1、rhIL-11衍生物衍生物預(yù)防和治療化療后血小板減少癥預(yù)防和治療化療后血小板減少癥注射用重組人白介素注射用重組人白介素-11-11衍生物（百杰依）產(chǎn)品介紹衍生物（百杰依）產(chǎn)品介紹Advances of Recombinant Human Interleukin -11(I) for injection rhIL-11衍生物衍生物預(yù)防和治療化療后血小板減少癥預(yù)防和治療化療后血小板減少癥百杰依百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥目目 錄錄n IL-11應(yīng)用史應(yīng)用史n 產(chǎn)品簡介產(chǎn)品簡介n 百杰依結(jié)構(gòu)百杰依結(jié)構(gòu)n 作用機理作用機理n 臨床前研究臨床前研究n

2、 百杰依特點百杰依特點n I期臨床研究期臨床研究n II期臨床研究期臨床研究n III期臨床研究期臨床研究產(chǎn)品簡介產(chǎn)品簡介臨床研究臨床研究rhIL-11衍生物衍生物預(yù)防和治療化療后血小板減少癥預(yù)防和治療化療后血小板減少癥百杰依百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥血小板減少癥的治療血小板減少癥的治療大劑量化療大劑量化療及其他原因及其他原因血小板減血小板減少癥少癥出血、死亡出血、死亡輸注血小輸注血小板或全血板或全血降低化療降低化療劑量劑量推遲化療推遲化療時間時間增加感染血源增加感染血源性疾病的機會性疾病的機會增加癌細胞生增加癌細胞生長或擴散長或擴散傳統(tǒng)

3、方法傳統(tǒng)方法及時準確使用重組人白及時準確使用重組人白介素介素-11衍生物衍生物縮短血小板縮短血小板降低的時間，降低的時間，減少血小板減少血小板降低的幅度降低的幅度確保化療按確保化療按時進行時進行新選擇新選擇rhIL-11衍生物衍生物預(yù)防和治療化療后血小板減少癥預(yù)防和治療化療后血小板減少癥百杰依百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥rhIL-11rhIL-11認識及應(yīng)用史認識及應(yīng)用史n1990年年P(guān)aul S.R. 發(fā)現(xiàn)白介素發(fā)現(xiàn)白介素-11(Interleukin-11)n1991年年IL-11在美國基因克隆成功，并轉(zhuǎn)入大腸桿菌成功表達在美國基因克隆

4、成功，并轉(zhuǎn)入大腸桿菌成功表達n1992年年12月在美國進入月在美國進入期臨床研究期臨床研究n1993年年12月進入月進入期臨床研究期臨床研究n1995年年11月進入月進入期臨床研究期臨床研究n1997年美國年美國GI(Genetics Institute)公司白介素公司白介素-11（Neumega）獲得）獲得在美國上市。在美國上市。截止目前，美國截止目前，美國FDA批準的唯一升高血小板的藥物批準的唯一升高血小板的藥物n1999年百杰依立項，并列入國家年百杰依立項，并列入國家”863”重大科技專項重大科技專項n2000年進入臨床研究年進入臨床研究,2005年年12月完成臨床研究月完成臨床研究n2

5、008年中國上市年中國上市rhIL-11衍生物衍生物預(yù)防和治療化療后血小板減少癥預(yù)防和治療化療后血小板減少癥百杰依百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥白介素白介素-11-11分子結(jié)構(gòu)分子結(jié)構(gòu)n 白介素白介素-11-11：從靈長類動物骨髓基：從靈長類動物骨髓基 質(zhì)細胞中發(fā)現(xiàn)的血小板生成因子質(zhì)細胞中發(fā)現(xiàn)的血小板生成因子n 人體內(nèi)的白介素人體內(nèi)的白介素-11-11由原始骨髓基由原始骨髓基 質(zhì)細胞系產(chǎn)生。質(zhì)細胞系產(chǎn)生。n 白介素白介素-11-11的結(jié)構(gòu)特征：由的結(jié)構(gòu)特征：由4 4個個螺螺 旋結(jié)構(gòu)組成，對熱穩(wěn)定，但在酸性旋結(jié)構(gòu)組成，對熱穩(wěn)定，但在酸性 條件下

6、易被水解滅活。條件下易被水解滅活。 rhIL-11衍生物衍生物預(yù)防和治療化療后血小板減少癥預(yù)防和治療化療后血小板減少癥百杰依百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥百杰依結(jié)構(gòu)特點百杰依結(jié)構(gòu)特點項目項目人白介素人白介素-11-11重組人白介素重組人白介素-11-11百杰依（重組人白介素百杰依（重組人白介素-11-11衍生物）衍生物）來源來源骨髓基質(zhì)細胞產(chǎn)生骨髓基質(zhì)細胞產(chǎn)生基因重組基因重組基因重組基因重組氨基酸數(shù)氨基酸數(shù)178178177177169169結(jié)構(gòu)情況結(jié)構(gòu)情況人人IL-11IL-11的的cDNAcDNA編碼編碼199199個氨基酸組成的前個氨基

7、酸組成的前肽，其中含肽，其中含2121個氨基酸個氨基酸殘基組成疏水性信號序殘基組成疏水性信號序列。由列。由4 4個個螺旋結(jié)構(gòu)螺旋結(jié)構(gòu)組成，對熱穩(wěn)定，但在組成，對熱穩(wěn)定，但在酸性條件下易被水解滅酸性條件下易被水解滅活。活。與人與人-11-11比比較，僅較，僅N N端缺失第端缺失第一個脯氨酸。一個脯氨酸。與人白介素與人白介素-11-11比較：比較：N N端缺端缺失失9 9個氨基酸；將第個氨基酸；將第1010位氨基位氨基酸突變?yōu)楸彼帷Ｋ嵬蛔優(yōu)楸彼帷７肿恿糠肿恿?9144D19144D19000D19000D18178D18178D表達系統(tǒng)表達系統(tǒng)Thioredoxin Thioredoxin 用

8、用EKEK酶切酶切GST GST 用凝血酶切用凝血酶切rhIL-11衍生物衍生物預(yù)防和治療化療后血小板減少癥預(yù)防和治療化療后血小板減少癥百杰依百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥作用機理作用機理誘誘導(dǎo)導(dǎo)增殖增殖分化分化刺刺激激成熟成熟分化分化增殖增殖分化分化刺刺激激多能造血干細胞多能造血干細胞髓系干細胞髓系干細胞巨核祖細胞巨核祖細胞巨核細胞巨核細胞血小板血小板百杰依百杰依（重組人白介素重組人白介素-11衍生物）衍生物）血小板計數(shù)增加血小板計數(shù)增加改善造血微循環(huán)改善造血微循環(huán)促進血小板生成促進血小板生成rhIL-11衍生物衍生物預(yù)防和治療化療后血小板

9、減少癥預(yù)防和治療化療后血小板減少癥百杰依百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥體外生物學(xué)體外生物學(xué)藥效試驗藥效試驗小鼠小鼠結(jié)果結(jié)果結(jié)論結(jié)論 可促進骨髓巨核系細胞的集可促進骨髓巨核系細胞的集落的形成，同時對較早期的髓落的形成，同時對較早期的髓系祖細胞和紅細胞系祖細胞的系祖細胞和紅細胞系祖細胞的分化與增殖也有一定的作用分化與增殖也有一定的作用 百杰依百杰依刺激刺激CFU-Mix,CFU-MEG,CFU-GM和和BFU-E集落形成集落形成 百杰依百杰依強于對照藥物強于對照藥物Neumega 百杰依百杰依50、100、200、400 ug/kg四個劑量組可治

10、療小鼠因四個劑量組可治療小鼠因5-FU化療引起的血小板減少癥化療引起的血小板減少癥 百杰依百杰依能促進小鼠血小板減能促進小鼠血小板減少癥的恢復(fù)少癥的恢復(fù) 百杰依百杰依50、100ug/kg兩個劑兩個劑量組可治療獼猴因卡鉑化療引量組可治療獼猴因卡鉑化療引起的血小板減少癥起的血小板減少癥百杰依可百杰依可明顯提高注射卡鉑明顯提高注射卡鉑獼猴血小板計數(shù)的最低值和縮獼猴血小板計數(shù)的最低值和縮短血小板減少癥的持續(xù)時間短血小板減少癥的持續(xù)時間藥效試驗藥效試驗獼猴獼猴百杰依臨床前研究百杰依臨床前研究- -藥效學(xué)藥效學(xué)n 藥效學(xué)實驗表明，百杰依療效確切，部分效應(yīng)指標可強于國外同類產(chǎn)品藥效學(xué)實驗表明，百杰依療效確

11、切，部分效應(yīng)指標可強于國外同類產(chǎn)品rhIL-11衍生物衍生物預(yù)防和治療化療后血小板減少癥預(yù)防和治療化療后血小板減少癥百杰依百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥 小鼠分別一次尾靜脈或皮下注射百杰依小鼠分別一次尾靜脈或皮下注射百杰依 25 mg/kg（人臨床用量最大劑量的（人臨床用量最大劑量的500倍（體重倍（體重比）或比）或41倍（體表面積）和倍（體表面積）和37.50 mg/kg（人臨床用量（人臨床用量（50g/kg）的）的750倍（體重比）倍（體重比）或或61倍（體表面積）倍（體表面積） 即刻毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為活動減少、眼瞼即刻毒性反應(yīng)主要表現(xiàn)為

12、活動減少、眼瞼下垂、其后臥籠不動，下垂、其后臥籠不動，2小時后恢復(fù)活動小時后恢復(fù)活動 各組動物均未發(fā)生死亡各組動物均未發(fā)生死亡急性毒性實驗急性毒性實驗 獼猴皮下注射百杰依長毒研究獼猴皮下注射百杰依長毒研究:皮下給藥給皮下給藥給藥藥60天，天，100g/kg/d組無明顯毒副作用；組無明顯毒副作用；300 g/kg/d組對動物的食欲、體重有一定影響，組對動物的食欲、體重有一定影響，ALP、BUN、BI、Fe指標有所升高，表明該指標有所升高，表明該劑量有一定毒性；劑量有一定毒性；1000 ukd組還可觀察到心電組還可觀察到心電圖變化，為明顯中毒劑量。圖變化，為明顯中毒劑量。 大鼠皮下注射大鼠皮下注射

13、rhIL-11衍生物長毒研究衍生物長毒研究:皮下皮下給藥給藥45天天.150g/kg/d為安全劑量為安全劑量;450ukd可可出現(xiàn)輕度毒性；出現(xiàn)輕度毒性；1350g/kg/d能使動物產(chǎn)生明能使動物產(chǎn)生明顯毒性反應(yīng)，故為該藥的中毒劑量顯毒性反應(yīng)，故為該藥的中毒劑量 各組指標的變化在停藥后可恢復(fù)正常各組指標的變化在停藥后可恢復(fù)正常長期毒性實驗長期毒性實驗百杰依臨床前研究百杰依臨床前研究- -毒理學(xué)毒理學(xué)n 百杰依臨床劑量范圍內(nèi)，安全性可靠百杰依臨床劑量范圍內(nèi)，安全性可靠rhIL-11衍生物衍生物預(yù)防和治療化療后血小板減少癥預(yù)防和治療化療后血小板減少癥百杰依百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新

14、藥升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥臨床試驗臨床試驗- -（藥代動力學(xué)）（藥代動力學(xué)）試驗結(jié)論試驗結(jié)論 百杰依兩種劑量的主要藥代動力學(xué)參數(shù)分別為百杰依兩種劑量的主要藥代動力學(xué)參數(shù)分別為Tmax為為（1.760.80）和（）和（2.491.20）h；Cmax為（為（25.504.98）和）和（18.285.82）ng/ml；T1/2為（為（6.330.76）和（）和（5.140.92）h；AUC為（為（277.1040.79）和（）和（189.3854.27）ng/ml 體內(nèi)過程符合一室模型體內(nèi)過程符合一室模型 研究結(jié)果表明百杰依和國外同類產(chǎn)品白介素研究結(jié)果表明百杰依和國外同類產(chǎn)品白介素-1

15、1相比，體內(nèi)代謝參相比，體內(nèi)代謝參數(shù)略有差異，可能與結(jié)構(gòu)改進后分子量略小有關(guān)數(shù)略有差異，可能與結(jié)構(gòu)改進后分子量略小有關(guān)試驗方法試驗方法 16例健康受試者，男女各半，隨機分為例健康受試者，男女各半，隨機分為2組。注射用重組人白介素組。注射用重組人白介素-11衍生物注射劑量分別為衍生物注射劑量分別為25g/kg和和40g/kg。定時采血。利用酶標。定時采血。利用酶標儀測定不同時間血漿中重組人白介素儀測定不同時間血漿中重組人白介素-11衍生物濃度。采用衍生物濃度。采用Win Nonlin軟件進行房室模型擬合，求算藥代動力學(xué)參數(shù)軟件進行房室模型擬合，求算藥代動力學(xué)參數(shù)試驗單位試驗單位 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫

16、瘤醫(yī)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 湯致強湯致強 教授教授rhIL-11衍生物衍生物預(yù)防和治療化療后血小板減少癥預(yù)防和治療化療后血小板減少癥百杰依百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥0.005.0010.0015.0020.0025.0001020304050時 間 (hr)血藥濃度(ng/ml)40ug/ml25ug/ml16名健康受試者皮下注射百杰依后的名健康受試者皮下注射百杰依后的平均藥時曲線平均藥時曲線rhIL-11衍生物衍生物預(yù)防和治療化療后血小板減少癥預(yù)防和治療化療后血小板減少癥百杰依百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥升血小板更快、

17、用藥更安全的國家一類新藥項目項目Tmax(hr)Cmax(ng/ml)AUC (nghr/ml)T1/2(hr)百杰依皮下注射百杰依皮下注射25g/kg2.491.2018.285.82189.3854.275.140.92國外白介素國外白介素-11 25g/kg3.01.08.11.3115108.02.1百杰皮下注射百杰皮下注射40g/kg1.760.8025.504.98277.1040.796.330.76國外白介素國外白介素-11 50g/kg2.71.219.03.2242198.10.5國外白介素國外白介素-11-11與百杰依藥代參數(shù)比較與百杰依藥代參數(shù)比較rhIL-11衍生物衍

18、生物預(yù)防和治療化療后血小板減少癥預(yù)防和治療化療后血小板減少癥百杰依百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥臨床試驗臨床試驗- -I I期臨床研究（安全性）期臨床研究（安全性）試驗結(jié)論試驗結(jié)論 初步療效觀察：在初步療效觀察：在10、25、40、60g/kg/d 四個劑量水平均有效病例。血四個劑量水平均有效病例。血小板恢復(fù)正常的時間在小板恢復(fù)正常的時間在3-11天，中位時間為天，中位時間為5天，而且恢復(fù)正常后連續(xù)復(fù)查，天，而且恢復(fù)正常后連續(xù)復(fù)查，血小板未再降低，而國外白介素血小板未再降低，而國外白介素-11血小板恢復(fù)正常所需時間為血小板恢復(fù)正常所需時間為1

19、0-14天，在天，在大于大于25g/kg時才有效，因此本實驗初步顯示采用的注射用重組人白介素時才有效，因此本實驗初步顯示采用的注射用重組人白介素-11衍生物可能對血小板降低更有效，時間更短，在較低劑量可以明顯升高血小衍生物可能對血小板降低更有效，時間更短，在較低劑量可以明顯升高血小板。板。 安全性評價：臨床觀察到的毒性發(fā)應(yīng)主要為：肌肉關(guān)節(jié)疼痛，乏力，手足安全性評價：臨床觀察到的毒性發(fā)應(yīng)主要為：肌肉關(guān)節(jié)疼痛，乏力，手足腫脹，顏面部及四肢浮腫，發(fā)熱，頭痛，睪丸觸痛，心悸，鼻炎，失眠，惡腫脹，顏面部及四肢浮腫，發(fā)熱，頭痛，睪丸觸痛，心悸，鼻炎，失眠，惡心等。心等。試驗方法試驗方法 百杰依由初始劑量百

20、杰依由初始劑量10g/kg/d開始逐級增加，分為開始逐級增加，分為25、40、60、80g/kg/d等五個劑量組，每劑量水平等五個劑量組，每劑量水平3例。百杰依每例。百杰依每1mg以以1ml無無菌生理鹽水溶解稀釋，皮下注射連續(xù)菌生理鹽水溶解稀釋，皮下注射連續(xù)10天或血小板計數(shù)天或血小板計數(shù)300109/L試驗單位試驗單位 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 馮奉儀馮奉儀 教授教授 王興元王興元 教授教授rhIL-11衍生物衍生物預(yù)防和治療化療后血小板減少癥預(yù)防和治療化療后血小板減少癥百杰依百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥國外白介素國外

21、白介素-11-11與百杰依（白介素與百杰依（白介素-11-11衍生物）比較衍生物）比較項項 目目白介素白介素-11 (n=16)-11 (n=16)百杰依百杰依 (n=16)(n=16)有效劑量有效劑量25g/kg25g/kg10g/kg10g/kgMTDMTD75g/kg75g/kg60g/kg60g/kgDLTDLT肌肉關(guān)節(jié)疼痛肌肉關(guān)節(jié)疼痛肌肉關(guān)節(jié)疼痛和乏力肌肉關(guān)節(jié)疼痛和乏力出現(xiàn)療效時間出現(xiàn)療效時間10-1410-14天天(median:12)(median:12)3-113-11天天 (median:5)(median:5)有無高凝病例有無高凝病例有有( (腦梗塞腦梗塞,100,100g/kg)g/kg)無（無（60 60 g/kgg/kg）rhIL-11衍生物衍生物預(yù)防和治療化療后血小板減少癥預(yù)防和治療化療后血小板減少癥百杰依百杰依升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥升血小板更快、用藥更安全的國家一類新藥產(chǎn)品特點產(chǎn)品特點-1-1n 百杰依與白介素百杰依與白介素-11-11比較比較: :對分子結(jié)對分子結(jié) 構(gòu)和表達系統(tǒng)進行了改進，分子量構(gòu)和表達系統(tǒng)進行了改進，分子量 更小，比活更高更小，比活更高n 國家一類新藥國家一類新藥n 產(chǎn)品獲得國家發(fā)明專利，擁有自主產(chǎn)品獲得國家發(fā)明專利，擁