1、1抗菌藥抗菌藥pk/pdpk/pd研究研究與臨床合理用藥與臨床合理用藥2抗菌藥抗菌藥細細 菌菌人人 體體 耐藥性耐藥性藥效學藥效學(pharmacodynamics, pd)感染感染抗感染（免疫）抗感染（免疫）不良反應不良反應藥動學藥動學(pharmacokinetics, pk )抗菌藥、細菌、人體相關示意圖抗菌藥、細菌、人體相關示意圖3選擇抗菌藥時需考慮的因素選擇抗菌藥時需考慮的因素藥物藥物對細菌對細菌mic感染部位濃度感染部位濃度結果結果藥代動力學藥代動力學吸收、分布、代吸收、分布、代謝、排泄謝、排泄（給藥方案）（給藥方案）藥效學藥效學臨床效果臨床效果細菌清除細菌清除患者依從性患者依從性

2、耐受性耐受性耐藥產生耐藥產生4抗菌藥治療失敗的主要原因抗菌藥治療失敗的主要原因病人相關原因病人相關原因依從性差依從性差免疫功能下降免疫功能下降病灶病灶非感染（誤診）非感染（誤診）基礎疾病基礎疾病藥物原因藥物原因不適當給藥途徑不適當給藥途徑給藥劑量不當給藥劑量不當選擇藥物不當選擇藥物不當藥物失活藥物失活微生物相關的原因微生物相關的原因病原確立錯誤病原確立錯誤治療中出現耐藥治療中出現耐藥抗菌活性不足抗菌活性不足5抗菌藥傳統給藥方案擬定的依據：抗菌藥傳統給藥方案擬定的依據：給藥量：給藥量：以藥效學（pharmacodynamic pd）（即藥物體外細菌 培養mic90）為基礎，擬定給藥量（血藥濃度為

3、mic90 值的2-10倍。）給藥間隔時間給藥間隔時間* *：以藥動學（pharmacokinetic pk）的半衰期 （t1/2）擬定*早期僅以常規每天3次缺點：缺點：藥效學與藥動學參數間未作動態的互相影響的結果來 確定。6 pk/pd藥代條件下的藥效藥代條件下的藥效 parameters：pk：cmax、auc、t1/2 pd：mic pk/pd：auc/mic cmax/mic tmic7抗菌藥物的藥代動力學1、吸收 吸收半衰期(t1/2)、生物利用度(f)、達峰時間(tmax)、血藥峰濃度(cmax)等2、分布 表觀分布容積(vd)、血漿蛋白結合率3、代謝 肝微粒體混合功能氧化酶(肝p

4、450酶)4、排泄 大部分抗菌藥物經腎臟排泄，部分經肝膽系統排泄。 血漿清除半衰期(t1/2)、消除速率常數(ke)、藥物清除率(cl)8藥時曲線藥時曲線9抗菌藥物的藥效動力學1、mic 、mbc 通常以mic50、mic90、mbc50、mbc90來表示。 mic與mbc值較接近時提示該藥可能為殺菌劑。2、累積抑菌清除率 以mic實驗中藥物濃度為橫坐標，累積抑菌百分率為縱坐標描記的量效曲線，可以比較不同抗菌藥的效價強度。10113、殺菌曲線 以藥物作用時間為橫坐標，以細菌計數為縱坐標描記的時效曲線。可比較不同抗菌素的殺菌速度和持續時間。4、聯合藥敏指數12135、抗生素后效應（ postan

5、tibiotic effect, pae ) 指細菌在接觸抗生素后雖然抗生素血清濃度降至最低抑菌濃度以下或已消失后，對微生物的抑制作用依然維持一段時間的效應。它可被看作為病原體接觸抗生素后復蘇所需要的時間。 146、抗生素后促白細胞效應(plae) 指細菌與高濃度抗生素接觸后，菌體發生變形，更易被吞噬細胞識別和殺傷，產生了抗生素與吞噬細胞協同殺菌效應，使細菌恢復再生長時間延長。 15抗菌藥物pk/pd研究基本理論 上述指標雖然在一定程度內反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細菌置于固定的抗菌藥物濃度中測得的，而體內抗菌藥物的濃度實際上是連續變化的，因此不能體現抗菌藥物殺菌的動態過程。

6、抗菌藥物pk/pd研究將藥代動力學和藥效動力學參數合二為一。16抗菌藥藥效學與藥代動力學關系研究抗菌藥藥效學與藥代動力學關系研究17pk/pd關系曲線關系曲線18抗菌藥物抗菌藥物pk/pd用藥方案的臨床意義用藥方案的臨床意義19 抗菌藥物的抗菌藥物的pk/pd分類分類抗菌藥分類pk/pk 參數藥物時間依賴型（短pae）tmic青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環內酯類、克林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶時間依賴型（長pae）auc24/mic鏈陽霉素、四環素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型auc24/mic or cmax/mic氨基糖苷類、氟喹諾酮類、daptomyci

7、n、酮內酯、甲硝唑、兩性霉素b20 第一大類：第一大類： 時間依賴殺菌作用時間依賴殺菌作用 （持續后效應（持續后效應-無或輕、中度）無或輕、中度） -內酰胺類內酰胺類（p、cef、氨曲、碳烯類），克林和大環、氨曲、碳烯類），克林和大環（紅、克）等（紅、克）等 在在mic4-5倍時殺菌率即處于飽和倍時殺菌率即處于飽和 殺菌效果主要依賴于接觸時間殺菌效果主要依賴于接觸時間 超過超過mic時間是與臨床療效相關的主要參數時間是與臨床療效相關的主要參數21 內酰胺類抗生素的內酰胺類抗生素的tmic至少在至少在4050時，時，才可能提供最優化的療效和產生最低細菌耐藥性。才可能提供最優化的療效和產生最低細菌

8、耐藥性。ta/b10022時間依賴性抗生素時間依賴性抗生素細細 菌菌成成活活 率率頭孢氨芐在體外的抗菌實驗頭孢氨芐在體外的抗菌實驗23-內酰胺類超過mic的時間（抗肺炎鏈球菌）抗生素用藥規程pg敏感菌pg中度敏感菌pg耐藥菌mic90tmicmic90tmicmic90tmic阿莫西林500mg tid0.0345825640頭孢氨芐500mg tid0.1052831640頭孢克肟200mg bid0.2068455845頭孢丙烯500mg bid0.25822453226頭孢呋辛500mg bid0.25642403224頭孢曲松1g.qd.im0.061000.510018024 氨基糖

9、苷類屬于濃度依賴性抗菌藥 體內外研究證明cmax/mic為10左右為最佳治療參數 24h auc/mic與療效相關 對革蘭陽性、陰性菌均具有pae（0.757.5hr）第二大類：第二大類：濃度依賴型濃度依賴型2526三種抗生素-綠膿桿菌27 氨基糖苷類耳腎毒性 腎小管對氨基糖苷類攝取的飽和性，一定范圍內的高濃度不增加其藥物攝取，不增加毒性。氨基糖苷類氨基糖苷類28 低濃度易誘導適應性耐藥 高濃度不易選擇耐藥 高劑量少次數給藥可避免耐藥氨基糖苷類氨基糖苷類29 氨基糖苷類藥物每日一次給藥理論依據充分臨床療效不變或更好毒副反應少更具經濟學價值氨基糖苷類氨基糖苷類30氟喹諾酮類的auc24/mic的

10、比值（抗肺炎鏈球菌）抗菌藥劑量規程auc24(ugh/ml)cs肺炎球菌cr肺炎球菌mic90(ug/ml)auc24/micmic90(ug/ml)auc24/mic環丙沙星500mg bid142.007.016.008.0加替沙星400mg qd240.5048.08.0035.0吉米沙星400mg(320mg) qd60.0358.00.2540.0格帕沙星600mg qd100.2540.04.0015.0左氧氟沙星500mg qd351.0035.08.0033.0莫西沙星400mg qd150.2560.04.0050.0曲伐沙星200mg qd7.50.1262.54.0031

11、.0氟喹諾酮類auc/mic的有效范圍3055 (lacy et al. antimicrobiol agents & chemotherapy)3124-hr auc/mic101001000log10 cfu/thigh at 24 hrs0246810peak/mic1101001000time above mic0255075100 24小時auc/mic 峰值/mic 血藥濃度大于mic的時間24小時log10cfu/大鼠32mpc新概念新概念現行以現行以mic為根據的抗菌治療立足于為根據的抗菌治療立足于“消消除感染除感染”，為防止突變株出現和進而被選，為防止突變株出現和進而被選擇形成耐藥菌群，在新氟喹諾酮類藥物以擇形成耐藥菌群，在新氟喹諾酮類藥物以及在金葡菌、肺炎鏈球菌和分枝桿菌的研及在金葡菌、肺炎鏈球菌和分枝桿菌的研究中提出究中提出“防突變濃度防突變濃度”（mutant prevention concentration；mpc）的新概）的新概念念33mutant selection windowmpcmicserum or tissue drug concentration mpc 療效佳，無突變療效佳，無突變msw 療效可，易突變療效可，易突變 mi