1、新型血管緊張素iiati型受體拮抗劑設計及合成探究【摘要】通過研究非肽類angll受體的空間結構、拮抗 劑與受體的結合狀態和構效關系，設計合成此化合物。【關鍵詞】血管緊張素ii受體拮抗劑；高血壓；構效 關系；合成血管緊張素ii受體拮抗劑是繼血管緊張素轉換酶抑制 劑(acei)后發展起來的一類新型降壓藥，其降壓作用顯著, 效果持久，它能夠逆轉高血壓引起的靶器官損害，并能夠有 效降低心血管疾病發生的幾率，每天服用一次可以良好控制 血壓24小時。是目前正在應用的一線降壓藥。本文通過研究纟頡沙坦的構效關系，設計合成了一個新的 血管緊張素ii受體拮抗劑，為進一步研究成藥奠定了基礎。合成路線：合成實驗：

2、將正六基雜螺環硫酮2. 083 (10mmol)和碳酸鉀2. 76g (2mmol)溶于50ml丙酮中與50°c下，攪拌30分鐘，之后 加入(1) 3. 1418g (lommol),升溫至回流，繼續反應6小 時，停止反應。將反應液倒入30ml水中，用乙酸乙酯萃取 一次(50ml),收集有機相，經干燥過濾，對所得殘留物進 行柱層析分離，石油醯：乙酸乙酯=4： lo得淡黃色液體(2)3. 02g (67. 9%)o 將2 (1. 31g)溶于20ml甲醇中，加入2mol/l的naoh 溶液7. 71mlo攪拌回流加熱4h。減壓蒸去甲醇。用ch2c12 萃取，飽和食鹽水洗。經干燥抽濾，對

3、所得殘留物進行柱層 析(石油瞇：乙酸乙酯=4： 1),減壓蒸除溶劑得0.846g淡 黃色液體3 (84. 5%)0 3 (1.992g),鄰氟苯月青(0. 96ml), k2c03 (1.62g) 溶于lomldmf中，攪拌加熱回流5h。冷卻至室溫，將反應液 倒入10ml冰水中，再加乙酸乙酯萃取，飽和食鹽水洗一次。 干燥抽濾，對所得殘留物進行柱層析(石油醴：乙酸乙酯=4： 1),減壓蒸除溶劑得2. 18g淡黃色固體4 (87. 3%)o對所得 殘留物進行柱層析(dcm： ch30h=60: 1),減壓蒸除溶劑得 404mg 固體 4 (86.3%)。結論：根據藥理學實驗，發現化合物4是一個強效

4、、長 效、有口服活性的ati受體拮抗劑。4在清醒大鼠實驗中拮 抗作用呈劑量依賴性，在同劑量下與纟頡沙坦拮抗作用相似， 但4的最大時效長達3h,而頷沙坦則為15mino在猴實驗中, 產生同樣的拮抗作用，4所用劑量是纟頡沙坦的l/10o參考文獻1 kubo keiji , kohara yasuhisa, eiko imamiya , etal. nonpeptide angiotensin iireceptor antagonists. synthesis and biological activity of benzimidazolecarboxylic acids jj med chem,

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