不敏感型2021/4/27選擇性垂體不敏感型選擇性垂體不敏感型u自主性非腫瘤性垂體自主性非腫瘤性垂體TSH分泌過(guò)多分泌過(guò)多uTSH對(duì)對(duì)TRH和和T3部分反應(yīng)部分反應(yīng)2021/4/27全身不敏感型全身不敏感型u臨床甲減型臨床甲減型u代償型（臨床甲狀腺功能正常型）代償型（臨床甲狀腺功能正常型）2021/4/27臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)好發(fā)于男性，男女比例好發(fā)于男性，男女比例1.2：1該征具有三種類型，臨床表現(xiàn)各不相同，該征具有三種類型，臨床表現(xiàn)各不相同，但其共有臨床表現(xiàn)有：但其共有臨床表現(xiàn)有： 1）甲狀腺?gòu)浡阅[大）甲狀腺?gòu)浡阅[

8、大 2）血清）血清TH水平明顯升高水平明顯升高 3）臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果不相稱）臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果不相稱 4） T3 R數(shù)目和數(shù)目和/或親和力異常或親和力異常2021/4/27全身不敏感型全身不敏感型臨床表現(xiàn)多較嚴(yán)重，可表現(xiàn)為臨床表現(xiàn)多較嚴(yán)重，可表現(xiàn)為 甲減、聾啞、點(diǎn)彩狀骨骺甲減、聾啞、點(diǎn)彩狀骨骺 、甲狀腺腫、甲狀腺腫 ，可，可伴有智力低下，主要表現(xiàn)為發(fā)音障礙和說(shuō)伴有智力低下，主要表現(xiàn)為發(fā)音障礙和說(shuō)話困難話困難 ，還可有其他軀體畸形如鳥臉、鸚，還可有其他軀體畸形如鳥臉、鸚鼻等。鼻等。完全性全身性甲狀腺激素不敏感是由于甲完全性全身性甲狀腺激素不敏感是由于甲狀腺激素受體基因重大缺陷而導(dǎo)致

9、的甲狀狀腺激素受體基因重大缺陷而導(dǎo)致的甲狀腺激素受體功能完全喪失腺激素受體功能完全喪失而部分性全身性甲狀腺激素不敏感者臨床而部分性全身性甲狀腺激素不敏感者臨床表現(xiàn)比較輕表現(xiàn)比較輕 2021/4/27垂體選擇性甲狀腺激素抵抗垂體選擇性甲狀腺激素抵抗 垂體對(duì)甲狀腺激素不敏感，外周組織仍保垂體對(duì)甲狀腺激素不敏感，外周組織仍保 留對(duì)留對(duì) T3的正常反應(yīng)的正常反應(yīng) 臨床上表現(xiàn)臨床上表現(xiàn) 為輕微的甲狀腺功能亢進(jìn)為輕微的甲狀腺功能亢進(jìn) (甲甲亢亢 )、甲狀腺腫、甲狀腺腫 ，T3不能抑制垂體不能抑制垂體 TSH 的的分泌分泌 ，引，引 起起TSH的不適當(dāng)分泌并引發(fā)甲亢的不適當(dāng)分泌并引發(fā)甲亢 可應(yīng)用可應(yīng)用T3抑

10、制試驗(yàn)與垂體抑制試驗(yàn)與垂體TSH瘤鑒別，并瘤鑒別，并進(jìn)一步行進(jìn)一步行T3R基因突變分析明確診斷基因突變分析明確診斷2021/4/27外周選擇性甲狀腺激素抵抗外周選擇性甲狀腺激素抵抗此型極少見此型極少見 ，患者僅表現(xiàn)為周圍組織對(duì)甲，患者僅表現(xiàn)為周圍組織對(duì)甲狀腺激素不敏感而垂體狀腺激素不敏感而垂體TSH細(xì)胞對(duì)甲狀腺細(xì)胞對(duì)甲狀腺激素的反應(yīng)正常激素的反應(yīng)正?；颊呒谞钕倌[大，同時(shí)甲減的臨床表現(xiàn)，患者甲狀腺腫大，同時(shí)甲減的臨床表現(xiàn)，但血清甲狀腺激素水平則是升高的。但血清甲狀腺激素水平則是升高的。2021/4/27實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查 根據(jù)類型和病情嚴(yán)重程度不同，實(shí)驗(yàn)室檢根據(jù)類型和病情嚴(yán)重程度不同，實(shí)驗(yàn)室檢

11、查結(jié)果也不相同查結(jié)果也不相同實(shí)驗(yàn)室共同檢查結(jié)果：血中實(shí)驗(yàn)室共同檢查結(jié)果：血中TH水平明顯升水平明顯升高，且與臨床表現(xiàn)不一致高，且與臨床表現(xiàn)不一致2021/4/27選擇性垂體不敏感型選擇性垂體不敏感型TSH升高：可被大劑量地塞米松抑制升高：可被大劑量地塞米松抑制TRH刺激實(shí)驗(yàn)多為正常反應(yīng)刺激實(shí)驗(yàn)多為正常反應(yīng)血清泌乳素：可升高或正常，血清泌乳素：可升高或正常，T3抑制試驗(yàn)抑制試驗(yàn)不能抑制，溴隱亭可使其恢復(fù)正常不能抑制，溴隱亭可使其恢復(fù)正常2021/4/27選擇性周圍不敏感型選擇性周圍不敏感型 u高高TH血癥，血癥，TSH正常，正常，TRH興奮試驗(yàn)陽(yáng)性，興奮試驗(yàn)陽(yáng)性，可被可被T3抑制抑制uT3外周作

12、用指標(biāo)測(cè)定：基礎(chǔ)代謝率、尿肌外周作用指標(biāo)測(cè)定：基礎(chǔ)代謝率、尿肌酸和羥脯氨酸排量、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶酸和羥脯氨酸排量、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶I活活性與性與T3水平不相稱水平不相稱2021/4/27全身不敏感型全身不敏感型u取決于垂體及外周靶腺組織對(duì)取決于垂體及外周靶腺組織對(duì)TH不敏感的不敏感的嚴(yán)重程度，垂體和外周型中的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果嚴(yán)重程度，垂體和外周型中的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果均可出現(xiàn)。均可出現(xiàn)。u實(shí)驗(yàn)室檢查只是證明垂體或外周靶組織對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查只是證明垂體或外周靶組織對(duì)TH不敏感，進(jìn)一步檢查包括不敏感，進(jìn)一步檢查包括T3R數(shù)目和親數(shù)目和親和力及基因鑒定。和力及基因鑒定。2021/4/27臨床初步診斷臨床初步診斷凡是具

13、備下列情況之一者可考慮該癥的可能性，凡是具備下列情況之一者可考慮該癥的可能性，需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)室檢查：需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)室檢查： 1）甲狀腺腫大，臨床上無(wú)甲亢表現(xiàn)但血清中激）甲狀腺腫大，臨床上無(wú)甲亢表現(xiàn)但血清中激素水平多次明顯升高；素水平多次明顯升高； 2）甲狀腺腫大，伴有甲減癥狀，激素水平升高；）甲狀腺腫大，伴有甲減癥狀，激素水平升高； 3）甲狀腺腫大，血清）甲狀腺腫大，血清TSH及甲狀腺激素水平均及甲狀腺激素水平均升高而可排除垂體腫瘤者；升高而可排除垂體腫瘤者； 4）甲減使用較大劑量）甲減使用較大劑量TH制劑效果欠佳者；制劑效果欠佳者； 5）有家族史者。）有家族史者。 2021/4/27診診 斷

14、斷 思思 路路2021/4/27一、激素水平檢測(cè)一、激素水平檢測(cè) T3、T4升高，但卻表現(xiàn)為甲低升高，但卻表現(xiàn)為甲低 或或T3、T4、TSH同時(shí)升高同時(shí)升高2021/4/27二、受體檢測(cè)二、受體檢測(cè) TR 放射配體結(jié)合法放射配體結(jié)合法反映功能反映功能 單抗檢測(cè)法單抗檢測(cè)法反映結(jié)構(gòu)、不反映功能反映結(jié)構(gòu)、不反映功能 2021/4/27三、原繼發(fā)受體病檢測(cè)三、原繼發(fā)受體病檢測(cè) T3RmRNA檢測(cè)檢測(cè) 點(diǎn)突變及缺失點(diǎn)突變及缺失 原發(fā)受體病原發(fā)受體病 核苷酸測(cè)序正常核苷酸測(cè)序正常繼發(fā)性受體病繼發(fā)性受體病 2021/4/27五、鑒別診斷五、鑒別診斷其他原因所致的甲亢和甲減其他原因所致的甲亢和甲減垂體垂體T

15、SH瘤瘤 TRH興奮試驗(yàn)和地塞米松抑制試驗(yàn)、血清興奮試驗(yàn)和地塞米松抑制試驗(yàn)、血清TSH的的-亞基測(cè)定；垂體亞基測(cè)定；垂體CT和和MRI可資鑒別可資鑒別高甲狀腺激素（高甲狀腺激素（T4）血癥）血癥5脫碘酶缺陷脫碘酶缺陷針對(duì)甲狀腺及針對(duì)甲狀腺及T3R的抗體的抗體2021/4/27 垂體型（垂體型（PRTH）與）與 垂體垂體TSH腫瘤鑒別：腫瘤鑒別：TRH刺激：刺激： TSH增高；增高； TSH無(wú)反應(yīng)無(wú)反應(yīng)DXM抑制：抑制： TSH增高被抑制；增高被抑制； TSH不被抑制不被抑制垂體垂體CT/MRI： 無(wú)異常；無(wú)異常； 垂體腺瘤垂體腺瘤血清血清TSH 亞單位與亞單位與TSH的摩爾濃度比例：的摩爾濃度

16、比例： 1（正常）；（正常）； 1垂體型（PRTH ）2021/4/27治療原則治療原則本病無(wú)根治辦法，應(yīng)根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度本病無(wú)根治辦法，應(yīng)根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度和不同類型作出治療對(duì)策和不同類型作出治療對(duì)策輕癥者可無(wú)需治療輕癥者可無(wú)需治療需要治療者，治療應(yīng)維持終生需要治療者，治療應(yīng)維持終生切忌用治療甲亢的方法治療該癥，可致嬰切忌用治療甲亢的方法治療該癥，可致嬰幼兒不可逆性腦與骨的損害或幼兒不可逆性腦與骨的損害或TSH細(xì)胞增細(xì)胞增生或生或TSH瘤瘤因誤診而行抗甲亢藥物、手術(shù)或同位素治因誤診而行抗甲亢藥物、手術(shù)或同位素治療，導(dǎo)致甲減，應(yīng)給與療，導(dǎo)致甲減，應(yīng)給與TH替代治療替代治療2021/4/27藥

17、物治療藥物治療三碘甲狀腺原氨酸三碘甲狀腺原氨酸(T3) 選擇性垂體不敏感型，給予選擇性垂體不敏感型，給予T3治療可反饋抑制垂體治療可反饋抑制垂體TSH分分泌，因?yàn)樵撔偷拿?，因?yàn)樵撔偷腡SH分泌非自主性，只是分泌非自主性，只是T3對(duì)其負(fù)反饋的對(duì)其負(fù)反饋的閾值升高，下丘腦閾值升高，下丘腦-垂體垂體-甲狀腺軸關(guān)系正常。甲狀腺軸關(guān)系正常。 全身型和周圍型也可用全身型和周圍型也可用T3治療，劑量個(gè)體化。治療，劑量個(gè)體化。三碘甲腺乙酸（三碘甲腺乙酸（triiodothyroacetic acid,TRIAC) 治療垂體型，也可取得良好效果，目前觀察期治療垂體型，也可取得良好效果，目前觀察期2年患者無(wú)年患者無(wú)明顯不良反應(yīng)明顯不良反應(yīng)溴隱亭溴隱亭 用于治療選擇性垂體不敏感型，可使用于治療選擇性垂體不敏感型，可使TSH水平下降，甲