1、非口服給藥的吸收非口服給藥的吸收Contents三、注射部位的吸收三、注射部位的吸收二、經皮吸收二、經皮吸收一、直腸吸收一、直腸吸收一、直腸吸收一、直腸吸收（一）直腸解剖生理（一）直腸解剖生理 直腸在大腸末端，為從乙狀結腸到肛門的長約直腸在大腸末端，為從乙狀結腸到肛門的長約20cm的筆直部的筆直部分，最大直徑分，最大直徑5-6cm； 直腸粘膜表面無絨毛，皺褶少，表面積只有直腸粘膜表面無絨毛，皺褶少，表面積只有0.02-0.04m2，比，比小腸小的多；小腸小的多； 直腸黏膜上皮細胞間的結合要比小腸部分更緊密，跨膜轉運阻直腸黏膜上皮細胞間的結合要比小腸部分更緊密，跨膜轉運阻力更大；力更大；（二）直

2、腸吸收途徑（二）直腸吸收途徑藥物經直腸黏膜上皮細胞吸收途徑主要有三條：藥物經直腸黏膜上皮細胞吸收途徑主要有三條：1）經直腸上靜脈經門靜脈而入肝臟，在肝臟代謝后轉運至全身；）經直腸上靜脈經門靜脈而入肝臟，在肝臟代謝后轉運至全身；2）經直腸中靜脈和直腸下靜脈及肛管靜脈而入下腔靜脈，）經直腸中靜脈和直腸下靜脈及肛管靜脈而入下腔靜脈，繞過繞過肝臟而直接進入體循環；肝臟而直接進入體循環； 可避免肝首過效應可避免肝首過效應3）經直腸淋巴系統吸收，特別是對大分子藥物可能是重要的吸）經直腸淋巴系統吸收，特別是對大分子藥物可能是重要的吸收途徑。收途徑。（三）經直腸吸收的機制（三）經直腸吸收的機制 直腸的主要功能

3、是分泌黏液直腸的主要功能是分泌黏液, 但也能主動轉運但也能主動轉運Na+ 和重吸收水和重吸收水分分, 直腸中的藥物吸收直腸中的藥物吸收, 一般是被動擴散一般是被動擴散, 吸收速率符合一級速率吸收速率符合一級速率方程方程, 并遵循并遵循pH 分配系統規律分配系統規律, 即脂溶性和未解離藥物更易吸收即脂溶性和未解離藥物更易吸收, 吸收速率最大時的吸收速率最大時的pH 為未解離性藥物比例最高時的為未解離性藥物比例最高時的pH。 藥物可直接藥物可直接經上皮細胞經上皮細胞( 穿過細胞穿過細胞) 細胞轉運通道細胞轉運通道或或經緊經緊密連接處密連接處( 細胞間質細胞間質)細胞外轉運通道細胞外轉運通道通過直腸

4、壁吸收通過直腸壁吸收, 前者前者為脂溶性通道為脂溶性通道, 后者為水溶性通道。也可通過后者為水溶性通道。也可通過胞吞途徑胞吞途徑以主動轉以主動轉運方式吸收。運方式吸收。（四）經直腸吸收的特征（四）經直腸吸收的特征 1、大腸中藥物吸收隨其親脂性上升而一直上升，沒有下降、大腸中藥物吸收隨其親脂性上升而一直上升，沒有下降階段。階段。2、在直腸下部吸收的藥物可直接進入全身循環，、在直腸下部吸收的藥物可直接進入全身循環，避免肝臟首避免肝臟首過效應。過效應。3、直腸內蛋白質分解酶的活性低，可以考慮將直腸作為那些、直腸內蛋白質分解酶的活性低，可以考慮將直腸作為那些易受酶影響而失活的藥物（如酶類、肽類藥物等）

5、的吸收部易受酶影響而失活的藥物（如酶類、肽類藥物等）的吸收部位位4、制劑給藥后在大腸移動少，直腸分泌液少，可得到較高的、制劑給藥后在大腸移動少，直腸分泌液少，可得到較高的濃度梯度，有利于藥物吸收。濃度梯度，有利于藥物吸收。( (五五) )影響直腸吸收的因素影響直腸吸收的因素1、熔點、熔點2、液化、液化影響因素影響因素1、藥物在賦形劑中的溶解度、藥物在賦形劑中的溶解度2、藥物顆粒的大小、藥物顆粒的大小3、擴散能力、擴散能力4、在直腸溫度下賦形劑的黏度、在直腸溫度下賦形劑的黏度5、賦形劑對活性成分的滯留、賦形劑對活性成分的滯留1、藥物、藥物pKa2、直腸液的、直腸液的pH3、緩沖液的存在、緩沖液的

6、存在4、添加劑對膜滲透、添加劑對膜滲透性的作用性的作用5、藥物的分配系數、藥物的分配系數劑型因素劑型因素（1 1）在直腸給藥的劑型中，溶液型灌腸劑比栓劑吸）在直腸給藥的劑型中，溶液型灌腸劑比栓劑吸收迅速且完全。收迅速且完全。（2 2）栓劑基質：栓劑基質： 為加速藥物的釋放和吸收，全身作用的栓劑一般應選為加速藥物的釋放和吸收，全身作用的栓劑一般應選擇與藥物溶解性相反的基質（藥物與基質的性質相反，擇與藥物溶解性相反的基質（藥物與基質的性質相反，可減少藥物與基質的親和力，使藥物容易從基質中溶出，可減少藥物與基質的親和力，使藥物容易從基質中溶出，加速吸收。）加速吸收。）主要因素主要因素 （3 3）吸收

7、促進劑：吸收促進劑：l對于直腸吸收差的藥物（如抗生素、多肽、蛋白質），制對于直腸吸收差的藥物（如抗生素、多肽、蛋白質），制成栓劑可適當加入吸收促進劑成栓劑可適當加入吸收促進劑l種類：種類：1 1）水楊酸鹽及其衍生物：水楊酸鹽及其衍生物：5-5-甲氧基水楊酸甲氧基水楊酸(5MSA)(5MSA)可增加直可增加直腸給藥后的淋巴轉運。腸給藥后的淋巴轉運。2 2）表面活性劑：表面活性劑：生物表面活性劑生物表面活性劑如如膽酸鹽膽酸鹽陰離子表面活性劑如脂肪酸鹽類陰離子表面活性劑如脂肪酸鹽類l非離子表面活性劑如脂肪酸脂類等非離子表面活性劑如脂肪酸脂類等3 3）烯胺及其衍生物烯胺及其衍生物 ：其衍生物親脂性增強

8、其衍生物親脂性增強, ,可作為可作為-內酰內酰胺類抗生素胺類抗生素、大分子藥物如胰島素的吸收促進劑。大分子藥物如胰島素的吸收促進劑。等等等等二、二、經皮吸收經皮吸收局部作用局部作用全身作用全身作用皮膚結構皮膚結構表皮、真皮、皮下組織表皮、真皮、皮下組織表皮最外層為角質層，具表皮最外層為角質層，具有類脂厚膜，為皮膚的屏障有類脂厚膜，為皮膚的屏障真皮由結締組織構成，平真皮由結締組織構成，平均厚度為均厚度為1-2mm，毛發、毛，毛發、毛囊、皮脂腺等附屬器于其中，囊、皮脂腺等附屬器于其中，具豐富的血管和神經。具豐富的血管和神經。經皮吸收的機制和特征經皮吸收的機制和特征藥物經皮膚吸收的途徑包括：藥物經皮

9、膚吸收的途徑包括：n 跨角質層細胞實質部分的跨角質層細胞實質部分的經細胞轉運經細胞轉運n 通過通過角質層細胞間隙的角質層細胞間隙的細胞旁路轉運細胞旁路轉運n 經附屬器官轉運經附屬器官轉運（毛囊、皮脂腺和汗腺）（毛囊、皮脂腺和汗腺）主要途徑主要途徑 藥物通過皮膚附屬器的滲透速率比表皮途徑快，但皮藥物通過皮膚附屬器的滲透速率比表皮途徑快，但皮膚附屬器在皮膚表面所占面積膚附屬器在皮膚表面所占面積0.1，因此不是藥物的，因此不是藥物的主要吸收途徑。主要吸收途徑。影響藥物經皮吸收的因素影響藥物經皮吸收的因素1、生理因素、生理因素2、劑型因素、劑型因素1、生理因素生理因素敷藥部位滲透性的大小為敷藥部位滲透

10、性的大小為:陰囊陰囊耳后耳后腋窩區腋窩區頭部頭部手臂手臂腿部腿部胸部胸部皮膚的水化作用皮膚的水化作用能改變皮膚的滲透性。敷用塑能改變皮膚的滲透性。敷用塑料或軟膏后，可防水分蒸發，汗在皮膚內積蓄，料或軟膏后，可防水分蒸發，汗在皮膚內積蓄，使角質層密度降低，滲透性變大，即使角質層密度降低，滲透性變大，即密封療法密封療法皮膚病變皮膚病變滲透性發生改變。滲透性發生改變。2 2、劑型因素劑型因素藥物的理化性質：藥物的理化性質：1、分子大小分子大小與藥物通過角質層的擴散有關，分子體積與藥物通過角質層的擴散有關，分子體積大，通過角質層的擴散系數小。大，通過角質層的擴散系數小。 2、油水分配系數油水分配系數大

11、的藥物容易進入角質層，透皮速率大的藥物容易進入角質層，透皮速率大。大。制劑基質的性質制劑基質的性質1、油脂性基質油脂性基質在皮膚表面可形成封閉膜在皮膚表面可形成封閉膜2、W/O型乳劑型乳劑O/W型乳劑型乳劑 經皮吸收促進方法經皮吸收促進方法物理促進法：物理促進法：1.離子導入法離子導入法 2.電穿孔法電穿孔法 3.超聲波法超聲波法化學促進法：化學促進法：即添加經皮吸收促進劑即添加經皮吸收促進劑透皮吸收促進劑透皮吸收促進劑常用的包括常用的包括：乙醇、異丙醇、丙二醇、聚乙二乙醇、異丙醇、丙二醇、聚乙二醇及甘油醇及甘油增加藥物在基質和皮膚中的溶解度增加藥物在基質和皮膚中的溶解度角質保濕劑角質保濕劑：

12、尿素、水楊酸、吡咯酮尿素、水楊酸、吡咯酮保濕及軟保濕及軟化角質層化角質層非質子溶劑非質子溶劑：二甲基亞砜、二甲基酰胺二甲基亞砜、二甲基酰胺提取脂提取脂質和脂蛋白質和脂蛋白月桂氮卓酮月桂氮卓酮及類似物為新一代吸收促進劑，具及類似物為新一代吸收促進劑，具有上述制劑的綜合作用有上述制劑的綜合作用三、注射部位的吸收三、注射部位的吸收注射劑按注射劑按給藥部位給藥部位可分為可分為靜脈注射（靜脈注射（i.v.i.v.）, ,肌內肌內注射（注射（i.m.i.m.）, ,皮下注射（皮下注射（s.c.s.c.），皮內注射皮內注射（i.c.i.c.）以及以及動脈注射（動脈注射（i.a.i.a.）等。等。靜脈注射和動

13、脈注射靜脈注射和動脈注射沒有吸收過程沒有吸收過程，皮內注射，皮內注射很少用很少用于治療于治療，主要用于皮膚診斷和過敏試驗等，所以我們，主要用于皮膚診斷和過敏試驗等，所以我們主要討論主要討論肌肉注射肌肉注射和和皮下注射皮下注射的藥物吸收。的藥物吸收。（一）（一）肌肉注射肌肉注射的吸收：的吸收：肌肉注射的藥物，由注射肌肉注射的藥物，由注射部位向水性組織細胞間隙擴散、分配、然后擴散至毛細血部位向水性組織細胞間隙擴散、分配、然后擴散至毛細血管內。管內。 注射部位周圍一般有豐富的血液和淋巴循環，如在骨注射部位周圍一般有豐富的血液和淋巴循環，如在骨骼肌中，骼肌中，1mm21mm2的橫切面上，有的橫切面上，

14、有10001000根以上的毛細血管。根以上的毛細血管。藥物分子從注射點到達一個毛細血管只需通過幾個微米的藥物分子從注射點到達一個毛細血管只需通過幾個微米的路徑，藥物吸收迅速，生物利用度也接近路徑，藥物吸收迅速，生物利用度也接近100%100%。（二）皮下注射的吸收：（二）皮下注射的吸收：皮下結締組織內間隙也很皮下結締組織內間隙也很多，藥物由皮下注射部位經水性細胞間隙擴散至毛細血管多，藥物由皮下注射部位經水性細胞間隙擴散至毛細血管內，其吸收過程與肌肉注射相似。內，其吸收過程與肌肉注射相似。影響藥物吸收的因素影響藥物吸收的因素1 1、 生理因素生理因素2 2、藥物的理化性質藥物的理化性質3 3、

15、劑型因素劑型因素1 1、生理因素生理因素注射部位的血流狀態注射部位的血流狀態血流豐富的部位吸收快、多血流豐富的部位吸收快、多肌內注射吸收的速度和程度為：上臂三角肌肌內注射吸收的速度和程度為：上臂三角肌大腿外側大腿外側肌肌臀大肌臀大肌按摩注射部位，可使血流加速，促進吸收。相反按摩注射部位，可使血流加速，促進吸收。相反,合并合并類固醇藥（如腎上腺素），可使局部毛細血管收縮，類固醇藥（如腎上腺素），可使局部毛細血管收縮，血藥濃度下降，從而達到緩慢吸收的目的。血藥濃度下降，從而達到緩慢吸收的目的。2 2、藥物的理化性質藥物的理化性質肌內注射或皮下注射肌內注射或皮下注射：藥物可通過組織液進入藥物可通過組

16、織液進入毛細血管毛細血管、毛細淋巴管毛細淋巴管 ：l毛細血管壁是具有微孔的脂質膜，藥物以擴散和毛細血管壁是具有微孔的脂質膜，藥物以擴散和濾過兩種方式轉運，通過速度快于其他生物膜；濾過兩種方式轉運，通過速度快于其他生物膜；l淋巴流量遠遠低于血流量，吸收相對較慢。淋巴流量遠遠低于血流量，吸收相對較慢。究竟通過何種途徑吸收，主要取決于藥物的理化性質。究竟通過何種途徑吸收，主要取決于藥物的理化性質。1 1）分子量分子量l分子量小分子量小的藥物既能進入毛細血管，也能進入毛細的藥物既能進入毛細血管，也能進入毛細淋巴管，由于血流量大大超過淋巴流量，淋巴管，由于血流量大大超過淋巴流量，故藥物幾故藥物幾乎全部由

17、血管轉運乎全部由血管轉運l分子量很大分子量很大的藥物難于通過毛細血管的內皮細胞膜的藥物難于通過毛細血管的內皮細胞膜和毛細血管壁上的微孔，和毛細血管壁上的微孔，主要通過淋巴途徑吸收主要通過淋巴途徑吸收。2 2）脂溶性脂溶性l脂溶性藥物脂溶性藥物：通過毛細血管壁直接擴散通過毛細血管壁直接擴散l水溶性藥物水溶性藥物：分子量小的可穿過毛細血管壁上的微分子量小的可穿過毛細血管壁上的微孔快速擴散進入毛細血管孔快速擴散進入毛細血管l吸收：吸收：水溶性藥物水溶性藥物脂溶性藥物脂溶性藥物( (空隙僅為毛細血管總面積的空隙僅為毛細血管總面積的1%)1%)3 3）蛋白結合蛋白結合l體液中的蛋白質等大分子可與藥物發生

18、可逆結合，體液中的蛋白質等大分子可與藥物發生可逆結合，使擴散通過生物膜的游離藥物濃度降低使擴散通過生物膜的游離藥物濃度降低l當藥物與蛋白質結合物的解離速率小于藥物擴散通當藥物與蛋白質結合物的解離速率小于藥物擴散通過生物膜的速率時，蛋白結合能顯著影響藥物的吸過生物膜的速率時，蛋白結合能顯著影響藥物的吸收。收。4 4）溶解度溶解度l難溶性藥物混懸劑肌內注射后，藥物的溶解是吸收難溶性藥物混懸劑肌內注射后，藥物的溶解是吸收的限速因素，藥物可在注射部位緩慢溶出并吸收；的限速因素，藥物可在注射部位緩慢溶出并吸收；l非水溶媒注射劑遇到注射局部組織液后易析出沉淀，非水溶媒注射劑遇到注射局部組織液后易析出沉淀，

19、藥物復溶的溶解度是影響其吸收的主要因素。藥物復溶的溶解度是影響其吸收的主要因素。3、 劑型因素劑型因素藥物從制劑中釋放藥物從制劑中釋放藥物吸收的限速過程藥物吸收的限速過程 釋放速率：釋放速率： 水溶液水溶液 水混懸液水混懸液O/WO/W型乳劑型乳劑W/OW/O型乳劑型乳劑 油混懸劑油混懸劑1 1）溶液型注射劑）溶液型注射劑l藥物以分子、離子形式分散在溶劑中，無溶出過程，藥物以分子、離子形式分散在溶劑中，無溶出過程，與體液迅速混合并被快速吸收，水溶液吸收很快與體液迅速混合并被快速吸收，水溶液吸收很快l有機溶媒的影響有機溶媒的影響析出沉淀：析出沉淀：1 1）局部栓塞；）局部栓塞；2 2）局部組織）

20、局部組織壞死壞死l （如：安定注射液，療效不如口服好）（如：安定注射液，療效不如口服好）lpHpH的影響：的影響：為使藥物穩定或溶解，一些注射劑為使藥物穩定或溶解，一些注射劑pHpH被調至被調至偏離生理條件，注射后在組織液的偏離生理條件，注射后在組織液的pHpH（7.47.4）下可析出沉淀）下可析出沉淀（如：苯妥英鈉）（如：苯妥英鈉）l滲透壓的影響滲透壓的影響：滲透壓原理滲透壓原理溶劑從低濃度區向高濃溶劑從低濃度區向高濃度區轉運，以抵消溶質不平衡造成的滲透壓差。度區轉運，以抵消溶質不平衡造成的滲透壓差。 低滲低滲溶劑從注射部位向外轉移，被動擴散速率溶劑從注射部位向外轉移，被動擴散速率 高滲高滲液體流向注射部位，被動擴散速率液體流向注射部位，被動擴散速率；l油溶液：油溶液：溶劑與組織液不相混溶，擴散慢而少，肌注形成貯庫而緩慢吸溶劑與組織液不相混溶，擴散慢而少，肌注形成貯庫而緩慢吸收。收。油溶性藥物可經淋巴轉運油溶性藥物可經淋巴轉運l高分子附加劑：高分子附加劑：提高粘度，使藥物向組織擴散