1、.2011帕金森病治療指南  帕金森病( Parkinson disease, PD ) , 又名震顫麻痹(paralysis agitans) ,是一種常見的中老年神經系統變性疾病。隨著人口的老齡化,其發病率呈逐年上升趨勢,給家庭和社會都造成了負面影響。從1817年Parkinson首次描述PD至今,對PD的認識已將近190年。最近的30余年,尤其是近10 多年,無論是對PD發病機制的認識,還是對治療手段的探索,都有了長足的進步。而目前國內對PD的治療存在眾多的不規范,有必要制定一個符合我國實際的科學的治療指南。白求恩國際和平醫院神經內科張筍治療原則一、綜合治療PD的治療應采取綜合

2、治療,包括藥物治療、手術治療、康復治療、心理治療等,其中藥物治療是首選且是主要的治療手段。目前應用的治療手段,無論藥物或手術,只能改善癥狀,不能阻止病情的發展,更無法治愈。因此,治療不能僅顧及眼前,而不考慮將來。二、用藥原則應堅持“劑量滴定”、“細水長流、不求全效”的用藥原則;用藥劑量應以“最小劑量達到滿意效果”;治療既應遵循一般原則,又應強調個體化特點,不同患者的用藥選擇不僅要考慮病情特點,而且要考慮患者的年齡、就業狀況、經濟承受能力等因素。藥物治療的目標是延緩疾病進展、控制癥狀,并盡可能延長癥狀控制的年限,同時盡量減少藥物的副作用和并發癥。藥物治療一、保護性治療保護性治療的目的是延緩疾病的

3、發展,改善患者的癥狀。原則上, PD一旦被診斷就應及早進行保護性治療。目前臨床上作為保護性治療的藥物主要是單胺氧化酶B型(MAO-B)抑制劑司來吉蘭。曾報道司來吉蘭+維生素E(即DATATOP)治療可延緩疾病發展(約9個月) ,可推遲左旋多巴使用的時間,但事實上司來吉蘭是否具有神經保護作用仍然懸而未決。最近的幾項臨床試驗提示多巴胺受體(DR)激動劑(詳見后述)和輔酶Q10也可能有神經保護作用。輔酶Q10 1200 mg/d有明確的延緩疾病運動功能惡化的作用。二、癥狀性治療(一) 早期PD治療1. 何時開始用藥疾病早期若病情未對患者造成心理或生理影響,應鼓勵患者堅持工作,參與社會活動和醫學體療。

4、可適當暫緩用藥。若疾病影響患者的日常生活和工作能力,則應開始癥狀性治療。2. 首選藥物原則(圖1)(1)老年前期(<65歲)患者,且不伴認知障礙,可有如下選擇: DR激動劑; 司來吉蘭,或加用維生素E; 復方左旋多巴+兒茶酚氧位甲基轉移酶(COMT)抑制劑; 金剛烷胺和(或)抗膽堿能藥:震顫明顯而其他抗PD藥物效果不佳時,選用抗膽堿能藥; 復方左旋多巴:一般在、方案治療效果不佳時可加用。但在某些患者,如果出現認知功能減退,或因特殊工作之需,需要顯著改善運動癥狀,復方左旋多巴也可作為首選。(2)老年(65歲)患者,或伴認知障礙:首選復方左旋多巴,必要時可加用DR激動劑、MAO2B抑制劑或C

5、OMT抑制劑。尤其老年男性患者盡可能不用苯海索,除非是有嚴重震顫并明顯影響日常生活能力的患者。3. 治療藥物(1)抗膽堿能藥:主要藥物有苯海索(安坦) ,用法12 mg, 3次/d。此外有開馬君、苯甲托品、東莨菪堿、環戊丙醇和安克痙。主要適用于有震顫的患者,而對無震顫的患者一般不用,尤其老年患者慎用,閉角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。(2)金剛烷胺:用法50100 mg,每日總劑量不要超過200 mg , 23次/d,末次應在下午4時前服用。對少動、強直、震顫均有改善作用,對伴異動癥患者可能有幫助。腎功能不全、癲癇、嚴重胃潰瘍、肝病患者慎用,哺乳期婦女禁用。(3)復方左旋多巴(芐絲肼左旋多巴、

6、卡比多巴左旋多巴): 初始用量62.5125 mg, 23次/d,根據病情而漸增劑量至療效滿意和不出現不良反應為止,餐前1h或餐后1.5h服藥。活動性消化道潰瘍者慎用,閉角型青光眼、精神病患者禁用。(4)DR 激動劑: 目前大多推崇DR 激動劑為首選藥物,尤其對于早期的年輕患者。因為這類長半衰期制劑能避免對紋狀體突觸后膜DR產生“脈沖”樣刺激,從而預防或減少運動并發癥的發生。激動劑均應從小劑量開始,漸增劑量至獲得滿意療效而不出現不良反應為止。不良反應與復方左旋多巴相似,不同之處是癥狀波動和異動癥發生率低,而體位性低血壓和精神癥狀發生率較高。目前國內有: 溴隱亭(bromocrip tine)

7、:初始劑量0.625 mg,每日1次,每隔5天增加0.625 mg,有效劑量2.515 mg/d,分23 次口服; 培高利特(pergolide): 初始劑量0.025 mg,每日1次,每隔5天增加0.025 mg,逐漸增量,有效劑量0.3751.5 mg/d,分3次口服;吡貝地爾緩釋片( piribedil SR) : 初始劑量50mg,每日1次,必要時每周增加50mg,有效劑量50250 mg,需用大劑量治療時可分3次口服; -二氫麥角隱亭: 2.5mg,每日2次,每隔5天增加2.5mg,有效劑量3050 mg/d, 分3次口服。上述4種藥物之間的劑量轉換為(=10110060),可作參考

8、。國內尚未上市的藥物有卡麥角林( cabergoline)、羅匹尼羅(rop inirole)、普拉克索(pramipexole)、羅替戈汀(rotigotine)、麥角乙脲(lisuride)和阿樸嗎啡(apomorphine)。(5)MAO-B抑制劑:目前國內有司來吉蘭,用法為2.55 mg,每日2次,應早、中午服用,勿在傍晚應用,以免引起失眠。胃潰瘍者慎用,禁與5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)合用。國內尚未上市的藥物有拉扎貝胺(lazabemide)和雷沙吉蘭(rasagiline) 。(6) COMT抑制劑: 恩托卡朋(entacapone)或托卡朋(tolcapone)。前者每次1

9、00200 mg,隨左旋多巴制劑同時服用,每日最多1600 mg;后者每次100200 mg,每日3次口服,須與復方左旋多巴合用,單用無效。不良反應有腹瀉、頭痛、多汗、口干、丙氨酸氨基轉移酶升高、腹痛、尿色變黃等。托卡朋有可能導致肝功能損害,故須嚴密監測肝功能。若從治療之初就合用復方左旋多巴和COMT抑制劑,有可能預防或延遲運動并發癥的發生,目前這一觀點正在臨床驗證之中。(二)中期PD治療若在早期階段首選DR激動劑、司來吉蘭或金剛烷胺/抗膽堿能藥治療的患者,發展至中期階段時,則癥狀改善往往已不明顯,此時應添加復方左旋多巴治療;若在早期階段選低劑量復方左旋多巴治療的患者,癥狀改善往往也不顯著了,

10、此時應適當加大劑量或添加DR激動劑、司來吉蘭或金剛烷胺,或COMT抑制劑。(三)晚期PD治療晚期PD的臨床表現極其復雜,其中有藥物的不良反應,也有疾病本身進展因素參與。在此不得不重申的是,由于對晚期PD治療應對乏術,早期治療對策尤顯重要,臨床醫師應該在治療初期即考慮長遠效果,以免“亡羊補牢”。晚期PD患者的治療,一方面繼續力求改善運動癥狀,另一方面處理一些可能產生的運動并發癥和非運動癥狀。1.運動并發癥的治療:運動并發癥(癥狀波動和異動癥)是晚期患者在治療中最棘手的不良反應,治療包括藥物劑量、用法等治療方案調整和手術治療(主要是腦深部電刺激術)。(1)癥狀波動的治療: 癥狀波動包括劑末現象、延

11、遲“開”或無“開”反應、不可預測的“關期”發作。其處理原則為: 在復方左旋多巴應用的同時,首選增加半衰期長的DR激動劑,或增加對紋狀體產生持續性DA能刺激(CDS)的COMT抑制劑,或增加MAO-B抑制劑;也可以維持總劑量不變,增加左旋多巴的次數,減少每次服藥劑量;也可改用控釋片或緩釋劑以延長左旋多巴的作用時間,但劑量要增加20%30%。避免飲食(含蛋白質)對左旋多巴吸收及通過血腦屏障的影響,餐前1h或餐后1.5 h服用,減少全天蛋白攝入量或重新分配蛋白飲食可能有效。嚴重“關期”患者可采用皮下注射阿樸嗎啡(apomorphine)。持續性DA能刺激即微泵持續給予左旋多巴或DR激動劑(lisur

12、ide) ,不僅能減少“關期”,而且不會惡化異動癥,甚至還能減少其發生,但由于實施有困難,目前主要用于研究。無計可施時再考慮手術治療。(2)異動癥的治療: 異動癥包括劑峰異動癥、雙向異動癥和肌張力障礙。其治療首先考慮減少左旋多巴的用量。如果患者是左旋多巴單藥治療,那么先考慮合用DR激動劑,并逐漸減少左旋多巴劑量;也可加用COMT抑制劑,但要注意加藥后的頭一兩天異動癥會加重,這時需要減少左旋多巴的用量。如果患者對左旋多巴的劑量很敏感,可以考慮應用水溶性制劑。最好停用控釋片,避免累積效應。已有研究顯示持續輸注DR激動劑或左旋多巴可以同時改善異動癥和癥狀波動,現正在試驗口服制劑是否能達到同樣效果。其

13、他抗異動癥的藥物也在研究之中,文獻報道金剛烷胺有抗異動癥的效果。非典型鎮靜藥和各種作用于基底節非DA能的藥物也正在研發之中。手術治療是最后的考慮。2. 非運動癥狀: PD的非運動癥狀包括神經精神障礙、自主神經功能紊亂、摔跤和睡眠障礙等。對它們的治療必須遵循一定的原則。(1)神經精神障礙的治療: 出現精神癥狀時,先停用最后應用的藥物或首先考慮依次逐減或停用如下抗PD藥物,抗膽堿能藥、金剛烷胺、司來吉蘭、DR激動劑。若采取以上措施患者仍有癥狀,則將左旋多巴逐步減量。如果藥物調整效果不理想或必須以加重PD癥狀為代價,就要考慮對癥下藥。對于認知障礙和癡呆,可應用膽堿酯酶抑制劑,如石杉堿甲、多奈哌齊(d

14、onepezil)、利伐斯明(rivastigmine)或加蘭他敏(galantamine)。對于幻覺和譫妄, 可選用氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)等,因可能有骨髓抑制作用,應定時做血常規檢查。對于抑郁,可考慮選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)。對于易激惹狀態, 勞拉西泮(lorazepam)和地西泮(diazepam)比較有效。(2)自主神經功能障礙的治療: 最常見的自主神經功能障礙包括便秘、泌尿障礙和位置性低血壓等。對于便秘,增加飲水量和高纖維含量的食物對大部分患者行之有效。可以考慮停用抗膽堿能藥。乳果糖(lactulose)、龍薈丸、大黃片、番瀉葉等治

15、療有效。有泌尿障礙的患者需減少晚餐后的攝水量, 也可試用奧昔布寧(oxybutynin) 、溴丙胺太林(propantheline)、托特羅定(tolterodine )和莨菪堿(hyoscyamine)等外周抗膽堿能藥。位置性低血壓患者應增加鹽和水的攝入量;睡眠時抬高頭位,不要平躺;可穿彈力褲;不要快速地從臥位起來;2腎上腺素能激動劑米多君(midodrine)治療有效。教育患者和家屬認識到食物、高溫和用力會降低血壓也是項必需措施。(3)姿勢反射障礙、凍結和慌張步態的治療: 姿勢反射障礙、凍結和慌張步態是PD患者摔跤的最常見原因,目前缺乏有效的治療措施。姿勢反射障礙容易在變換體位,如轉身、起

16、身和彎腰時發生,關鍵是做好預防工作。對于凍結和慌張步態,藥物治療通常無效,調整左旋多巴或DR激動劑劑量偶爾會有效。主動調整重心、搖擺身體走路、踏步走、大步走、聽口令、聽音樂或拍拍子行走以及跨越物體(真實的或假想的)等可能有所幫助。必要時使用拐杖、三腳架甚至輪椅,做好防護。(4)睡眠障礙的治療: 睡眠障礙主要包括失眠、不寧腿綜合征(RLS)和周期性肢體運動病(PLMS)。失眠如果與夜間的PD癥狀相關,加用左旋多巴控釋片、DR 激動劑或COMT抑制劑會有效。但如果是異動癥引起的,需將睡前服用的抗PD藥物減量。如果患者正在服用司來吉蘭或金剛烷胺,考慮減量或停用。特發性失眠患者可以選用短效的鎮靜安眠藥

17、。多數患者DR激動劑治療RLS和PLMS有效,增加睡前左旋多巴控釋片的劑量也可奏效。其他治療包括服用小劑量氯硝西泮。手術治療早期藥物治療顯效,而長期治療療效明顯減退,同時出現異動癥者并藥物治療難以改善者可考慮手術治療。需強調的是手術僅是改善癥狀,而不能根治疾病,術后仍需應用藥物治療,但可減少劑量。手術須嚴格掌握適應證,非原發性PD的帕金森疊加綜合征患者是手術的禁忌證。對處于早期PD、藥物治療顯效的患者,不宜手術治療。手術對肢體震顫和(或)肌強直有較好療效,但對軀體性中軸癥狀,如姿勢步態異常、平衡障礙無明顯療效。手術方法主要有神經核毀損術和腦深部電刺激術(DBS) , DBS因其相對無創、安全和可調控性而作為主要選擇。手術靶點包括蒼白球內側部、丘腦腹中間核和丘腦底核,其中丘腦底核DBS對震顫、強直、運動遲緩和異動癥的治療效果最