1、1一. .研究背景與問題二. .心律失常與心臟結構相關聯的研究三. .扶正化瘀、參松養心膠囊對MIMI模型大鼠 心室重構和電生理的影響四. .討論與結論第1頁/共34頁2 一一.研究背景與問題研究背景與問題 心律失常發生的三個主要電生理心律失常發生的三個主要電生理機制機制1.1.自律性異常 3.3.折返激動2.2.觸發活動第2頁/共34頁3心肌細胞電生理與離子通道蛋白u5050多年來，心肌細胞電生理學經歷了動作電位、離子流研究的功能研究時代，通道分子的結構研究時代和離子通道病的后基因組研究時代。u心肌細胞的離子通道有NaNa、K K、CaCa2 2，以及細胞間的縫隙連接、離子泵和交換體等。 郭

2、繼鴻心律失常新進展p43：浦介麟心臟離子通道第3頁/共34頁4 中醫藥學的整體觀中醫藥學的整體觀 功能與結構功能與結構沒有健全的結構，就不會有健全的功能。反之，僅以功能為治療目的，忽視與功能密切相關的結構，則功能的缺陷也將難以恢復。 陽在外，陰之使也陽在外，陰之使也局部與整體局部與整體第4頁/共34頁5 通過對多種機制的整體性研究通過對多種機制的整體性研究 會產生什么新的知識和新的發現？會產生什么新的知識和新的發現？第5頁/共34頁6二二. .心律失常與心臟結構相關聯的研究心律失常與心臟結構相關聯的研究在病理條件下, ,開展： (1)(1)心律失常與細胞通訊及縫隙連接蛋白 相關聯的實證研究，

3、（2)2)電生理改變與 心臟器官結構 組織纖維化數學數學模型模型規律規律研究研究第6頁/共34頁7（一）建立兩種左室重構和 兩類心肌纖維化大鼠模型第7頁/共34頁8v模型1 1 移植結扎大鼠冠狀動脈前降支致心肌梗死和心力衰竭模型離心性心室重構和修復性纖維化模型v模型2 2 對大鼠腹主動脈部分縮窄8 8周, ,致心室重構。 向心性心室重構和反應性纖維化模型第8頁/共34頁9 心臟結構改變 (1)(1)模型組（造模后4 4周）心肌Masson 染色 2020第9頁/共34頁10 心臟舒縮功能改變與結構改變(2)(2) v模型1 AMI1 AMI致CHFCHF模型 EF89.64% EF89.64%

4、 EF29.72%EF29.72% 假手術 AMI8AMI8周 v 模型2 CAA2 CAA致心室重構模型 EF93.92% EF84.70%EF93.92% EF84.70%CAA 4CAA 4周 CAA 8CAA 8周第10頁/共34頁11 組織水平的結構改變 (3)(3) 八周兩類心肌纖維化大鼠模型、型膠原檢測第11頁/共34頁12 心肌組織、細胞的改變 (4)(4)A A 假手術組 b MIb MI模型組 圖 CX43CX43免疫組化染色光鏡觀察結果（10104040）第12頁/共34頁13 MI MI大鼠心肌細胞通訊的改變 (5)(5)第13頁/共34頁14電生理功能與器官、組織、細

5、胞結構改變 (6-1)(6-1)u自發心律失常MIMI模型CAACAA模型第14頁/共34頁15電生理功能與器官、組織、細胞結構改變 (6-2)(6-2)u在體和離體心臟經電刺激 心室纖顫閾值, ,持續時間 離散度增大 APDAPD9090延長第15頁/共34頁16表1. 81. 8周 MIMI模型左室室顫閾值及電刺激誘發室顫持續時間的比較 （X Xs s）_組 別 室顫閾值 15V 610V 1115V 1620V （V） 室顫時間（s）室顫時間（s）室顫時間（s）室顫時間（s）_假手術組 9.673.14 0 6.088.04 7.858.29 12.478.96（n=7）模型組（n=7）

6、4.331.63 16.5224.20 42.0656.52 42.8456.02 65.6147.59_ 注：經非參檢驗（Kruskal-Wallis TestKruskal-Wallis Test），室顫閾值和各階段電刺激誘發室顫持續時間兩組間均有差異。 第16頁/共34頁17 表2. 82. 8周 CAACAA模型左室室顫閾值及室顫持續時間的比較 （X Xs s）_組 別 室顫閾值（V V） 1 15V5V誘發 6 610V10V誘發 111115V15V誘發 161620V20V誘發 持續時間（s s） 持續時間（s s） 持續時間（s s） 持續時間（s s）_ _ 假手術組 13.

7、8013.801.07 0 0 1.151.07 0 0 1.150.33 0.33 4.284.280.420.42（n=5n=5） 模型組 5.675.670.420.42 0.47 0.470.28 8.340.28 8.343.67 16.583.67 16.586.37 6.37 13.5213.523.783.78（n=6n=6）_注：經非參檢驗（Kruskal-Wallis TestKruskal-Wallis Test），室顫閾值和各階段電刺激誘發室顫持續時間兩組間均有差異。第17頁/共34頁18電生理功能與器官、組織、細胞結構改變 (6-3)(6-3)單相動作電位實驗結果-離

8、散度#與同期假手術組比較 #0.01第18頁/共34頁19 數學模型規律的研究 將8 8周模型大鼠的超聲心動檢測數值：IVSsIVSs、 IVSdIVSd、 LVsLVs、LVdLVd、PWsPWs、PWdPWd做自變量自變量， 8 8周模型大鼠病理染色左室心肌組織中膠原總面積、 型膠原、型膠原、/膠原比值做自變量自變量， 分別與室顫閾值和單向動作電位ERP/APD90ERP/APD90（離散度 指標）做應變量應變量，進行多元線性逐步回歸分析：第19頁/共34頁20左室離心性重構、 左室向心性重構、修復性纖維化模型 反應性纖維化模型 室顫域值與心臟結構Y=1.34+4.12X（P0.01,R=

9、0.61P0.01,R=0.61。X X：IVSd IVSd ） 室顫域值與心肌膠原 Y=11.30-0.005X（P0.01P0.01，R=0.59R=0.59。X X： COL)COL) 室顫域值與心臟結構 Y=23.85-5.61X3（P0.01P0.01，R=0.78R=0.78。X X3 3 LVPWTd LVPWTd ） 室顫域值與心肌膠原Y=23.95-0.004X1-0.1X3（P0.01P0.01，R=0.877R=0.877。X1:COLX1:COL， X3: /) X3: /) 第20頁/共34頁21左室離心性重構、 左室向心性重構、修復性纖維化模型 反應性纖維化模型uE

10、RP/APD90ERP/APD90與心臟結構Y=0.97-0.096XY=0.97-0.096X1 1- -0.029X0.029X2 2 （P0.01，R=0.95。 X1：LVPWTd，X2 ：LVDs ）uERP/APD90ERP/APD90與心肌膠原Y=0.71-Y=0.71-137.37X137.37X1 1+0.002X+0.002X2 2（P0.01P0.01，R=0.90R=0.90。X1: COL. X1: COL. X2:/)X2:/) uERP/APD90ERP/APD90與心臟結構 Y=1.21-0.18X3Y=1.21-0.18X3（P0.01P0.01，R=0.73

11、R=0.73。X X3 3 LVPWTs LVPWTs ）uERP/APD90ERP/APD90與心肌膠原 Y=0.78-186.82X2Y=0.78-186.82X2 (P0.05P0.05，R=0.64R=0.64。X X2 2: : COL)COL)第21頁/共34頁22 小 結u產生心律失常有三個主要電生理機制產生心律失常有三個主要電生理機制 u產生心律失常也存在著非電生理機制產生心律失常也存在著非電生理機制 1.1.心臟重構：心肌增殖性重構（纖維化、細胞肥 大）和破壞性重構（CX43CX43減少）。 2.2.心臟重構與電生理功能之間的內在函數規律。第22頁/共34頁23三三. .扶正

12、化瘀、參松養心膠囊扶正化瘀、參松養心膠囊對對MIMI模型大鼠心室重構和電生理的影模型大鼠心室重構和電生理的影響響 卡托普利：12.5mg/12.5mg/片，治療心室重構（陽性），治療心律失常（觀察）中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H31022986H31022986； 扶正化瘀膠囊：0.5g/0.5g/粒，治療心室重構（觀察），治療心律失常（觀察）上海黃海制藥有限責任公司，國藥準字Z20020074Z20020074；( (丹參、蟲草粉、桃仁、松花粉、絞股藍、五味子) ) 胺碘酮：0.2g/0.2g/片 治療心律失常（陽性），治療心室重構（觀察），杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司，國藥準字

13、H19993254H19993254； 參松養心膠囊：0.4g/0.4g/粒，治療心律失常（陽性），治療心室重構（觀察），石家莊以嶺藥業股份有限公司，國藥準字Z20030058Z20030058；第23頁/共34頁24（一）對心室重構的影響：LVMILVMI、IVSdIVSd、IVSsIVSs、LVdLVd、LVsLVs# #*與模型組比較 * *0.050.05，# #0.010.01與模型組比較 * *0.050.05，# #0.010.05)0.05)；3.參松養心膠囊對心室重構有抑制作用，但弱于卡托普利(P0.05)(P0.05)(P0.05)；4.胺碘酮各劑量對心室重構無作用。#與模

14、型組比較 # #0.010.01第25頁/共34頁26對膠原的影響# #與模型組比較 # #0.010.01與模型組比較 # #0.010.01第26頁/共34頁27假手術組Cx43 1040模型組Cx43 1040卡托普利組（）Cx43 1040扶正化瘀膠囊組（）Cx43 1040對縫隙連接蛋白CX43CX43的影響胺碘酮組（）Cx43 1040參松養心膠囊組（）Cx43 1040第27頁/共34頁281.1.卡托普利、扶正化瘀膠囊、參松養心膠囊均具有一定的抑制心室重構和纖維化的作用，2.2.參松養心膠囊在一定程度上減輕心梗后CX43CX43的損傷和抑制心室重構和纖維化的作用，可能是該藥抗心

15、律失常的另一新藥理機制，3.3.胺碘酮各劑量對心室重構和纖維化均無作用。第28頁/共34頁29（二）觀察藥、陽性藥對8 8周MIMI模型大鼠室顫閾值的影響 經非參檢驗（Kruskal-Wallis TestKruskal-Wallis Test），左室室顫閾值各組之間均有差異。 根據“樣本均秩”的大小，用藥八周后各藥物提高室顫閾值的效果： 胺碘酮組（18.3318.332.582.58 ）V V1/31/3胺碘酮+ +扶正化瘀膠囊合用組（12.5012.504.284.28）V V1/31/3胺碘酮組（11.1711.173.063.06）V V假手術組（9.679.673.143.14）V V參松養心膠囊組（9.179.173.673.67）V V扶正化瘀膠囊組（7.337.331.371.37）V V卡托普利組