1、藥物臨床試驗的質量保證與資料管理田少雷一、臨床試驗質量（一） 臨床試驗質量的兩個宗旨：一是保護受試者的安全、權益。二是保護試驗數據的科學性、可靠性、準確性、完整性。（二） 三個原則：倫理原則、科學原則（必須遵循統計學、隨機、盲法）及法規。（三） 四方人員：需對受試者負責，分別為倫理委員會、監督管理部門、申辦者、（其中稽查員、監查員又要對申辦者負責，而統計人員、檔案管理人員要直接對臨床試驗負責）研究者。研究者需要有實驗室、護士和藥師對研究者負責。二、GXP軟硬件之比較GXP占49%；GLP占26%；GCP占3%三、臨床試驗質量（一） 五個環節：準備、批準、實施記錄、數據處理、總結報告。（二） 六

2、個方面：1、有關人員的資格和職責：包括申辦者、研究者、倫理委員會、Monitor2、臨床試驗的條件、程序及方案3、試驗資料的記錄、報告（不只是有效性，還有不良反應事件）處理、存檔制度。4、試驗用藥的準備、分發和回收。5、制定并遵循sop6、多環節的質量保證體系。四、有關人員的職責1、申辦者/ 監查員2、研究者3、倫理委員會（EC）4、監管部門（RA）五、申辦者的資格1、是發起臨床試驗并對試驗的啟動、管理、資金和質量負責的公司、機構或組織2、必須是我國具有法人資格的單位3、國外公司則必須有一個在中國具有法人資格的代表案中國法規履行規定的責任六、申辦者的職責：1、準備試驗材料2、得到藥品監督管理部

3、門的批準3、選擇合適的試驗者并簽署試驗合同4、制定試驗方案并得到研究者的同意5、確保研究方案及其他資料經倫理委員會批準6、提供研究者手冊并及時更新7、提供按GMP標準生產、包裝和標準的試驗用藥。8、保存雙盲試驗的隨機代碼。9、向藥品管理監督部門和委員會報告嚴重不良事件或反應。10、建立獨立的質量保證系統，委派合格人員對臨床試驗進行監查和稽查。11、準備符合GCP和有關法規的總結報告并得到研究者的同意。12、中止臨床試驗必須及時通知有關各方。13、為受試者提供保險，為受傷害或死亡的受試者提供治療和經濟，為研究者提供責任損失保險。14、按規定保存臨床試驗的有關資料等。七、研究者的資格。1、在合法的

4、醫療機構中具有任職行醫資格（PI）。2、熟悉GCP，遵守國家有關法律、法規與道德規范。3、具有試驗方案中所要求的專業知識和經驗。4、具有豐富的臨床試驗經驗或者能得到本單位有經驗的研究者的指導。5、熟悉申辦者所提供的與臨床試驗有關的資料和文獻。6、必須在有良好醫療設施、實驗室設備、人員配備的醫療機構（經過資格認定）進行臨床試驗。7、能夠支配參與該試驗的人員和設備。8、具備足夠的從事臨床研究的時間。9、具備可靠的受試者來源。八、研究者的職責：1、保證有充分的時間、資源、設備和合格的研究人員投入臨床試驗。2、了解研究者手冊中所述的試驗藥品的性質。3、熟知并愿意嚴格遵守試驗方案，GCP原則和有關法規。

5、4、向倫理委員會提交試驗方案以獲得批準。5、向所有參加試驗的受試者提供足夠的信息并獲得知情同意書。6、確保按照試驗方案的要求入選足夠的合格受試者。7、嚴格遵循倫理委員會和管理部門批準的試驗方案。8、對試驗方案的修正必須同志有關各方，并獲同意。9、保存所有經篩選的受試者的記錄和所有參加者的情況。10、準確可靠的收集、記錄和報告數據。11、適當地使用、保存和管理試驗藥品。12、向規定的各方及時的報告各種嚴重不良事件。13、接受申辦者的監查或稽查，以及藥品監督管理部門的視察或檢查。14、在試驗結束后撰寫同意和簽署總結報告。15、保證所有有關受試者的情況及申辦者提供的資料得到所有參加試驗人員的保密和尊

6、重。16、在臨床試驗進行中或進行之后的一定時間內為受試者提供充分和安全的治療。17、按規定保存試驗文件和資料。九、倫理委員會（E·C）：1、是由醫學專業人員、法律專業人員及非醫務人員組成的獨立組織，其職責為審查臨床方案是否符合倫理道德，并為之提供公眾保證，確保受度者的安全、伊朗和權益受到保護。2、在美國又稱機構審查委員會（IRB）3、委員會的組成和活動不受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。十、EC的組成1、至少由五人組成。2、包括醫學專業和非醫學專業人員。、3、兩種性別的人員。4、有倫理和法律專業人員參加。5、至少一名非臨床研究單位的人員。十一、EC的職責1、決定一項臨床研究是否可以

7、進行。2、審查試驗方案。3、審查研究者的資格。4、審查知情同意書及簽署過程。5、審查研究者手冊。6、審查試驗方案的任何修改。7、審查受試者招募方法/廣告。8、接受SAE報告。9、應建立并遵循SOP。10、應及時召開會議審核臨床試驗方案或修改。11、對臨床試驗方案的審查意見應在討論后以投票的方式做出決定。12、委員中參與臨床試驗者不投票。13、所有會議及其決議均應有書面記錄并經所有參加會議的委員簽名。14、紀錄應保存至臨床試驗結束后至少五年。十二、監督管理部門（RA）1、批準設計科學規范的臨床試驗。2、中止不宜繼續的臨床試驗或要求修改方案。3、認定臨床試驗機構資格。4、對臨床試驗機構和項目實施檢

8、查。5、接受SAE并及時做出處理。6、拒絕接受違反GCP和有關法規的臨床資料。十三、標準操作規程（SOP）（一）定義：為了有效的完成和實施臨床試驗中的每項工作或操作而制定的標準和詳細的書面規程。1、研究方案規定做什么，SOP則規定如何做。2、GCP是原則，SOP則是細節。（二）意義1、統一操作標準2、明確人員職責3、保障物質條件4、保證數據質量（三） 制定范圍1、研究者選擇2、試驗方案設計3、試驗用藥和材料的準備4、研究者手冊的撰寫5、倫理委員會6、知情同意書和知情同意，受試者的入選，臨床試驗程序，各項試驗指標的測定，實驗室質控。7、藥品接受、保存、分發、清點和回收、CRF的填寫和修改、不良事

9、件的記錄和報告、設盲和解盲、數據處理和復查、數據統計、研究報告的撰寫、資料保存和檔案管理、工作人員的培訓制度、質量保證部門的工作規程、SOP的制訂、修改和實施等。十四、SOP1、制定：依據充分、簡明準確、操作性強、避免差錯、格式統一。2、實施：不斷培訓、嚴格遵守、方便參閱、偏離記錄、及時修訂。十五、質量保證體系1、質量控制（QC）2、監查3、稽查4、視查/檢查質量 QC 監查 稽查 檢查記錄研究者監查員稽查員檢查員申辦者十六、質量控制1、定義：質量保證體系中，為達到臨床研究某一質量要求所采取的具體操作技術和實施的行為。2、由研究操作者具體實施和執行。3、一個連續的過程，貫穿臨床研究始終。4、發

10、現問題，錄求解決辦法并最終解決問題。5、定期驗證試驗系統和校準儀器設備。6、所有人員嚴格按照各項SOP和試驗方案進行操作。7、數據的記錄要直接、及時、準確、清楚、簽名并注明日期。8、經常自查數據記錄的準確性、完整性，更正錯誤時要按照規定的方法。9、數據的輸入采用有效的質控措施，如雙人或雙次錄入等。10、數據的統計處理采用經驗證的、可靠的統計軟件。十七、監查（一）目的1、確保遵守試驗方案2、確保記錄的準確性3、確保記錄的完整性4、確保受試者得到保護5、確保遵從GCP及現行法規（二）1、由申辦者委派2、有適當醫學、藥學或相關專業背景3、經過必要的培訓4、熟知GCP及現行有關法律及法規5、熟知試驗用

11、藥的臨床前和臨床方面信息6、熟知臨床試驗方案和相關文件7、具備適當的交流溝通能力（三）監查員職責1、作為申辦者和研究者之間的聯系橋梁2、選擇并培訓研究者3、在試驗前、中、后期定期訪查研究者（1）、核查試驗是否嚴格按照方案和SOP進行（2）、受試者是否均簽署知情同意書（3）、記錄是否完整（4）、校CRF表是否和原始記錄一致（5）、試驗進度（6）、不良事件是否記錄和報告4、試驗結束時回收資料和剩余試驗藥品十八、稽查1、定義：系統的，獨立的對臨床研究的相關行為和檔案的檢查，來評價臨床研究的運作及其數據的收集、記錄、分析和報告是否遵循試驗方案，申辦者SOPS，GCP和相關法規要求。2、作用：（1）、發

12、現不合格的數據（2）、改進臨床試驗的進程（3）、明確有關人員是否需要培訓（4）、根據存在問題采取處理措施（5）、驗證新藥申請的數據是否符合法規要求3、類型：機構稽查、項目稽查、系統稽查4、機構稽查（1）、定義：在臨床試驗開始前、中對選定的臨床試驗機構的整體情況包括人員資格、培訓情況、試驗設施、管理制度等硬件、軟件進行的稽查。（2）、選擇稽查的機構：第一次承擔本公司項目的中心；承擔病例數較多的中心；入組速度快的中心；在過去的稽查中存在問題的中心；已發現問題跡象的中心等。（3）、步驟：計劃準備項目選擇中心選擇時間選擇具體實施啟動會議 檔案查閱數據核對報告與追蹤 詢問及答辯完成反饋會議設施儀器查看

13、藥品清點稽查結束稽查報告回復答辯稽查追蹤（4）研究稽查：就某一臨床試驗項目的各階段所進行的其符合GCP、有關法規、試驗方案、SOP程度的稽查。（5）、系統稽查：對臨床試驗單位及申辦者內部的有關系統是否符合GCP要求而進行的稽查。包括試驗用藥供應系統；人員培訓系統；質量保證系統；SOP的管理系統；不良反應報告系統；試驗監查系統；數據處理系統；試驗資料的歸檔和保管系統。十九、檢查1、檢查或視察是藥品監督管理部門對從事藥物臨床試驗的單位對GCP和有關法規的依從性進行的監督管理手段，是對開展藥物臨床試驗的單位的組織機構、人員、設施、文件、記錄試驗藥品保管及其他方面進行的現場考核和評估過程。2、檢查對象

14、：參加臨床試驗的研究者；申辦者；合同研究組織；其他承擔臨床試驗有關工作的機構。二十、檢查的類型1、機構檢查、項目檢查2、機構檢查一般是對藥物臨床研究機構的軟硬件是否符合GCP及有關法規要求的全面評估。包括：以資格認定為目的的現場檢查，對獲得資格后的研究機構跟蹤檢查和定期復查，對研究機構執行GCP的日常監督檢查。二十一、臨床研究機構資格認定程序：申請 資料審核 現場檢查 授予資格 合格 基本合格 不合格定期檢查限期調整不合格 復查取消資格二十二、檢查的類型：研究項目檢查：1、是針對正在進行或已經完成的藥物臨床試驗適時地現場檢查，以確定或證實一項或多項藥物臨床試驗的實施過程，包括實施的條件和人員，

15、受試者的入選、試驗的開展、數據的記錄分析、報告是否符合GCP及其他法規的要求，是否遵循SDA和EC的批準的試驗方案及研究機構的各項SOP，所提交的臨床試驗報告是否與原始資料一致。2、根據需要，項目監查可以在試驗單位，申辦者或CRO所在地方進行。二十三、檢查的方式：（一）定期檢查，有因檢查。（二）受試者入選率過高或過低。1、研究機構同時承擔過多的試驗項目。2、提交的新藥注冊資料中安全性和有效性結果超常。3、第三方面反應承擔單位存在嚴重違反GCP的行為。4、在臨床試驗過程或申報資料中涉嫌違規的單位。5、承擔或申報臨床試驗項目的單位存在不良記錄史等。（三）通知檢查、飛行檢查。二十四、如何為稽查和檢查

16、作準備：（一）通知有關人員，提前做好準備。1、機構負責人，基地辦公室。2、合作研究者，助理研究者。3、研究護士、藥房或藥師。4、檔案管理人員、有關實驗室、其他支持部門等。（二）召開有關人員會議了解。1、稽查或檢查目的。2、稽查或檢查時間、日程。3、準備參加和在場。4、臨床試驗的開展現狀、存在問題及預計的進展等。（三）研究團隊進行復習和自查，以提前發現問題。（四）稽查或檢查當天。1、為稽查或檢查人員提供必要的場所。2、保證所有必要資料文件到位。3、保證所有有關人員在場。二十五、國際INSPECTION的狀況。許多國家已建立了QCP檢查的制度。例如：英國 MCA、瑞士 LKS、瑞典 MPA、日本

17、MHW、加拿大 HPB。二十六、FDA 2001年發現的主要問題。1、沒有遵循試驗方案。2、記錄不夠完整和準備。3、知情同意書問題。4、不良事件的報告。5、藥品計數問題。6、與前幾年的情況相同。7、我國情況也基本如此。二十七、臨床試驗的資料管理。1、資料內容、依據性文件、記錄性資料。2、依據性文件：GCP要求試驗開展過程中的各項工作和行為，以及產生的各種數據資料都要及時而準確的進行記錄。例如：受試者簽署的知情同意書、病人病例、GRF表、各種測定或化驗結果等原始資料、不良事件記錄及報告、藥品計數記錄、監查、稽查和報告等。3、記錄的作用：（1） 安全性、有效性的評價和報告依據。（2） 臨床試驗是否

18、按照GCP進行的證據。準確、真是而完整的記錄是保證臨床試驗質量和數據可靠性的基礎。（3） 只有存在記錄才能證明相關行為發生國，才能在發生任何問題的追根溯源，才能證明試驗是嚴格按照GCP，有關法規及試驗方案進行的。4、對原始記錄的要求：原始性、及時性、完整性。5、病例報告表：設計、填寫、原始數據核對、更正。6、不良事件的報告和記錄：（4） 不良事件。（5） 不良反應。（6） 嚴重不良事件。（7） 非預期不良事件。（8） 嚴重性和嚴重程度。（9） 對發生SAE的受試者進行及時治療。（10）SAE 24小時內向EC、SDA、PDA報告。（11）及時通知其他中心。（12）對因果關系進行分析。（13）對AE和以上行為進行記錄。7、不良事件（AE）的記錄，應包括：（14）對不良事件的描述。（15）發生的時間 。（16）終止時間。（17）程度和頻率。（18）是否需要治療。（19）如需要，給予的治療及效果。（20）對不良事件與試驗藥物因果關系的分析。（21）不良事件的跟蹤情況。8、試驗用藥的管理和記錄：按照GMP生產、包裝、標簽。接收。保管。分發。回收。銷毀。9、資料管理原則：保證GCP要求的文件、專人管理、分類管理、及時歸檔、安全保存、保存時間。10、分類管理：（22）試驗方案及補正、批文。（23）研究者手冊及更新。（24）與倫理委員會