1、中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 曹艷麗血 脂 異 常高脂血癥是指由于脂肪代謝或運(yùn)轉(zhuǎn)異常使血漿中一種或幾種脂質(zhì)高于正常，可表現(xiàn)為高膽固醇血癥、高甘油三脂血癥或兩者兼有（混合型高脂血癥）。脂質(zhì)在血漿中的轉(zhuǎn)運(yùn)是通過與載脂蛋白結(jié)合形成脂蛋白復(fù)合物進(jìn)行的，因此，高脂血癥又通過高脂蛋白血癥來表現(xiàn)。由于逐漸認(rèn)識到高密度脂蛋白降低也是一種血脂代謝紊亂。因而稱之為血脂異常更為全面、準(zhǔn)確地反映血脂代謝紊亂狀態(tài)。臨床上可分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性是指脂質(zhì)或脂蛋白代謝的遺傳性缺陷以及某些環(huán)境因素如飲食、營養(yǎng)等引起；繼發(fā)性是指有關(guān)代謝失調(diào)的疾病如糖尿病、甲狀腺功能減退癥、腎病綜合征等引起的。人體中的中性脂肪（甘油三酯

2、和膽固醇）和類脂（磷脂、糖脂、固醇、類固醇）統(tǒng)稱為脂質(zhì)。臨床上，脂質(zhì)主要指甘油三酯和膽固醇。血脂指血漿中的甘油三酯和膽固醇（包括游離的和酯化的）。脂蛋白是由蛋白質(zhì)、膽固醇、甘油三酯和磷脂所組成的球形大分子復(fù)合體。脂質(zhì)不溶于水，只有與一個(gè)或多個(gè)載脂蛋白結(jié)合成為親水的脂蛋白方可參與體內(nèi)的代謝。脂蛋白中脂質(zhì)與蛋白質(zhì)含量不同，含甘油三酯多者密度低，少者密度高，根據(jù)其密度用超速離心的方法將其分為6種，分別為乳糜微粒(cm)、極低密度脂蛋白(vldl)、中間密度脂蛋白(idl)、低密度脂蛋白(ldl)、高密度脂蛋白(hdl)和脂蛋白（）。 根據(jù)脂蛋白顆粒所帶電荷的不同，用醋酸纖維薄膜電泳可將其分為位于原點(diǎn)

3、的乳糜顆粒、前、4條脂蛋白帶。血漿中的脂蛋白成微粒狀，核心主要為甘油三酯和膽固醇酯，外層由磷脂、膽固醇、載脂蛋白構(gòu)成。水溶性酶可透過表層進(jìn)入內(nèi)層起作用。脂蛋白的代謝有兩條途徑：外源性代謝途徑：是指飲食攝入的膽固醇和甘油三酯在小腸中合成cm及其代謝過程。內(nèi)源性代謝途徑：是指由肝合成的vldl轉(zhuǎn)變?yōu)閕dl和ldl，以及l(fā)dl被肝臟或其他器官代謝的過程。 脂蛋白的蛋白部分是一種特殊蛋白，因與脂質(zhì)結(jié)合擔(dān)負(fù)在血漿轉(zhuǎn)運(yùn)脂類的功能，故稱為載脂蛋白（apoprotein）。已發(fā)現(xiàn)有20多種。按載脂蛋白的組成用alaupovic提出的abc分類法，可分為apoa、b、c、d、e。由于氨基酸組成的差異，每一型又可

4、分位若干亞型。載脂蛋白除了與脂質(zhì)結(jié)合形成水溶性物質(zhì)，成為轉(zhuǎn)運(yùn)脂類的載體以外，還有其他特殊功能，尤其是參與酶活動的調(diào)節(jié)，以及參與脂蛋白與細(xì)胞膜受體的識別和結(jié)合反應(yīng)。 分類病因和發(fā)病機(jī)制一原發(fā)性血脂異常 二繼發(fā)性血脂異常臨床表現(xiàn) 血脂紊亂可在相當(dāng)長時(shí)間內(nèi)無癥狀，其主要表現(xiàn)主要表現(xiàn)有兩方面。即脂質(zhì)在真皮內(nèi)沉積引起黃色瘤以及脂質(zhì)在血管內(nèi)皮沉積引起的動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病和周圍血管病。 原發(fā)性高脂蛋白血癥的臨床表現(xiàn)根據(jù)不同發(fā)病機(jī)制和不同的脂蛋白成分而有所不同。一、 家族性高膽固醇血癥 病人常有早發(fā)冠心病和動脈粥樣硬化的其他表現(xiàn)。 冠心病發(fā)展迅速，30歲左右即可發(fā)生心肌梗塞，雜合子多在50歲發(fā)病，

5、屬b型，純合子20歲以前發(fā)病，屬a。 周圍血管疾病和腦血管疾病也相對常見。常有肌腱的腱黃瘤，膝腱，手伸肌腱好發(fā)，有時(shí)可以很大，影響正常生活，是家族性高膽固醇血癥和家族性apob缺陷的特征性改變。同時(shí)，有眼瞼黃斑六里，脂質(zhì)角膜弓。二、家族性高甘油三酯血癥 屬型。常有反復(fù)發(fā)作的腹痛，可以很劇烈。也可因并發(fā)急性胰腺炎引起。還可因吞噬大量脂蛋白的泡沫細(xì)胞堆積于肝脾，造成肝脾腫大。在背和臀部可見疹狀黃瘤斑。與冠心病的關(guān)系有爭議。三、家族性聯(lián)合高脂蛋白血癥 屬型，少數(shù)為a或型。多有輕度腹部肥胖，糖代謝異常，輕度高血壓，胰島素抵抗，vldl升高，小顆粒的ldl和hdl降低，又稱代謝綜合征。男性多見，與早發(fā)冠

6、心病有關(guān)。四、 繼發(fā)性高脂蛋白血癥可因原發(fā)病的不同，而有不同的表現(xiàn)，血脂升高的類型及程度各不相同，血脂可輕度升高，也可明顯升高，具體可見鑒別診斷。 輔助檢查 一血脂 二脂蛋白 診斷 n診斷標(biāo)準(zhǔn)是考慮血漿膽固醇水平的升高與冠心病危險(xiǎn)性的增加及其需要治療兩方面因素而決定。 鑒別診斷 一糖尿病 未經(jīng)治療的1型和未控制的2型糖尿病病人，通常會有高甘油三酯、低hdl和輕度高ldl血癥，原因是這些病人體內(nèi)脂肪或肌肉組織中l(wèi)pl活性低，造成相對的vldl清除減少。ldl水平的增高，可能是缺乏胰島素或胰島素拮抗引起的高血糖和ldl受體的下降因素造成ldl的非酶糖化引起的。隨著糖尿病的控制，血脂會正常或下降。二

7、甲狀腺功能減退癥主要是ldl升高，部分病人tg升高，是a或b型。其他類型發(fā)生率較少，原因ldl受體數(shù)目減少，膽固醇經(jīng)膽道排泄下降，以及l(fā)pl活性下降，vldl升高，甚至極少數(shù)病人cm增加。甲狀腺功能減退癥病人亦可合并原發(fā)性高脂蛋白血癥，病人血脂蛋白會更高。甲狀腺功能減退癥病人經(jīng)甲狀腺激素替代治療后，血脂下降非常迅速。 三腎病綜合征 病人多合并型高脂蛋白血癥，也有和型。原因一方面是由于大量蛋白尿造成低蛋白血癥，肝臟合成蛋白代償性增加，vldl合成增加，ldl轉(zhuǎn)化增加，而白蛋白減少使lpl活性受抑，vldl代謝也減少，造成血ldl和vldl增高。 四、尿毒癥 主要合并vldl升高，機(jī)理是vldl代

8、謝異常以及胰島素抵抗。如有腎病綜合征可能還合并混合性高脂蛋白血癥。五、皮質(zhì)醇增多癥 多有胰島素抵抗，脂蛋白增高以ldl為主，是由vldl分泌增多轉(zhuǎn)化而來。如發(fā)生類固醇糖尿病血脂增加會更重。六、肥胖癥 血tg、tc及l(fā)dl增高，可伴糖耐量異常、動脈粥樣硬化和高血壓。七、大量長期使用外源性雌激素 可使肝臟產(chǎn)生vldl增多，但同時(shí)，又可促進(jìn)高tg的脂蛋白代謝，可能是因?yàn)榇萍に販p少了胰島素抵抗。八、酗酒 適量飲酒不一定會造成高脂蛋白血癥。如果大量、長期飲酒，干擾脂肪酸的氧化，脂肪酸在肝臟與tg結(jié)合，造成脂肪浸潤，肝臟腫大，vldl合成增加。九、膽汁性肝硬化 肝膽管阻塞，血tc和磷脂增加，有異常脂蛋白x

9、。 治 療 n原則是強(qiáng)調(diào)以飲食、運(yùn)動鍛煉為基礎(chǔ)，根據(jù)病情、危險(xiǎn)因素、血脂水平?jīng)Q定是否或何時(shí)開始藥物治療，應(yīng)堅(jiān)持長期綜合治療。對繼發(fā)性高脂血癥應(yīng)積極治療原發(fā)病。 n防治目標(biāo) 1996年全國血脂異常防治對策研究組制定了血脂異常防治建議，根據(jù)有無動脈粥樣硬化、有無冠狀動脈粥樣硬化性心臟病危險(xiǎn)因子的不同，提出防治目標(biāo)。 n2001年美國國家膽固醇教育計(jì)劃公布了成人治療專家組第三次指南（atp），提出ldl-c的治療目標(biāo)是：冠心病或同等危險(xiǎn)者（例如糖尿病），2個(gè)者，3.4mmol/l (130mmg/dl)；無冠心病、危險(xiǎn)因素2個(gè)者，4.1mmol (160mg/dl)。將hdl-c1.03mmol/l

10、(40mg/dl)訂為“低hdl-c”水平。atp可供我們借鑒，以便制定新的指南，指導(dǎo)臨床工作。二飲食治療 在各種高脂蛋白血癥的治療中，飲食治療是首要的，特別是cm增高的病人，主要是飲食控制。對輕、中度高脂蛋白血癥病人，嚴(yán)格的飲食控制可降低脂蛋白水平，經(jīng)飲食控制無效可考慮合并藥物治療，對嚴(yán)重高脂蛋白血癥病人往往需要合并治療。飲食治療的目的是降低血漿膽固醇，保持均衡營養(yǎng)。 （一）控制總熱量，限制油脂的攝入 脂肪占總熱量的30%以下，限制糖和酒精的攝入，這些對高tg病人效果較明顯。（二）限制飽和脂肪酸的攝入，增加不飽和脂肪酸 不飽和脂肪酸有亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸。二十碳五烯酸、二十二碳烯酸等，

11、某些植物油（豆油、花生油、玉米油等）和某些動物（沙丁魚、三文魚、蠶蛹等），飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸的比例是1：1，低于1：2更好。（三）限制膽固醇攝入300mg/d，可有效降低血膽固醇。食物的膽固醇全部來自動物性食品，蛋黃、動物油、動物內(nèi)臟、魚子和腦等含膽固醇較高，應(yīng)忌用或少用。（四）對超重的患者，積極的體育活動非常重要，體重減輕后可加強(qiáng)降低ldl-c的作用。運(yùn)動和降低體重除有利于降低膽固醇外，還可使甘油三酯降低，hdl-c升高。三藥物治療 （一）調(diào)血脂藥物1羥甲基戊二酸單酰輔酶a（hmg-coa）還原酶抑制劑 又稱他汀類藥物。hmg-coa還原酶是膽固醇合成的限速酶，此類藥物主要是通過競爭性

12、抑制該酶，減少細(xì)胞內(nèi)合成膽固醇，因此反饋性上調(diào)細(xì)胞表面的ldl受體的表達(dá)，使細(xì)胞內(nèi)ldl受體數(shù)目增多、活性增強(qiáng)，ldl清除增加。此外，還可以抑制肝內(nèi)vldl的合成。這類藥物降低tc和ldl-c作用較明顯，同時(shí)也可降低tg和升高h(yuǎn)dl-c，因此主要用于高膽固醇血癥，對輕、中度高甘油三酯血癥也有一定療效。代表藥物有洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐汀。除阿托伐汀可在任何時(shí)間服藥外，其余制劑均為晚上一次口服，劑量可根據(jù)實(shí)際情況選用。副作用主要是胃腸道反應(yīng)，用藥初期一過性轉(zhuǎn)氨酶升高、皮疹、肌痛和血清肌酸激酶升高等，嚴(yán)重者可引起橫紋肌溶解、急性腎衰竭，如與苯氧乙酸類合用，肌痛發(fā)生率增高。2氯

13、貝丁酯類和苯氧乙酸類或纖維酸類 又稱貝特類。這類藥物有相似的作用機(jī)理，可增強(qiáng)脂蛋白脂酶活性，并通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體，在轉(zhuǎn)錄水平誘導(dǎo)脂蛋白脂酶表達(dá)，促進(jìn)vldl、cm、idl等富含甘油三酯的脂蛋白顆粒中甘油三酯成分的水解，并減少肝內(nèi)vldl的合成和分泌，由于vldl生成減少，且富含甘油三酯的脂蛋白分解代謝增加。此類藥能有效完成降低血漿甘油三酯水平。主要適用于高甘油三酯血癥或以甘油三酯升高為主的混合型高脂血癥。代表藥物有氯貝丁酯、苯扎貝特、非諾貝特、吉非貝齊等。此類藥物的不良反應(yīng)一般輕微，主要是惡心、腹脹、腹瀉等胃腸道癥狀，有時(shí)有一過性血清轉(zhuǎn)氨酶升高。3膽酸螯合樹脂類 又稱膽酸隔置劑

14、，一般為離子交換樹脂，服后不被吸收，在腸腔與膽酸結(jié)合，干擾了膽酸的腸肝循環(huán)，減少腸腔對膽固醇的吸收，增加了膽酸的排出。僅適用于單純高膽固醇血癥，對任何類型的高甘油三酯血癥無效。常用制劑有考來烯胺、考來替泊。服藥時(shí)從小劑量開始，副作用主要是惡心、腹脹、納差、便秘、偶有高氯性酸中毒，脂溶性維生素吸收受影響，應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充。 4煙酸及其衍生物 可全面降低血脂水平，適用于、及型高脂蛋白血癥病人。作用是通過抑制脂肪組織細(xì)胞的脂解酶活性，抑制脂肪分解，使血游離脂肪酸下降，抑制肝臟合成vldl和脂蛋白，還可通過促中性膽固醇經(jīng)腸道排泄，降低內(nèi)源性膽固醇。由于有副作用如血管擴(kuò)張引起的皮膚潮紅、瘙癢、以及惡心、腹部不適、腹瀉等胃腸反應(yīng)，開始服用0.1g/d，分三次口服，每周增量一次，至治療劑量3-4.5g/d。少數(shù)病人可有血尿酸、轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素的增加，糖耐量降低，不宜用于痛風(fēng)、肝病、糖尿病及潰瘍病人。 調(diào)血脂藥的選擇可按血脂異常簡易分型選藥如以tc、ldl-c增高為主者，可選用他汀類或煙酸，但糖尿病患者一般不宜用煙酸；如以tg增高為主者，則可選用貝特類，也可選用煙酸。混合型高脂血癥如以tc和ld