1、藥代動力學：藥代動力學： 血清、組織和體液內的藥物濃度隨時間而發生的變化 藥效學：藥效學： 血清/組織/體液中藥物濃度及其抗菌作用和毒性之間的關系 時間時間- -血漿濃度變化曲線血漿濃度變化曲線 Amsden GW et al. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone; 2000:253-261.Reproduced with permission. Permi

2、ssion conveyed through Copyright Clearance Center, Inc. 這條時間血漿濃度變化曲線說明的是藥代動力學的4個階段吸收、分布、代謝和清除。 大部分傳統抗生素在數小時內被清除。 Omnicef package insert. North Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000. 組織組織：血漿比率 扁桃體0.24 竇組織0.16 肺組織0.31 中耳液0.15 由于傳統的抗生素特征性地不 在細胞中蓄積，因此組織濃度一般 都要比血清濃度低。以- 內酰胺類 為例，組織/血清濃度比率低于1.1。 抗菌藥物的殺菌作

3、用特性與PK/PD參數 殺菌作用特性PK/PD參數抗 菌 藥 物 濃度依賴性殺菌和強持續效應 AUC/MIC或 Cmax/MIC 氟喹諾酮類、氨基糖苷類、制 霉菌素、兩性霉素B 時間依賴性殺菌和弱中等程度 持續效應 TMIC 內酰胺類、紅霉素等老一代大 環內酯類、伊曲康唑 時間依賴性殺菌和強持續效應AUC/MIC 阿奇霉素等新一代大環內酯類、 四環素類、萬古霉素、氟康唑 24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for success and MIC at which this o

4、ccurs becomes the PD breakpoint 抗菌藥物的殺菌作用特性與PK/PD參數 v TMIC是預測體內內酰胺療效的主要PK/PD參數 v TMIC達4050就可獲85100細菌清除率 v 中性粒細胞減少動物模型 無PAE時， TMIC需達90100，故宜持續靜脈滴注 有PAE時， TMIC需達5060，故必須多次給藥方案 v 濃度依賴性殺菌劑，有較長PAE（體外13h，體內10h） v PK/PD參數 Cmax/MIC和AUC24/MIC v 最佳參數值為Cmax/MIC= 812（藥效學折點） v 除心內膜炎患者、腹透/血透患者、大面積燒傷患者外，推薦 每日1次給藥

5、v 濃度依賴型殺菌劑，1.52.5h后效應 v PK/PD參數 AUC24/MIC v 最佳參數值（break point） G-細菌 AUC24/MIC為125（24h期間平均AUC相當于MIC 5倍）， 臨床治愈率80，細菌學治愈率82 SP AUC24/MIC為2532 v紅霉素等老一代大環內酯類紅霉素等老一代大環內酯類 PK/PD參數TMIC 最佳參數值TMIC 4050 等新一代大環內酯類 等新一代大環內酯類 PK/PD參數 AUC24/MIC 最佳參數值 AUC24/MIC = 25 希舒美的藥代動力學 Peters DH et al. Drugs. 1992;44:750-799

6、. 希舒美紅霉素 v希舒美為氮環內酯類抗生素是大環內酯類抗生素的衍生物 其分子式為 C38H72N2O12，分子量為748.001 v希舒美為紅霉素衍生物，在紅霉素內酯環中9a位置上的羰基被甲氨基取代2，并 增加一個碳原子使希舒美成為15元環結構3。 通過這樣的化學修飾，顯著地改變了這些藥物的化學、微生物學及藥物動力學特性。 Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(suppl A):73-82. 成人單劑服用500mg后 生物利用度37% 峰濃度(Cmax)0.4 g/mL 0-24小時藥時曲線下面積(AUC024) 2.36 gh/mL

7、 蛋白結合率7%-50% 消除半衰期68 h 經尿液排泄4.5% 血清濃度-時間曲線（成人單劑500mg口服） 摘自 Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1990;25(suppl):73-82.獲準使用。請參見完整處方資料。 和傳統抗生素不同，單劑500mg口服3天后血清仍然能測到藥物濃度。 Foulds G,et al.J Antimicrob Chemother 1990,25(Suppl A):73-82 健康志愿者，口服或靜脈給予希舒美 500mg后的血清藥物濃度曲線 健康志愿者口服希舒美每日500mg，聯服3天或第一天服用500mg， 第

8、2到5天服用250mg后的平均血清藥物濃度 3-Day 5-Day 28824019214496480 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 時間 (小時） 平均藥物濃度 (mg/L) Data on file, Pfizer Inc 口服給藥后，希舒美快速吸收入血。 Foulds G: J Antimicrob Chemother 1990; 25(Suppl A):73-82 Wildfeuer A: J Antimicrob Chemother 1993; 31(Suppl E);51-56 Hopkins S: Am J Med 1991;91:40s-45s 血清藥

9、物峰濃度0.4mg/l 多房室分布，下降緩慢 500mg，口服后 經小腸快速吸收 23小時血清濃度達峰值 年齡、抗酸藥物不影響吸收 與食物同服不影響吸收 吸收后希舒美快速分布到組織中。 希舒美不單單分布 在組織間液，同時也在 組織細胞內蓄積。但是 藥物在細胞內不受限制。 希舒美同時也彌散到細 胞外，回到組織間液和血流。 細胞、組織間液和血流之間的 動力平衡使得組織內保持高而 穩定的濃度。 Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50. 高而穩定的組織濃度 Foulds G, Shepard RM, Johnson RB

10、. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82. 希舒美 500mg單劑口服后組織和血清中藥物濃度（SD） 組織或 體液 給藥后 時間 （h） 組織或體液 濃度(g/g 或g/ml) 相應的血漿 或血清濃度 （g/ml） 組織或體液濃度與血 漿或血清濃度之比 皮膚 7296 0.4 0.012 35 肺 726 4.0 0.012 100 痰液 a 24 1.0 0.64 2 痰液 b 1012 2.9 0.1 30

11、 扁桃體 c 918 4.5 0.03 100 扁桃體 c 180 0.9 0.006 100 子宮頸 d 19 2.8 0.04 70 a:首次給藥后24小時標本 b:首次給藥后1012小時標本 c:首次給藥250mg，bid，q12h d:單次給藥500mg后19小時 健康成人口服 希舒美 500mg后的組織濃度 Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50. 希舒美濃度 (mg/kg ) 前列腺組織0.82.3 肺組織2.38.1 女性生殖系統組織0.271.48 扁桃體組織0.262.0 希舒美 500mg單劑

12、給藥后4天，各組織中濃度 Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871 內酰胺類和希舒美的組織穿透性（組織/血清比例） 感染組織 內酰胺類希舒美 扁桃體、鼻竇組織0.240.16100 肺0.31100 中耳滲液0.15300 皮膚35 Foulds G et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl):39-50. Omnicef package insert. Nor

13、th Chicago, Ill: Abbott Laboratories; 2000. Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871 女性生殖系 統 部位藥物衰減率h-1半衰期h 扁桃體 前列腺0.011660 0.009176 0.010467 單劑給予希舒美500mg后 v 對 組織濃度和組織半減期的分析為每日給藥1次、療程 5天的方案(第1天500mg，第25天250mg)治療常見感染提供 了藥物動力學的理

14、論基礎。 v 采用這種方案在最后1次給藥后5天或更長的時間內，預期許多 組織中藥物濃度將大于2mg/kg，明顯高于常見致病菌的MIC90 。 Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82. Baidwin DR, Wise R. Andrews JM, Ashby JP, Honeybourme D. Azithromycin concentratio

15、ns at the sites of pulmonary Infection. Eur Respir J 1990;3:886-90. 扁桃體 前列腺 子宮頸 血 清 2 5 10 20 50 0 0.01 0.05 0.1 0.2 0.5 12345678910(天天) 1.0 濃度(mg/kg或mg/l) 化膿性鏈球菌(A組) 肺炎鏈球菌 卡他莫拉菌 沙眼衣原體 肺炎支原體 流感嗜血桿菌 嗜肺軍團菌 MIC90 希舒美 500mg, 每日一次，連服3天 Foulds G. et al.J Antimicrob Chemother.1990;25(suppl A):73-82 希舒美在呼吸道

16、組織、肺泡巨嗜細胞中高濃度、長時間的持續存在 行選擇性肺部手術病人使用希舒美后肺內各部位的藥物濃度 希舒美 12g口服后有關組織穿透性的藥物動力學數據提示，藥物在女性生殖器組織 中的濃度高于主要病原體如：沙眼衣原體、解脲脲原體、淋球菌和杜克雷嗜血桿菌的MIC90。 組織濃度是血清濃度的10-100倍 平均組織半衰期長達68小時，保證了臨床治愈率 Krohn K: Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:864-868 Foulds G: Eur j Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:868-871 希舒美 與-內酰胺類、

17、傳統大環內酯類和喹諾酮類不同， 其體內分布容積更大，能從血清中迅速而廣泛地進入細胞內室， 在細胞、組織和血清房室之間形成一個動態平衡，并主要進入組 織細胞內室，對于發揮其卓越的抗微生物活性具有重要意義 希舒美 獨特的房室模型 ,優化體內分布 體內的流向模型體內的流向模型 血清 吸收排泄排泄 血清 組織間隙 組織間隙 吞噬小體 溶酶體 細胞內 Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: pos

18、sible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82. 希舒美迅速被多形核白細胞(PMNLs)、單核細胞、肺泡巨噬細胞及纖維 母細胞攝取，并在細胞內達到高濃度。 細胞內外濃度比(I/E) 人多形核白細胞79 小鼠腹腔巨噬細胞62 孵育2小時，希舒美在細胞內外濃度比 這一濃度明顯高于常用抗微生物藥物所能達到的濃度 Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vi

19、tro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82. 希舒美迅速并持久在細胞內濃集 巨噬細胞自發性釋放 希舒美 比釋放其他藥物慢得多 Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromycin

20、 (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82. 給藥1小時后人多型核中性粒細胞對抗生素攝取率比較 C:E:細胞內濃度/細胞外濃度 多型核中性粒細胞希舒美攝取率遠高于其他抗生素 Hand WL,et al.Int J Antimicrob Agents 2001,18:419 Hand WL,et al.Antimicrob Agents Chemother 1

21、993,37:2557 希舒美希舒美 單核細胞中希舒美與克拉霉素濃度比較 500mg bid 10天 Amsden GW.Int J Antimicrob Agent 1999;11(Suppl 1):S7 攝取 轉移 噬菌作用以及生物活性藥 物的釋放 Retsema JA et al. J Antimicrob Chemother. 1993;31(suppl E):5-16. v希舒美不只在組織細胞內蓄積，同時也在循環中的中性粒細胞和單核細胞中蓄積。 v這些細胞遷移到感染的組織，吞噬細菌并殺死細菌。 v在噬菌過程中，細胞內的藥物釋放出來，這一靶向藥物傳送系統進一步增強了感染部位的 藥物濃度

22、。 巨噬細胞攝取、儲存、釋放 示意圖 Schentag JJ: Am J Med 1991;91:5s-11s 吞噬細胞對 希舒美 的轉運作用 Schentag JJ and Ballow CH. Am J Med. 1991;91(suppl 3A):5S-11S; Pechre JC. Survival Strategies of Salmonella in Macrophages. In: Pechre JC, ed. Intracellular Bacterial Infections. Worthing, West Sussex, UK: Cambridge Medical Publ

23、ications; 1996:29-34. 吞噬細胞移行至感染組織中 吞噬細胞在有細菌 生長處釋放希舒美 細菌 含高濃度希舒美 的溶酶體 與吞噬泡融合 v纖維母細胞和巨噬細胞自發性釋放希舒美是一個逐漸的過程。 然而當細胞膜暴露于細菌時，吞噬細胞釋放希舒美的量增加。 v在已經有藥物負荷的細胞內，吞噬金黃色葡萄球菌可誘導細胞于 1.5小時內向胞外釋放負荷量83%的藥物，而未受刺激的細胞于相 同時間內僅釋放23%的藥物。 Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-vitro and in-vitro uptake of aztthromyci

24、n (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82. 當細胞暴露于希舒美(50mg/ml)，并用乙酰十四烷酸 佛波醇刺激，檢測氧化爆發活性，結果未觀察到過氧化氫 的釋放受抑制或四唑氮藍減少，表明巨噬細胞的活性不受 影響。 巨噬細胞內 希舒美濃度對細胞功能沒有影響 Gladue RP, Bright GM, lsaacson RE, Newborg MF. In-v

25、itro and in-vitro uptake of aztthromycin (CP-62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection. Antimicrob Agents Chemother 1989;33:277-82. 纖維母細胞 快速攝取 緩慢釋放 轉至吞噬細胞 殺滅細菌 Gladue RP: Antimicrob Agents Chemother 1990;34:1056-1060 纖維母細胞：希舒美的組織儲存庫！ Gladus RP. Snid

26、er ME. Intracethdar accurruslation of azithromycin by cultured human fibrotriasts. Antimicreb Agents Chamother 1990; 34:1056-60. 希舒美迅速被人纖維母細胞攝取 希舒美有良好的組織滲透性，組織濃度為同期血藥濃度的10-100倍 希舒美在體外和體內都有殺菌作用，是細胞藥物水平高而持久的結果 非感染細胞 感染細胞 0 1.0 2.0 4 12 16 20 24 皮膚膿腫 ug/site 化膿性鏈球菌 腿部膿腫 ug/g 金黃色葡萄球菌 肺炎 ug/g 肺炎鏈球菌 28 32

27、 0.5 1.5 濃度濃度 Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82. 希舒美希舒美 希舒美希舒美 50%以上的藥物以原型從膽汁中排泄 希舒美原型 脫甲基 希舒美 解離cladinose 水解德糖胺 糖苷配基環 脫甲基作用 希舒美衍生物 Hoepelman IM: Int J Antimicrob Agents 1995;5:145-167 藥物清

28、除 輕中度肝腎功能損害者，治療劑量無需調整！ 希舒美 肝臟 腎臟 排泄 Mazzei T: J Antimicrob Chemother 1993;31(Suppl E):57-63 Foulds G: J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):73-82 Wildfeuer A: J Antimicrob Chemother 1993;31(Suppl E):51-56 原型和代謝產物 膽汁 靜脈給藥時12 口服時4.5 尿 生物轉化/代謝 吸收后絕大部分在體內不被代謝。 如果代謝的話，去甲基化是主要的途徑。 給藥后并不抑制其自身的代謝，對代謝途徑相同的

29、茶堿 也無影響。 Shepard RM, Fathner FC. Pharmacokinetics of azithromycin in rats and dogs. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):49-60. Amacher DE, Schoemaker SJ, Ratsema JA, Effects of zaithromycin and erythromycin on hepatic cytochrome P450 and associated enzymes in the rat. International Congress for

30、Infections Diseases. Abstract 154. Montreal, Canada, July 15-20,1990. 清除 v通過糞便排泄是通過糞便排泄是 的主要清除途徑。 的主要清除途徑。 原形從尿液中排泄是一個次要的清 原形從尿液中排泄是一個次要的清 除途徑。除途徑。 Shepard RM, Fathner FC. Pharmacokinetics of azithromycin in rats and dogs. J Antimicrob Chemother 1990;25(Suppl A):49-60. 抑菌劑和殺菌劑抑菌劑和殺菌劑 v 主要依賴于 藥物濃度 藥物

31、暴露持續時間 細菌種類 細菌密度以及生長速度 v 希舒美在體內殺菌活性已被證實包括下列病原 肺炎鏈球菌 金黃色葡萄球菌 流感桿菌 血清/組織/體液中藥物濃度及其抗菌作用和毒性之間的關系 Organism Drug PAE(h) S. pneumoniae Roxithromycin 8.8 Clarithromycin 2.9 Azithromycin 4.7 H. influenzae Roxithromycin 6.0 Clarithromycin 5.1 Azithromycin 8.0 Odenholt. Antimicro Agents Chemother 1995,39:221 v

32、決定 希舒美 藥效的關鍵因素是AUC/MIC v更為關鍵是超過MIC的AUC/MIC v希舒美 進入血液后，由白細胞攝取、化學趨化至感染部位并釋出；同 時吞噬細胞吞噬病原菌后胞內 希舒美 極高 v500mg/d3d后，第1、2d外周血中性/單核細胞 希舒美 濃度10mg/L v感染部位高組織濃度是很關鍵的：希舒美單劑500mg口服后，其組織 濃度所有CARTIs病原菌（包括SP）MIC至少8天（Foulds G et al. J Antimicro Chemotherapy，1990，25(SA) 73-82）；可達17mg/L（Baldmin DR, et al. Eur Respir J,

33、 1990, 3 : 886-890） Amsden GW認為： v口服大環內酯類折點判定標準應為48mg/L （目前NCCLS標準為：R1mg/L） v口服 折點判定標準應為32mg/ （目前NCCLS標準為HI：S4mg/L） （目前NCCLS標準為SP：R 2mg/L） v抗生素耐藥與抗生素不合理使用有關，臨床醫生關注抗生素有效性同 時應關注延長抗生素使用壽命 v體外藥敏結果和臨床治療結局不一致 v缺乏（/也很難進行）多中心、雙盲、隨機、對照的大樣本的不同程 度耐藥的SP感染使用大環內酯類的研究報告 v體外藥敏試驗的標準化，僅根據紙片法R-I-S是不全面的，應該報告 MIC50 、MIC

34、90、MIC均值 v體外藥敏試驗的標準化操作 藥敏試驗不能在5CO2環境下進行， 否則CO2降低PH值，使希舒美對SP MIC值升高2倍以上 v體外培養基中加入50人血清可使 MIC90降低26個對倍 稀釋度，這一事實在評價 低血清濃度時必須考慮 的組織穿透力受血清濃度驅動，更受白細胞趨化驅動 v白細胞趨化達感染部位，釋放藥物同時吞噬病原菌，在白細胞內清 除細菌 v體內療效要考慮宿主防御功能和 的免疫增強作用 v與-內酰胺類和氨基糖苷類不同，希舒美的MIC值必須與感染部位 和吞噬細胞內的藥物濃度相比較，才能判斷其是否對病原菌有效 v根據希舒美的藥代動力學特點，有國外專家提出：如果以 32mg/

35、L作為其藥敏臨界濃度標準，那么臨床醫師就能更合理地 選擇抗生素，使療效最優化 Journal of Antimicrobial Chemotherapy (1999) 44,1-6 v希舒美在健康志愿者肺上皮襯液中濃度高，但組織穿透度 很小，關鍵是健康人肺組織內并無白細胞存在。一旦存在 炎癥，存在白細胞，希舒美濃度即會戲劇性升高 v細胞內希舒美峰值濃度80mg/L，口服12天后仍可達20 40mg/L v由于希舒美在感染部位有效性，Amsden GW認為（J Antimicro Chem, 1999, 44 : 1-6）其對大部分CAP病原菌 是有效的，包括肺鏈，只要MIC 1632mg/L，

36、事實上， 希舒美可以有效治療MIC90達816mg/L鳥分支桿菌感染 臨床療效的重要性臨床療效的重要性 Chest 1999;116:535-538 青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)和多重耐藥肺炎鏈球菌(MDRP) 引起的社區獲得性肺炎患者用大環內酯類抗生素治療取成功，表明 對這些患者的治療建議不應當僅僅根據體外實驗室結果，而應當根 據臨床實踐的結果。 NCCLS每年修訂折奌判定標準主要就是根據臨床實踐。 肺炎、蜂窩組織炎等組織感染需要抗生素在感染部位達到 治療濃度，持續高于MIC值的抗生素組織濃度在決定臨床療效方 面的意義比血清峰濃度更重要 The American Journal of M

37、edicine Volume 91(suppl 3A) Chest 1999;116:535-538 v 獨特的藥代動力學和藥效學特性，在體內感染局部形成高藥物濃度 v 在感染部位細菌暴露于高濃度的希舒美時，希舒美可呈殺菌作用 v 希舒美最佳的抗菌活性取決于最大的AUCMIC比值 v 預測其療效，應以組織中和吞噬細胞中的AUC為依據 Data on file,Pfizer Inc v TMIC是預測體內內酰胺療效的主要PK/PD參數 v TMIC達4050就可獲85100細菌清除率 v 中性粒細胞減少動物模型 無PAE時， TMIC需達90100，故宜持續靜脈滴注 有PAE時， TMIC需達5060，故必須多次給藥方案 Foulds G, Shepard RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimierob Chemother 1990;25 (Suppl A):73-82. 希舒美 500mg單劑口服后組織和血清中藥