1、 第1頁/共112頁第一頁，編輯于星期五：九點 十一分。第2頁/共112頁第二頁，編輯于星期五：九點 十一分。 第3頁/共112頁第三頁，編輯于星期五：九點 十一分。第4頁/共112頁第四頁，編輯于星期五：九點 十一分。Genetics of Cardiac Arrhythmias and Sudden Cardiac Death SILVIA G. PRIORI and CARLO NAPOLITANO Ann. N.Y. Acad. Sci. 1015:第5頁/共112頁第五頁，編輯于星期五：九點 十一分。SCN5aclones+KCNE2+KCNE1Kir2.1HCN4第6頁/共112頁

2、第六頁，編輯于星期五：九點 十一分。平均離子流平均離子流第7頁/共112頁第七頁，編輯于星期五：九點 十一分。第8頁/共112頁第八頁，編輯于星期五：九點 十一分。 第9頁/共112頁第九頁，編輯于星期五：九點 十一分。第10頁/共112頁第十頁，編輯于星期五：九點 十一分。第11頁/共112頁第十一頁，編輯于星期五：九點 十一分。第12頁/共112頁第十二頁，編輯于星期五：九點 十一分。020406080100第13頁/共112頁第十三頁，編輯于星期五：九點 十一分。第14頁/共112頁第十四頁，編輯于星期五：九點 十一分。第15頁/共112頁第十五頁，編輯于星期五：九點 十一分。 第16頁

3、/共112頁第十六頁，編輯于星期五：九點 十一分。第17頁/共112頁第十七頁，編輯于星期五：九點 十一分。 第18頁/共112頁第十八頁，編輯于星期五：九點 十一分。33 ECTime (ms)080160240Normalized INa-0.04-0.020.00240 ms-20 mV-150 mVKPQWTNagatomo et al AJP 1998第19頁/共112頁第十九頁，編輯于星期五：九點 十一分。I.D.: 100 msI.D.: 500 msI.D.: 1000 ms100 ms0.1100 ms-85 mV0 mVKPQ突變第20頁/共112頁第二十頁，編輯于星期五：

4、九點 十一分。uQT間期的頻率依賴性u猝死發生在心率慢時 (睡眠時)u藥物治療-Flecainide，慢心律u起搏器治療有效 第21頁/共112頁第二十一頁，編輯于星期五：九點 十一分。 患者發生IVF 和猝死 伴有 RBBB 和 ST 抬高 V1-V3 (Brugada & Brugada JACC 20:1391 1992) 與 SCN5A 突變有關，表現為高峰鈉電 流 (peak INa)功能下降(Chen et al Nature 392:293 1998)第22頁/共112頁第二十二頁，編輯于星期五：九點 十一分。Novel Mechanism for Brugada Syn

5、drome Defective Surface Localization of an SCN5A Mutant(R1432G) Ghayath Baroudi, Valerie Pouliot, Isabelle Denjoy, Pascale Guicheney,Alvin Shrier, Mohamed Chahine Circulation Research. 2001;88:e78-83 Brugada綜合征第23頁/共112頁第二十三頁，編輯于星期五：九點 十一分。Brugada正常第24頁/共112頁第二十四頁，編輯于星期五：九點 十一分。1mg/kg Ajmaline 激發試驗F

6、lecainide 2mg/kg 10分鐘內靜注國內用心律平患者非患者第25頁/共112頁第二十五頁，編輯于星期五：九點 十一分。室速患者1，男，39歲第26頁/共112頁第二十六頁，編輯于星期五：九點 十一分。靜息心電圖復律后 即刻復律后23小時 兩個月后 V1V2V3患者1，男，39歲第27頁/共112頁第二十七頁，編輯于星期五：九點 十一分。第28頁/共112頁第二十八頁，編輯于星期五：九點 十一分。第29頁/共112頁第二十九頁，編輯于星期五：九點 十一分。第30頁/共112頁第三十頁，編輯于星期五：九點 十一分。第31頁/共112頁第三十一頁，編輯于星期五：九點 十一分。突變蛋白與野

7、生蛋白同時表達時有功能的通道不足50%LQT2第32頁/共112頁第三十二頁，編輯于星期五：九點 十一分。 突變突變蛋白與野生型蛋白間蛋白與野生型蛋白間不能結合，以至通道不能結合，以至通道數目減半。數目減半。(Protein(Protein trafficking defect) 第33頁/共112頁第三十三頁，編輯于星期五：九點 十一分。第34頁/共112頁第三十四頁，編輯于星期五：九點 十一分。 第35頁/共112頁第三十五頁，編輯于星期五：九點 十一分。Zhang Li 2005第36頁/共112頁第三十六頁，編輯于星期五：九點 十一分。 -受阻滯劑最有效，心得安，氨酰心胺，美多心胺。最

8、大耐受量，QTc間期明顯減少。左側去交感神經。慢心律(如能使QT間期縮短者)心臟起搏。上述無效者置入ICD。第37頁/共112頁第三十七頁，編輯于星期五：九點 十一分。 -受體阻滯劑高度有效受體阻滯劑高度有效 避勉強力運動避勉強力運動 著護下可以游泳著護下可以游泳第38頁/共112頁第三十八頁，編輯于星期五：九點 十一分。 -受體阻滯劑有效受體阻滯劑有效 避勉強聲音剌激避勉強聲音剌激 避勉低鉀避勉低鉀 (K+ 4 mEq/l)LQT2型病人的防治第39頁/共112頁第三十九頁，編輯于星期五：九點 十一分。第40頁/共112頁第四十頁，編輯于星期五：九點 十一分。第41頁/共112頁第四十一頁，

9、編輯于星期五：九點 十一分。第42頁/共112頁第四十二頁，編輯于星期五：九點 十一分。第43頁/共112頁第四十三頁，編輯于星期五：九點 十一分。第44頁/共112頁第四十四頁，編輯于星期五：九點 十一分。20002000年年6 6月首次報道月首次報道 Gussak I, Brugada PGussak I, Brugada P和和Brugada JBrugada J20042004年年1 1月發現了月發現了HERGHERG突變位點突變位點Brugada RBrugada R和和Antzelevitch CAntzelevitch C等等常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳所有年齡，男女均可發病

10、所有年齡，男女均可發病心臟結構無明顯異常心臟結構無明顯異常 胸導聯胸導聯T T波高尖對稱，波高尖對稱，QTcQTc間期間期300ms300ms， 心悸、眩暈、心悸、眩暈、AFAF、VT/VFVT/VF、暈厥反復發作和、暈厥反復發作和心臟性猝死。心臟性猝死。心房、心室的有效不應期縮短心房、心室的有效不應期縮短(170ms) (170ms) IIIIII類抗心律失常藥如類抗心律失常藥如SotalolSotalol的效果差的效果差 ICDICD植入是有效的治療選擇植入是有效的治療選擇心率=80bpm，QT=260 msHERG N558KHERG N558K突變所致突變所致IkrIkr鉀通道功能亢進

11、第45頁/共112頁第四十五頁，編輯于星期五：九點 十一分。(天冬酰胺)N588K(賴氨酸)（SQTS）(天冬酰胺) N588D(天冬氨酸)（LQT2）突變體突變體Ikr 電流增強動作電位縮短電流增強動作電位縮短N588K第46頁/共112頁第四十六頁，編輯于星期五：九點 十一分。第47頁/共112頁第四十七頁，編輯于星期五：九點 十一分。第48頁/共112頁第四十八頁，編輯于星期五：九點 十一分。第49頁/共112頁第四十九頁，編輯于星期五：九點 十一分。GaitaGaita等發現氟卡尼（flecainideflecainide）使心室QTQT間期和有效不應期明顯延長，多數VT/VFVT/V

12、F不再被誘發。GaitaGaita等發現IcIc和IIIIII類抗心律失常藥物不能延長QTQT間期，而奎尼丁可以延長之，當心室有效不應期延長到200ms200ms時，心室程序刺激不能再被誘發室顫，所以，奎尼丁可能是一種有效的治療SQTSSQTS的藥物。短QTQT綜合征目前尚無危險分層辦法，目前認為應進行心內電生理檢查。對于能誘發惡性心律失常者，應建議植入ICDICD以預防猝死。 第50頁/共112頁第五十頁，編輯于星期五：九點 十一分。Cell. 2001 May 18;105(4):511-9. Mutations in Kir2.1 cause the developmental and

13、episodic electrical phenotypes of Andersens syndrome.Plaster NM, et al1971年提出三主癥 Dysmorphic Features Cardiac Arrhythmias Periodic Paralysis低置耳，眼距遠，小額頭第五指彎曲ECG 多型室速，LQT。肌肉活撿有管狀結節( tubular aggregates) 常見于周期性癱瘓病人 第51頁/共112頁第五十一頁，編輯于星期五：九點 十一分。NCG144S/AD71V/NR218W/QG300V/D 314-315 95-98S136FE303KN216HP1

14、86LV302MG146DD78YR189IC101RR67WT74AT75RR312CM1孔區M2己知突變Functional and clinical characterization of KCNJ2 mutations associated with LQT7 (Andersen syndrome) Martin Tristani J. Clin. Invest. 110:381-388 (2002). 第52頁/共112頁第五十二頁，編輯于星期五：九點 十一分。01234 第53頁/共112頁第五十三頁，編輯于星期五：九點 十一分。明顯U波LQU綜合征第54頁/共112頁第五十四頁，

15、編輯于星期五：九點 十一分。第55頁/共112頁第五十五頁，編輯于星期五：九點 十一分。第56頁/共112頁第五十六頁，編輯于星期五：九點 十一分。園臉, ,平鼻梁, ,上頜內收, ,上唇溥，并指（趾）畸形第57頁/共112頁第五十七頁，編輯于星期五：九點 十一分。 第58頁/共112頁第五十八頁，編輯于星期五：九點 十一分。突變導致406406位精氨酸替代甘氨酸(G406R). (G406R). 母親口腔粘膜包含突變體，而血細胞正常，是一個嵌合體 mosaicism.mosaicism.406406位甘氨酸高度保和 第59頁/共112頁第五十九頁，編輯于星期五：九點 十一分。L-L-型鈣通道

16、功能增強 “Gain of Function”, , 以致細胞內鈣超載，心律失常發生的危險性增加。突變通道對二氫吡啶類仍敏感，因此，鈣通道阻滯劑對這類患者可能有效。第60頁/共112頁第六十頁，編輯于星期五：九點 十一分。（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, CPVT）v1995年由Leenhardt等提出，雙向和/或多形室速。v罕見，但病死率很高,3030歲之前病死率很高達50% 50% v首發年齡15+10（2-38）歲，為暈厥和心臟驟停 v約14%有家族史,8%的家系可見到常染色體顯性遺傳方式v無器質性心臟病， Q

17、TcQTc正常v有一半以上的CPVT起源于右室流出道。v運動或兒茶酚胺誘發。程序刺激不能誘發 v -阻斷劑有效者只有31%，鈣拮抗劑可能對部分患者有效 v與RyR2基因錯義突變有關,共發現了16個RyR2錯義突變第61頁/共112頁第六十一頁，編輯于星期五：九點 十一分。Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: electrocardiographic characteristics and optimal therapeutic strategies to prevent sudden death.Sumitomo N, H

18、arada K, Nagashima M, Yasuda T, Nakamura Y, Aragaki Y, Saito A, Kurosaki K, Jouo K, Koujiro M, Konishi S, Matsuoka S, Oono T, Hayakawa S, Miura M, Ushinohama H, Shibata T, Niimura I.Heart. 2003 Jan;89(1):66-70.v29例 日本患者，男13 , 女16, 發病年齡10.3+6.1 (2-30)歲v表現: 暈厥 79%, 心驟停 7%, 家屬史14%v心動過緩, 正常QTc, vVT心率192

19、+30(150-250) bpm, 非持續性72%, 持續性21%, VF 7% vVT形態: 多形性 62%, 多形和雙向性21%, 雙向性 10%, VF7%v誘發: 運動 100%, 兒茶酚胺75%, 程序刺激 0%v無心室晚電位v56%起源于 RVOT(15/27), 單部位81%, 雙部位19%第62頁/共112頁第六十二頁，編輯于星期五：九點 十一分。v6.8+4.9年 隨訪，猝死 24%, 腦損傷 7%, 藥物能控 制者 38%, 不能控制者 31%v -blockers 完全有效 31%. v鈣通道阻滯劑只對部份顯性遺傳者有效，包括急性 使用異搏定 v兩例試圖射頻消融失敗v鈉通

20、道阻滯劑無益 -blocker Ca blocker Na blocker totalAliveDeadTotal 17 3 1 21 4 0 3 7 21 3 4 28第63頁/共112頁第六十三頁，編輯于星期五：九點 十一分。CPVTCPVT起始點和后續CPVTCPVT的部位 第64頁/共112頁第六十四頁，編輯于星期五：九點 十一分。累計生存率，絕大多數猝死發生在CPVT診斷后10年內 第65頁/共112頁第六十五頁，編輯于星期五：九點 十一分。Clinical and molecular characterization of patients with catecholaminerg

21、ic polymorphic ventricular tachycardia.Priori SG, Napolitano C, Memmi M, Colombi B, Drago F, Gasparini M, DeSimone L, Coltorti F, Bloise R, Keegan R, Cruz Filho FE, Vignati G, Benatar A, DeLogu A.Circulation. 2002 Jul 2;106(1):69-74. 第66頁/共112頁第六十六頁，編輯于星期五：九點 十一分。vRyR2RyR2突變體功能降低假設。 RyR2突變通道開放率低，靜息時

22、鈣釋放減少，細胞漿內鈣代償性升高。運動時受體興奮， RyR2磷酸化，鈣釋放突然增加。vRyR2RyR2突變體功能亢進假設。鈣滲漏引起后除極心律失常，原因可能是FKBP12.6調節蛋白與RyR2突變體的親和力降低所致。發第67頁/共112頁第六十七頁，編輯于星期五：九點 十一分。 第68頁/共112頁第六十八頁，編輯于星期五：九點 十一分。 calsequestrin 2 gene (CASQ2)突變引起 vCASQ2由11 exons, 75kb， 399 aa, 是心臟唯一的 CASQ, 定位在 1p11-13.3v外顯子9錯義突變 D307H可致病(1038G C)v純合子無義突變 62d

23、elA, 532+1G/A, R33X 也致病v臨床特點包括v7+4 歲發病, 病死率高v運動或情緒激動誘發v平均誘發VT心率閾值為 110 次/分vQTc 正常v相對靜態心動過緩(60 次/分)v -blockers(Nadolol, Propranolol) 效果較好第69頁/共112頁第六十九頁，編輯于星期五：九點 十一分。Strong negative charge chelat Ca第70頁/共112頁第七十頁，編輯于星期五：九點 十一分。表現為遺傳性進行性心肌退化，脂肪化和 纖維化，室性心律失常，猝死。ARVC1-9 常染色體遺傳，突變發生在不同的染色體，誘發細胞膜不穩定或細胞凋亡

24、，引起ARVD。ARVC2與RYR2基因突變有關，定位在1q42-q43上，突變體RYR2蛋白功能下降，Ca2+超載，引起心律失常，猝死。第71頁/共112頁第七十一頁，編輯于星期五：九點 十一分。第72頁/共112頁第七十二頁，編輯于星期五：九點 十一分。 白人(%) (%) 黑人(%) (%) R34C 0 R34C 0 1818H558R H558R 3030 4141S1103Y 0 S1103Y 0 1313第73頁/共112頁第七十三頁，編輯于星期五：九點 十一分。第74頁/共112頁第七十四頁，編輯于星期五：九點 十一分。 Mayo Clin Proc. 2003 Dec;78(

25、12):1479-87. Ethnic differences in cardiac potassium channel variants: implications for genetic susceptibility to sudden cardiac death and genetic testing for congenital long QT syndrome. Ackerman MJ, Tester DJ, Jones GS, Will ML, Burrow CR, Curran ME.KCNQ1 16KCNQ1 16KCNH2 25KCNH2 25KCNE1 5KCNE1 5KC

26、NE2 3KCNE2 3第75頁/共112頁第七十五頁，編輯于星期五：九點 十一分。鉀通道基因SNPs分布IKsIKr黑點=黑人白點=白人灰點=亞洲人斜線點=西班牙語人第76頁/共112頁第七十六頁，編輯于星期五：九點 十一分。第77頁/共112頁第七十七頁，編輯于星期五：九點 十一分。 J Hum Genet. 2000;45(3):182-3. Twenty single nucleotide polymorphisms (SNPs) and their allelic frequencies in four genes that are responsible for familial

27、long QT syndrome in the Japanese population. Iwasa H, Itoh T, Nagai R, Nakamura Y, Tanaka T.KCNQ1 7 KCNQ1 7 個 KCNH2 6 KCNH2 6 個 SCN5a 5 SCN5a 5 個 KCNE1 2 KCNE1 2 個 第78頁/共112頁第七十八頁，編輯于星期五：九點 十一分。第79頁/共112頁第七十九頁，編輯于星期五：九點 十一分。SCN5a突變 L618F, G615E, F1250L KvLQT1突變 R583C HERG突變 R784W Yang P Roden DM Cir

28、culation. 2002 Apr 23;105(16):1943-8.第80頁/共112頁第八十頁，編輯于星期五：九點 十一分。KCNE1 D85N (2例)，KCNH2 P347S (1例)，KCNE2 T8A (1例)， Paulussen AD. J Mol Med 2004, 82:182-188第81頁/共112頁第八十一頁，編輯于星期五：九點 十一分。第82頁/共112頁第八十二頁，編輯于星期五：九點 十一分。1) SNP本身只輕度或不改變通道蛋白的功能，雜合子等位基因不足以致病，表型正常。2) 多態性可以加重心臟外藥物的心臟副作用，導致猝死。或加劇抗心律失常藥物的致心律失常作

29、用。 3) 多態性影響其它突變基因的致病性。同一突變，在不同多態性背景下致病性不同。造成基因型造成基因型和臨床表型不一致。和臨床表型不一致。研究基因研究基因SNPs的意義的意義第83頁/共112頁第八十三頁，編輯于星期五：九點 十一分。第84頁/共112頁第八十四頁，編輯于星期五：九點 十一分。第85頁/共112頁第八十五頁，編輯于星期五：九點 十一分。第86頁/共112頁第八十六頁，編輯于星期五：九點 十一分。第87頁/共112頁第八十七頁，編輯于星期五：九點 十一分。第88頁/共112頁第八十八頁，編輯于星期五：九點 十一分。第89頁/共112頁第八十九頁，編輯于星期五：九點 十一分。心律

30、失常生物介入治療心律失常生物介入治療直接針對單個致病基因，導入治療基因來糾正異常基因的功能。導入基因修飾致病基質，消除心律失常發生的先決條件通過基因針對性藥物來糾正原有蛋白轉運等缺陷(trafficking-defect) 直接通過移植干細胞以糾正心律失常 第90頁/共112頁第九十頁，編輯于星期五：九點 十一分。轉轉Kir2.1Kir2.1基因調節基因調節QTQT間期間期第91頁/共112頁第九十一頁，編輯于星期五：九點 十一分。單一轉Kir2.1(Ik1)，縮短動作電位，但同時抑制了心肌細胞收縮。第92頁/共112頁第九十二頁，編輯于星期五：九點 十一分。同時轉SERCA1(Ca ATP酶

31、和Kir2.1，既縮短動作電位，又增加心肌收縮力。第93頁/共112頁第九十三頁，編輯于星期五：九點 十一分。胚胎早期心臟細胞均具有起搏潛能胚胎發育后，心房心室肌細胞成為電靜 止區（存在Ik1電流，抑制起搏活性）僅有竇房結細胞為起搏細胞（無Ik1電流）普通心肌細胞不能起搏的原因是Ik1電流 抑制了自發除極、自動起搏活性第94頁/共112頁第九十四頁，編輯于星期五：九點 十一分。以病毒轉染以病毒轉染kir2.1AAAkir2.1AAA抑制基因后心室肌抑制基因后心室肌細胞自動起搏，頻率快于竇率細胞自動起搏，頻率快于竇率第95頁/共112頁第九十五頁，編輯于星期五：九點 十一分。房室交界區轉入抑制性G-蛋白(G i2)使房室傳導能力減弱來控制房顫時的心室率 第96頁/共112頁第九十六頁，編輯于星期五：九點 十一分。通過基因針對性藥物來糾正原有蛋白轉運缺陷(trafficking-defect)通過某些藥物如Ikr阻滯劑E-4031、抗組織胺藥astemizole和terfenadine或者胃腸激動劑cisapride等可使HERG通道突變體轉運缺陷得到糾正，美西律糾正鈉通道轉運缺陷, 謂之“化學拯救”通過降低溫度或某些與突變體無關的阻滯劑如Ca2+-ATP酶(SERCA)抑制劑thapsigargin也能起到拯救的目的第97頁/共112頁第九十七頁，編輯于星期五：九點 十一分。