1、磁性納米探針用于肝細胞癌診療一體化研究進展肝細胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）為全球第六大常見癌癥，在癌癥致死率中位居第四，每年約有84.1萬新發病例，78.2萬人因此死亡。HCC預后差的主要原因在于缺乏有效、準確的早期診斷方法，多數患者確診時已為晚期，導致治療嚴重受限。影像學檢查是檢出HCC高危患者的重要手段，其中MRI可在生物體內實現空間和時間上的無創、可視化及定量檢測，但由于正常肝臟組織與病灶間對比度不足，常規MRI對于某些病變能夠提供的信息有限。應用肝臟特異性對比劑（hepatocyte-specificcontrastagents，HSCA）可獲得更準確

2、的形態學和相關功能信息。目前臨床多采用基于釓塞酸二鈉（gadoliniumethoxybenzyldiethy-lenetriaminepentaaceticacid，Gd-EOB-DTPA）進行肝臟T1對比成像。但T1MR對比劑在診斷肝臟損傷方面存在明顯缺陷，因小分子復合物缺乏腫瘤特異性，該對比劑不能鑒別小肝癌與部分轉移瘤，也較難區分不典型結節與HCC。既往研究表明，部分腎性系統性纖維化與Gd-EOB-DTPA相關。為在保證安全性的前提下增強對比，需開發具有高敏感度和特異度的靶向探針。磁性納米材料是最常用的探針合成材料之一，具有獨特的物理化學性質，形狀可控，穩定性好，廣泛用于構建MR分子成像

3、探針。本文對磁性納米探針（magneticnanoparticles，MNP）用于HCC診療的研究進展進行綜述。1.HCC特異性靶向MNP與現有的基于細胞外流體擴散的HSCA不同，MNP可被庫普弗細胞選擇性吞噬，并可因其超順磁性物理性質而縮短T2弛豫時間，降低T2信號強度，實現陰性對比。最常用于鑒別正常肝組織和腫瘤組織的T2對比的MNP主要磁性構成為超順磁性氧化鐵（superparamagneticironoxide，SPIO），以釓或錳為基礎的納米探針也具有潛在的HCC成像性能。目前認可的HCC特異性分子靶點主要包括甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（

4、glypican-3，GPC-3）、血管內皮生長因子、整合素受體v3、CD44、葉酸（folicacid，FA）和遺傳受體等。1.1GPC-3靶向探針GPC-3位于細胞膜表面，通常表達于胎兒胎盤和肝臟中，可調節胚胎細胞生長，為HCC特異性糖蛋白，在健康人肝細胞中不表達，其升高與HCC的發生及預后密切相關。作為早期HCC的腫瘤標志物，GPC-3在癌前病變中的表達率為100%，特異度和表達率均高于AFP。LI等以GPC-3作為特異性靶點構建HCC的SPIO分子探針，將GPC-3相關單克隆抗體與超小SPIO納米顆粒耦聯，采用1.5TMR儀進行掃描，發現T1、T2弛豫時間均縮短，對比成像效果明顯，降低

5、了影像學診斷難度。TIAN等將Fe3O4/Au核-殼納米復合物（Fe3O4Aucore-shellnanoparticles，FANP）表面修飾GPC-3結合肽（GPC-3bindingpeptide，GBP）用于基于MRI的光熱治療，發現GBP-FANP對GPC-3的親和力明顯高于FANP，靶向效果更為顯著；靜脈給藥后，經MR、光聲及熒光多模態成像發現GBP-FANP在GPC-3陽性HCC細胞中特異性積聚，具有極佳的多模態對比成像效果；且經GBP-FANP治療后HCC生長速度明顯減慢。1.2v3靶向探針v3是HCC誘導的新生血管內皮細胞大量表達的特異性整合素受體之一，在腫瘤血管生成中起關鍵作

6、用。v3較少表達于正常肝細胞，使其成為HCC分子成像的極佳靶點。精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arginine-glycine-aspaticacid，RGD）序列多肽與v3具有較高親和力，RGD多肽可作為HCC靶向探針的設計元素之一。CHEN等構建了由SPIO、RGD多肽和近紅外熒光染料吲哚菁綠（indocyaninegreen，ICG）構成的靶向光學/MR雙模態成像探針SPIOICG-RGD；特異性靶向實驗顯示其細胞攝取ICG數量顯著增加，證實了v3受體靶向的有效性以及可利用該靶向特性實現MR特異性HCC成像。1.3FA靶點探針作為天然維生素，FA在人體代謝過程中有著極為重要的意義。FA受體在

7、HCC、乳腺癌及腎癌等惡性腫瘤中高度表達，而在正常細胞中不表達或低表達，具有較強的特異性。以FA為配體，通過FA受體介導將超順磁性材料遞送入腫瘤細胞，以縮短腫瘤組織T2弛豫時間，實現可視化監測治療腫瘤。CHEN等以納米釓卟啉金屬有機骨架（acid-nanoscalegadolinium-porphyrinmetalorganicframeworks，NPMOF）作為基礎基團合成新型探針FA-NPMOF；以斑馬魚HCC模型觀察FANPMOF靶向能力，發現其對FA受體具有較強親和力，可靶遞送納米探針。1.4基因水平靶點探針隨著基因組測序技術的發展，越來越多基因水平靶點用于合成探針。TBLR1（tr

8、ansducin-like1X-linkedreceptor1）基因在促進HCC細胞增殖和血管生成中具有重要作用。GUO等據此開發出2種不同靶向納米治療體系，分別攜帶TBLR1基因質粒及靶向TBLR1基因的小干擾RNA質粒，經過HCC模型體內成像動物實驗驗證了基于基因水平靶點的探針具有顯著T2增強成像和抗癌作用。2.MNP用于一體化診療HCC一體化診療指以診斷結果為指導的治療策略，依賴影像學手段無創、實時監測治療反應，得出個體化給藥方案，以提高腫瘤治療水平。基于MRI一體化診療腫瘤現已成為研究熱點。目前用于一體化診療腫瘤研究的主要治療方式包括光動力治療（photodynamictherapy，

9、PDT）、光熱治療（photothermaltherapy，PTT）、磁熱治療及納米探針輔助載藥化學治療等。2.1PDTPDT基本原理為光敏劑在特定波長的光激發下產生具有細胞毒性的活性氧以殺傷腫瘤，具有無創、不良反應小、無耐藥性等優勢，目前已用于治療淺表部位腫瘤；但對腫瘤進行PDT所需光敏劑劑量大且于全身分布等問題易對正常組織造成損傷，需尋找更加適用于HCC的光敏劑，并提高探針的生物相容性。YIN等開發出由FA、聚乙二醇（polyethyleneglycol，PEG）和光敏劑二氫卟酚e6（chlorine6，Ce6）構建的新型多功能PDT/MRI納米探針PEG2K-FACe6，與游離Ce6相比

10、可顯著提高細胞攝取效率及PDT效果。2.2PTTPTT以光敏劑吸收激發光，將光能轉化為熱能，使局部溫度升高，以殺傷腫瘤細胞。作為新型納米材料，二維過渡金屬硫化物納米材料不僅具有較強的光熱效應，且可高效與化學治療藥物結合，易于進行功能性修飾。WANG等以125I-c（RGDyK）環肽為靶向修飾基團，制備平均水動力直徑約40nm的Fe3O4納米粒子125I-RGD-PEG-MNP，作為腫瘤靶向MRI聯合PTT的新型探針。2.3磁熱治療MNP在交變磁場作用下可將磁能轉化為熱能，增高MNP溫度，因而可用于磁熱治療腫瘤，具有安全、不良反應小的優勢。為提高成像和磁熱治療效果，HURLEY等在SPIO外包被

11、介孔硅殼，并以PEG進行表面修飾；經包被后的MNP在生理環境下聚集明顯降低，而于腫瘤區域富集增加，使磁熱治療效果明顯提高。LI等以錳鋅鐵磁性納米粒子（manganesezincferriteMNP，MZF-MNP）為基礎磁熱單元，在其表面修飾HCC特異性抗體CD147蛋白，并將阿霉素（doxorubicin，DOX）裝載其中，構建以磁熱響應納米為載體、裝載CD147蛋白和DOX的納米探針，可主動靶向HCC細胞，并通過磁熱治療殺傷腫瘤細胞；同時溫度升高使熱敏載體結構發生變化而釋放DOX，聯合磁熱治療和化學治療以增強治療效果。2.4輔助載藥化學治療MNP可在實現腫瘤成像的同時通過修飾納米載體實現多功能化，如靶向遞送輔助化學治療藥物，通過修飾納米載藥載體實現藥物在體內的長效循環，減少藥物清除而增強療效。LIU等發現酸堿度響應型T1-T2雙模態成像納米探針在腫瘤一體化診療中具有重要作用，多功能酸堿度敏感聚合物納米探針可有效地在HCC區域富集并釋放對比劑和治療藥物。ZHANG等基于Fe3O4ZnO核殼納米復合材料，在其表面修飾轉鐵蛋白受體抗體，并裝載化學治療藥物DOX，由此開發出MRI及放射、化學治療一體化的H