1、全國高職高專藥品類專業(yè)第二輪規(guī)劃教材全國高職高專藥品類專業(yè)第二輪規(guī)劃教材 藥物分析藥物分析第三章第三章 雜質檢查雜質檢查Page 2藥物中雜質的來源及其種類藥物中雜質的來源及其種類一般雜質檢查一般雜質檢查特殊雜質檢查特殊雜質檢查Page 3無治療作用無治療作用：Cl-、SO42-影響藥物的穩(wěn)定性和療效影響藥物的穩(wěn)定性和療效：水分（青霉素鈉）：水分（青霉素鈉）對人體健康有害的物質對人體健康有害的物質： 砷、重金屬砷、重金屬雜質的概念雜質的概念Page 4第一節(jié)第一節(jié) 藥物中雜質的來源及其種類藥物中雜質的來源及其種類Page 5（一）藥物純度及化學試劑純度（一）藥物純度及化學試劑純度 純度：純凈程

2、度純度：純凈程度 雜質是影響純度的主要因素雜質是影響純度的主要因素 純度檢查純度檢查即雜質檢查即雜質檢查一、一、雜質的來源雜質的來源Page 6安全性安全性有效性有效性穩(wěn)定性穩(wěn)定性生理作用生理作用試劑規(guī)格試劑規(guī)格藥用規(guī)格藥用規(guī)格適用范圍適用范圍目的目的穩(wěn)定性等穩(wěn)定性等合合 格格不合格不合格化學純化學純CP分析純分析純AR優(yōu)級純優(yōu)級純GR基準試劑基準試劑光譜純試劑光譜純試劑色譜純試劑色譜純試劑一、一、雜質的來源雜質的來源考慮因素考慮因素級別級別Page 7一、一、雜質的來源雜質的來源硫酸鋇（硫酸鋇（BaSO4）試劑或藥用試劑或藥用檢查項目檢查項目試劑規(guī)格試劑規(guī)格氯化物、鐵、灼燒失重等氯化物、鐵、

3、灼燒失重等藥用規(guī)格藥用規(guī)格酸溶性鋇鹽、重金屬、砷鹽等。酸溶性鋇鹽、重金屬、砷鹽等。存在可溶性鋇鹽則導致醫(yī)療事故存在可溶性鋇鹽則導致醫(yī)療事故 Page 8一、雜質來源一、雜質來源1.1.生產中引入生產中引入2.2.貯存中引入貯存中引入原料，中間體，副產物；原料，中間體，副產物；試劑，溶劑，催化劑；試劑，溶劑，催化劑；器皿，裝置，管道；器皿，裝置，管道；制劑過程中產生；制劑過程中產生；保管不當；貯藏時間過長；保管不當；貯藏時間過長；溫度、濕度、光、空氣；溫度、濕度、光、空氣；微生物作用；微生物作用；Page 9A.原料不純或部分未反應完全的原料造成原料不純或部分未反應完全的原料造成B.合成過程中產

4、生的中間體或副產物分離不凈造成合成過程中產生的中間體或副產物分離不凈造成C.需加入的各種試劑產生吸附，共沉淀生成混晶等造成需加入的各種試劑產生吸附，共沉淀生成混晶等造成D.所用金屬器皿及裝置等引入雜質所用金屬器皿及裝置等引入雜質E.由于貯藏不當，日光曝曬使產品發(fā)生分解引入的雜質由于貯藏不當，日光曝曬使產品發(fā)生分解引入的雜質 互動：生產過程中引入雜質的途徑為互動：生產過程中引入雜質的途徑為Page 10二二、雜質的種類雜質的種類分類方法分類方法雜質種類雜質種類代表成分代表成分按性質分類按性質分類 影響藥物穩(wěn)定性影響藥物穩(wěn)定性 金屬離子、水金屬離子、水毒性雜質毒性雜質重金屬、砷鹽重金屬、砷鹽信號雜

5、質信號雜質氯化物、硫酸鹽氯化物、硫酸鹽按來源分類按來源分類 一般雜質一般雜質廣泛，附錄廣泛，附錄特殊雜質特殊雜質特殊，正文特殊，正文Page 11三三、藥物的雜質檢查方法藥物的雜質檢查方法雜質限量：雜質限量：在不影響藥物療效、穩(wěn)定性及不發(fā)生毒在不影響藥物療效、穩(wěn)定性及不發(fā)生毒性的前提下性的前提下，藥物中所含雜質的最大允許量藥物中所含雜質的最大允許量。表示方法：表示方法：百分之幾（百分之幾（%）或百萬分之幾（）或百萬分之幾（ppm）雜質的限量檢查雜質的限量檢查：一般不要求測定其含量，而是檢一般不要求測定其含量，而是檢查雜質的量是否超過限量查雜質的量是否超過限量方法：方法：對照法對照法靈敏度法靈敏

6、度法比較法比較法Page 12三三、藥物的雜質檢查方法藥物的雜質檢查方法（一）對照法（一）對照法取一定量待檢雜質的取一定量待檢雜質的對照液對照液與一定量與一定量供試品供試品液在液在相相同條件同條件下處理后，比較反應結果，從而判斷供試品下處理后，比較反應結果，從而判斷供試品中所含雜質是否超過限量中所含雜質是否超過限量儀器：納氏比色管儀器：納氏比色管Page 13三三、藥物的雜質檢查方法藥物的雜質檢查方法（一）對照法（一）對照法特點：需要對照品，不能準確測定雜質含量特點：需要對照品，不能準確測定雜質含量注意：注意：平行原則；平行原則；正確比濁、比色；結果不合格應正確比濁、比色；結果不合格應復檢兩份

7、復檢兩份結果判斷：結果判斷：比色或比濁比色或比濁有色有色 白色沉淀或渾濁白色沉淀或渾濁白色襯底白色襯底 黑色襯底黑色襯底樣品管樣品管對照管對照管合格合格Page 14三三、藥物的雜質檢查方法藥物的雜質檢查方法（一）對照法（一）對照法限量計算：限量計算：%100供試品量標準溶液的體積標準溶液的濃度雜質限量%100供試品量允許雜質存在的最大量雜質限量100%c VLS注意單位統(tǒng)一！注意單位統(tǒng)一！Page 15取本品取本品2.0g，加水，加水100ml，加熱溶解后，冷卻、濾過，加熱溶解后，冷卻、濾過，取濾液取濾液25ml，依法檢查，與標準硫酸鉀溶液，依法檢查，與標準硫酸鉀溶液1.0ml（100g/

8、ml SO4）制成的對照液比較，不得更濃。計）制成的對照液比較，不得更濃。計算硫酸鹽的限量。算硫酸鹽的限量。對乙酰氨基酚中硫酸鹽的檢查對乙酰氨基酚中硫酸鹽的檢查6100 101100%100%0.02%252100C VLSPage 16三三、藥物的雜質檢查方法藥物的雜質檢查方法（二）靈敏度法（二）靈敏度法以檢測條件下反應的以檢測條件下反應的靈敏度靈敏度來控制雜質限量來控制雜質限量特點：不需對照品特點：不需對照品純化水中氯化物的檢查純化水中氯化物的檢查50ml純化水中加入硝酸純化水中加入硝酸5滴及硝酸銀試液滴及硝酸銀試液1ml，要求不得發(fā)生渾濁要求不得發(fā)生渾濁Page 17三三、藥物的雜質檢查

9、方法藥物的雜質檢查方法（三）對照法（三）對照法取供試品一定量依法檢查，測得待檢雜質的取供試品一定量依法檢查，測得待檢雜質的吸收度吸收度或或旋光度旋光度等與規(guī)定的限量比較，不得更大等與規(guī)定的限量比較，不得更大特點：不需對照品；能準確測定雜質含量特點：不需對照品；能準確測定雜質含量硫酸阿托品中莨菪堿的檢查硫酸阿托品中莨菪堿的檢查取本品，按干燥品計算，加水溶解并制成每取本品，按干燥品計算，加水溶解并制成每1ml中含中含50mg的溶液，依法測定，旋光度不得的溶液，依法測定，旋光度不得過過-0.40。Page 18三三、藥物的雜質檢查方法藥物的雜質檢查方法（二）靈敏度法（二）靈敏度法腎上腺素中腎上腺酮的

10、檢查腎上腺素中腎上腺酮的檢查規(guī)定：規(guī)定：A310nm 0.05Page 19取本品取本品0.20g，置，置100ml量瓶中，加鹽酸溶液量瓶中，加鹽酸溶液(92000)溶解，并稀釋至刻度，搖勻，在溶解，并稀釋至刻度，搖勻，在310nm處測定吸光度，處測定吸光度，不得超過不得超過0.05，E為為453，求酮體的限量。，求酮體的限量。腎上腺素中腎上腺酮的檢查腎上腺素中腎上腺酮的檢查)/(1010. 1100145305. 010016%11mlgEACcm酮體%055. 0%100100 . 21010. 1%10036藥物酮體CCLPage 20第第二二節(jié)節(jié) 一般雜質檢查一般雜質檢查Page 21

11、一般雜質一般雜質：在自然界中分布較廣，多數藥物的生產在自然界中分布較廣，多數藥物的生產和貯存過程中容易引入的雜質和貯存過程中容易引入的雜質方法：多采用對照法方法：多采用對照法注意：遵循注意：遵循平行原則平行原則Page 22（一）檢查原理（一）檢查原理一、氯化物檢查一、氯化物檢查Cl-+Ag+AgCl(白)白色渾濁白色渾濁Page 23（二）檢查方法（二）檢查方法一、氯化物檢查一、氯化物檢查供試品供試品稀稀HNO310mlH2OAgNO31ml標準標準溶液溶液稀稀HNO310mlH2OAgNO31ml暗處放置暗處放置5min(避免避免AgCl分解分解)Page 24（三）注意事項（三）注意事項

12、一、氯化物檢查一、氯化物檢查注意事項注意事項內內 容容標準氯化鈉溶液標準氯化鈉溶液臨用現配，臨用現配，濃度：濃度：10 gCl-/ml，用量：用量：5.08.0ml加入稀硝酸加入稀硝酸目的：加速氯化銀混濁的生成目的：加速氯化銀混濁的生成,避免產生碳避免產生碳酸銀、氧化銀、磷酸銀沉淀。酸銀、氧化銀、磷酸銀沉淀。稀硝酸稀硝酸10ml為宜為宜先中和為中性后再檢查先中和為中性后再檢查避免硝酸銀在堿避免硝酸銀在堿性條件下生成氫氧化銀和氧化銀。性條件下生成氫氧化銀和氧化銀。反應，觀察方式反應，觀察方式暗處反應，黑色背景，從上向下觀察暗處反應，黑色背景，從上向下觀察Page 25（三）注意事項（三）注意事項

13、一、氯化物檢查一、氯化物檢查注意事項注意事項內內 容容供試品處理供試品處理藥物不溶解：藥物不溶解：有機氯：有機氯：溶液有顏色：內消色法溶液有顏色：內消色法水或水，加熱水或水，加熱使所含氯化物溶解使所含氯化物溶解過濾過濾除去不溶物除去不溶物藥物藥物取濾液檢查取濾液檢查適當的有機方法破壞適當的有機方法破壞藥物藥物無機氯，依法檢查無機氯，依法檢查Page 26供試品供試品2 2倍量倍量量量量量樣品樣品 過濾至澄清過濾至澄清對照對照二者平行試驗，比較對照與樣品的渾濁程度二者平行試驗，比較對照與樣品的渾濁程度內消色法（倍量法）：內消色法（倍量法）：20ml20ml稀硝酸稀硝酸1ml1ml硝酸銀硝酸銀標準

14、標準ClCl- -和和1ml1ml硝酸銀硝酸銀1ml1ml硝酸銀硝酸銀一、氯化物檢查一、氯化物檢查（三）注意事項：（三）注意事項：Page 271mlAgNO1mlAgNO3 3過濾過濾對照管對照管樣品管樣品管2 2倍倍HNOHNO3 31mlAgNO1mlAgNO3 31mlAgNO1mlAgNO3 32 2倍量樣品倍量樣品1/21/21/21/2一、氯化物檢查一、氯化物檢查（三）注意事項：（三）注意事項：內消色法示意圖內消色法示意圖標準標準ClCl- -Page 28（三）注意事項（三）注意事項一、氯化物檢查一、氯化物檢查注意事項注意事項內內 容容碘（溴）化物中碘（溴）化物中氯化物的檢查氯

15、化物的檢查依法檢查揮去224322,IOClIPOHOHClIPage 29A. 所用比色管需配套所用比色管需配套B. 稀硝酸酸性下稀硝酸酸性下(10ml/50ml)C. 避光放置避光放置5分鐘分鐘D. 用硝酸銀標準溶液做對照用硝酸銀標準溶液做對照E. 在白色背景下觀察在白色背景下觀察 互動：下列哪些為藥物中氯化物檢查的必要條件互動：下列哪些為藥物中氯化物檢查的必要條件Page 30（一）檢查原理（一）檢查原理二、硫酸鹽檢查二、硫酸鹽檢查)(BaSOBaClSO4HCl224白色 白色渾濁白色渾濁Page 31（二）檢查方法（二）檢查方法二、硫酸鹽檢查二、硫酸鹽檢查供試品供試品標準標準溶液溶液

16、稀稀HCl 4ml稀稀HCl 4mlH2OH2O25%BaCl21ml25%BaCl21mlH2OH2O搖勻，放置搖勻，放置10minPage 32（三）注意事項（三）注意事項二、硫酸鹽檢查二、硫酸鹽檢查注意事項注意事項內內 容容標準標準硫酸鉀溶液硫酸鉀溶液標準硫酸鉀溶液：標準硫酸鉀溶液：0.1mgSO42-/ml比濁范圍：比濁范圍：0.1-0.5mg/50ml標準硫酸鉀溶液取量：標準硫酸鉀溶液取量：1.0-5.0ml酸性條件酸性條件加入鹽酸，防止加入鹽酸，防止CO32-、PO43-與與Ba2+生成沉生成沉淀干擾淀干擾，以，以50ml中含稀鹽酸中含稀鹽酸2ml為宜，酸為宜，酸度超過，靈敏度會下

17、降度超過，靈敏度會下降Page 33A. 標準氯化鋇標準氯化鋇B. 標準醋酸鉛溶液標準醋酸鉛溶液C. 標準硝酸銀溶液標準硝酸銀溶液D. 標準硫酸鉀溶液標準硫酸鉀溶液 E. 以上都不對以上都不對 互動：藥物中硫酸鹽檢查時，所用的標準對照液互動：藥物中硫酸鹽檢查時，所用的標準對照液Page 34三、鐵鹽檢查法三、鐵鹽檢查法 （一）原理：（一）原理：+Fe3+6SCN-Fe（SCN）63-（紅色）HClHClFe2+Fe3+O6SCN-Fe(SCN)63-防止防止Fe3+Fe3+水解水解氧化氧化FeFe2+2+ 為為FeFe3+3+防止硫氰酸鐵受光照還原或分解防止硫氰酸鐵受光照還原或分解 過量過量P

18、age 35（二）檢查方法（二）檢查方法三、鐵鹽檢查三、鐵鹽檢查供試品供試品顯色，立即與同法制顯色，立即與同法制成的對照溶液比較成的對照溶液比較加水溶解加水溶解25ml稀稀HCl 4ml過硫酸銨過硫酸銨 50mg加水稀釋加水稀釋35ml30%硫氰酸銨溶液硫氰酸銨溶液3ml加水定容加水定容Page 36三、鐵鹽檢查三、鐵鹽檢查（三）注意事項（三）注意事項注意事項注意事項內內 容容標準標準鐵溶液鐵溶液用硫酸鐵胺用硫酸鐵胺FeNH4(SO4)212H2O配制貯備液，配制貯備液，加入硫酸防止水解。加入硫酸防止水解。標準鐵溶液：標準鐵溶液：10g/ml。10-50gFe/50ml為宜，應取為宜，應取1.

19、0-5.0ml。酸性條件酸性條件鹽酸鹽酸4ml為宜，為宜，防止鐵水解防止鐵水解過硫酸胺過硫酸胺將將Fe2+氧化成氧化成Fe3+，防止硫氰酸鐵光照還原，防止硫氰酸鐵光照還原或分解或分解處理樣品處理樣品加硝酸加硝酸不再加過硫酸胺，但必須加熱除去一氧化氮不再加過硫酸胺，但必須加熱除去一氧化氮Page 37 A. 使藥物中鐵鹽都轉變?yōu)槭顾幬镏需F鹽都轉變?yōu)镕e3+ B. 防止光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色防止光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色 C. 使產生的紅色產物顏色更深使產生的紅色產物顏色更深 D防止干擾防止干擾 E便于觀察、比較便于觀察、比較 互動：互動：中國藥典規(guī)定，硫氰酸銨法檢查鐵鹽時，加入過硫酸銨的

20、目的中國藥典規(guī)定，硫氰酸銨法檢查鐵鹽時，加入過硫酸銨的目的Page 38四、重金屬檢查四、重金屬檢查重金屬：在實驗條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉試重金屬：在實驗條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉試液作用而顯色的金屬雜質液作用而顯色的金屬雜質。以鉛為代表。以鉛為代表 方法方法適用范圍適用范圍硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法無需有機破壞，在酸性條件下可溶解的無色無需有機破壞，在酸性條件下可溶解的無色藥物中的重金屬檢查藥物中的重金屬檢查熾灼法熾灼法含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸及乙醇的含芳環(huán)、雜環(huán)以及不溶于水、稀酸及乙醇的有機藥物中的重金屬檢查有機藥物中的重金屬檢查硫化鈉法硫化鈉法溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中即生成

21、沉淀溶于堿而不溶于稀酸或在稀酸中即生成沉淀的藥物中重金屬雜質的檢查的藥物中重金屬雜質的檢查Page 39四、重金屬檢查四、重金屬檢查SHCONHCH5 . 3pHOHCSNHCH223223 H2PbSHSHPb22黃色至棕黑色混懸液黃色至棕黑色混懸液+Pb2+PbS2+Na2SNaOHNa（一）檢查原理（一）檢查原理第一法和第二法：第一法和第二法：第三法：第三法：Page 40四、重金屬檢查四、重金屬檢查（二）操作方法：第一法（二）操作方法：第一法供試品供試品標準標準溶液溶液醋酸鹽緩沖溶液醋酸鹽緩沖溶液2mlH2O硫代乙酰胺試液硫代乙酰胺試液2ml供供+ +標標醋酸鹽緩沖溶液醋酸鹽緩沖溶液2

22、mlH2O醋酸鹽緩沖溶液醋酸鹽緩沖溶液2mlH2O甲甲乙乙丙丙當丙管中顯當丙管中顯出的顏色不出的顏色不淺于甲管時淺于甲管時，乙管中顯，乙管中顯示的顏色與示的顏色與甲管比較，甲管比較，不得更深。不得更深。如丙管中顯如丙管中顯出的顏色淺出的顏色淺于甲管，應于甲管，應取樣按第二取樣按第二法重新檢查法重新檢查Page 41四、重金屬檢查四、重金屬檢查（二）操作方法：第二法（二）操作方法：第二法 緩緩熾灼緩緩熾灼 放冷放冷 H2SO4 0.5-1.0ml供試品供試品 炭化炭化 加熱加熱 HNO3 500-600H2SO4 除盡除盡 放冷放冷 完全灰化完全灰化 蒸干蒸干HCl 2ml 水水15ml 中性中

23、性 按第一法檢查按第一法檢查 蒸干蒸干 氨試液氨試液注意：注意：做空白試驗做空白試驗 Page 42四、重金屬檢查四、重金屬檢查（二）操作方法：第三法（二）操作方法：第三法供試品供試品標準標準溶液溶液NaOH5ml20mlH2O5滴滴Na2S試液試液搖勻搖勻NaOH5ml20mlH2O5滴滴Na2S試液試液Page 43（三）注意事項（三）注意事項注意事項注意事項內內 容容反應環(huán)境反應環(huán)境醋酸鹽緩沖液醋酸鹽緩沖液 (pH 3.5) 標準鉛溶液標準鉛溶液Pb(NO3)2 10g/ml熾灼溫度熾灼溫度在用第二法檢查時在用第二法檢查時, 熾灼溫度控制在熾灼溫度控制在500600，溫度太低灰化不完全，

24、溫度過高重，溫度太低灰化不完全，溫度過高重金屬揮發(fā)損失金屬揮發(fā)損失硫化鈉臨用現配硫化鈉臨用現配第三法中，顯色劑硫化鈉試液對玻璃有一第三法中，顯色劑硫化鈉試液對玻璃有一定的腐蝕性，而且久置會產生絮狀物，應定的腐蝕性，而且久置會產生絮狀物，應臨用前配制臨用前配制四、重金屬檢查四、重金屬檢查Page 44 A. 硫化氫試液硫化氫試液 B. 硫代乙酰胺試液硫代乙酰胺試液 C. 硫化鈉試液硫化鈉試液 D. 氰化鉀試液氰化鉀試液 E. 硫氰酸銨試液硫氰酸銨試液互動：重金屬檢查法中，所使用的顯色劑互動：重金屬檢查法中，所使用的顯色劑Page 45A. 用硫代乙酰胺為標準對照液用硫代乙酰胺為標準對照液B. 用

25、用10ml稀硝酸稀硝酸/50ml酸化酸化C. 在在pH3.5醋酸鹽緩沖溶液中醋酸鹽緩沖溶液中D. 用硫化鈉為試液用硫化鈉為試液E. 結果需在黑色背景下比較結果需在黑色背景下比較互動：葡萄糖中進行重金屬檢查時，適宜的條件互動：葡萄糖中進行重金屬檢查時，適宜的條件Page 46 現有一藥物為苯巴比妥，欲進行重金屬檢查，應采用現有一藥物為苯巴比妥，欲進行重金屬檢查，應采用中國藥典中國藥典上收載的重金屬檢查的哪種方法？上收載的重金屬檢查的哪種方法？互動：重金屬檢查方法選擇互動：重金屬檢查方法選擇Page 47（一）古蔡法（一）古蔡法 五、砷鹽檢查法五、砷鹽檢查法 ：毒性雜質：毒性雜質1 1、原理：、原

26、理：三價三價AsAs五價五價AsAsZn+HClZn+HClAsHAsH3 3HgBrHgBr2 2試紙試紙砷斑砷斑五價砷的反應較慢，需先還原為三價砷五價砷的反應較慢，需先還原為三價砷 古蔡法古蔡法 二乙基二硫代氨基甲酸銀法（二乙基二硫代氨基甲酸銀法（Ag-DDCAg-DDC法）法） 黃棕色黃棕色中國藥典中國藥典 Page 48醋酸鉛棉花醋酸鉛棉花藥物藥物避免避免硫化物硫化物的干擾的干擾HgBrHgBr2 2試紙試紙HCl+SnClHCl+SnCl2 2+KI+KI5min5min+ZnAsH+ZnAsH3 3砷斑砷斑（一）古蔡法（一）古蔡法 2. 2.操作方法操作方法Page 49五、砷鹽檢

27、查五、砷鹽檢查（一）古蔡法（一）古蔡法3.3.注意事項注意事項注意事項注意事項內內 容容碘化鉀碘化鉀、氯化亞錫氯化亞錫作用作用As5+還原成還原成As3+，加快反應速度，加快反應速度醋酸鉛棉花醋酸鉛棉花排除硫化物的干擾排除硫化物的干擾標準砷溶液標準砷溶液三氧化二砷，三氧化二砷，1g/ml，取用量，取用量2mlPage 50五、砷鹽檢查五、砷鹽檢查（一）古蔡法（一）古蔡法3.3.注意事項注意事項注意事項注意事項內內 容容砷斑遇光、熱、濕褪色砷斑遇光、熱、濕褪色反應完畢立即比色反應完畢立即比色供試品若為硫化物供試品若為硫化物加加HNO3處理，使氧化成硫酸鹽處理，使氧化成硫酸鹽 供試品若為鐵鹽供試品

28、若為鐵鹽 事前處理，先加酸性事前處理，先加酸性SnCl2試液，使試液，使Fe3+成成Fe2+環(huán)狀藥物環(huán)狀藥物有機破壞有機破壞Page 51（二）二乙基二硫代氨基甲酸銀法（二）二乙基二硫代氨基甲酸銀法（Ag-DDCAg-DDC法）法） C2H5C2H5NCS+3-+6 AgC2H5C2H5NCSSAgSSCNC2H5C2H56+AsH3SH3As1 1、原理：、原理：加入有機堿三乙胺有利于反應向右進行加入有機堿三乙胺有利于反應向右進行 紅色膠態(tài)銀紅色膠態(tài)銀三價三價AsAs五價五價AsAsZn+HClZn+HClAsHAsH3 3五、砷鹽檢查五、砷鹽檢查目視比色法目視比色法510nm 510nm

29、測定測定A A值值Page 52（二）（二）二乙基二硫代氨基甲酸銀法（二乙基二硫代氨基甲酸銀法（Ag-DDC法）法） 2.檢查方法檢查方法Ag(DDC)紅色膠態(tài)銀紅色膠態(tài)銀五、砷鹽檢查五、砷鹽檢查Page 53（二）（二）二乙基二硫代氨基甲酸銀法（二乙基二硫代氨基甲酸銀法（Ag-DDC法）法） 3.優(yōu)點：優(yōu)點：（1）靈敏度高）靈敏度高（2）Sb干擾小：實驗條件下，干擾小：實驗條件下，500g銻不干擾銻不干擾（3）可限量（對照法）、可定量（比較法）可限量（對照法）、可定量（比較法）五、砷鹽檢查五、砷鹽檢查Page 54A. 除去除去I2 B. 除去除去AsH3C. 除去除去H2S D. 除去除去

30、HBrE. 除去除去SbH3互動：互動：在用古蔡法檢查砷鹽時，導氣管中塞入醋酸鉛棉花的目的在用古蔡法檢查砷鹽時，導氣管中塞入醋酸鉛棉花的目的Page 55 A將將As5+還原為還原為As3+ B有利于有利于AsH3生成反應生成反應 C抑制抑制SbH3的生成的生成 D形成形成Zn-Sn齊以均勻而連續(xù)地發(fā)生氫氣齊以均勻而連續(xù)地發(fā)生氫氣 E催化加速生成催化加速生成AsH3互動：互動：Ag-DDC法檢查砷鹽時，加入碘化鉀和酸性氯化亞錫的作用法檢查砷鹽時，加入碘化鉀和酸性氯化亞錫的作用Page 56干燥失重干燥失重：藥物在規(guī)定的條件下，經干燥至恒重后藥物在規(guī)定的條件下，經干燥至恒重后所減失的重量，通常以

31、百分率表示。所減失的重量，通常以百分率表示。控制對象：控制對象：藥物中水分以及揮發(fā)性物質，如乙醇等藥物中水分以及揮發(fā)性物質，如乙醇等六、干燥失重測定法六、干燥失重測定法干燥至恒重后減失的重量供試品取樣量供試品干燥失重%=100%Page 57（一）常壓恒溫干燥法（一）常壓恒溫干燥法適用范圍：受熱較穩(wěn)定的藥物適用范圍：受熱較穩(wěn)定的藥物操作方法：扁形稱量瓶操作方法：扁形稱量瓶(W1)、干燥箱（烘箱）、干燥箱（烘箱）供試品（研細）平鋪于扁形稱量瓶中，厚度不超過供試品（研細）平鋪于扁形稱量瓶中，厚度不超過5mm，精密稱定，精密稱定(W2)。干燥溫度一般為。干燥溫度一般為105，達指定溫度，達指定溫度后

32、干燥后干燥24小時，取出置干燥器中放冷至室溫小時，取出置干燥器中放冷至室溫,稱重，稱重，再干燥（再干燥（1h），直至恒重，稱重），直至恒重，稱重W3。六、干燥失重測定法六、干燥失重測定法Page 58（一）常壓恒溫干燥法（一）常壓恒溫干燥法六、干燥失重測定法六、干燥失重測定法 干燥失重干燥失重%=W2-W3W2-W1100%Page 59六、干燥失重測定法六、干燥失重測定法（一）常壓恒溫干燥法（一）常壓恒溫干燥法1.藥物含有較大量的水分，熔點又低藥物含有較大量的水分，熔點又低硫代硫酸鈉硫代硫酸鈉Na2S2O35H2O先在先在4050加熱，使結晶水緩緩釋去；然后逐漸升高加熱，使結晶水緩緩釋去；然

33、后逐漸升高溫度，在溫度，在105干燥至恒重，減失重量不得超過干燥至恒重，減失重量不得超過32.0 37.0%2.藥物含有較大量的水分，熔點較高藥物含有較大量的水分，熔點較高枸櫞酸鈉（枸櫞酸鈉（2個結晶水）：個結晶水）：180 干燥干燥特殊情況特殊情況Page 60六、干燥失重測定法六、干燥失重測定法（二二）干燥劑干燥劑干燥法干燥法適用范圍：適用范圍：受熱易分解或易揮發(fā)的藥物受熱易分解或易揮發(fā)的藥物操作方法：將供試品置于干燥器內，利用干燥器內操作方法：將供試品置于干燥器內，利用干燥器內的干燥劑（的干燥劑（變色硅膠，硫酸和五氧化二磷變色硅膠，硫酸和五氧化二磷 ）吸收供）吸收供試品中的水分，干燥至恒

34、重試品中的水分，干燥至恒重Page 61六、干燥失重測定法六、干燥失重測定法（三三）減壓減壓干燥法干燥法1.減壓恒溫干燥法減壓恒溫干燥法適用范圍：適用范圍：熔點低，受熱不穩(wěn)定、能耐受一定溫度熔點低，受熱不穩(wěn)定、能耐受一定溫度及水分難趕除的藥物及水分難趕除的藥物2.減壓室溫干燥法減壓室溫干燥法適用范圍：適用范圍：熔點低并且不能加熱的熔點低并且不能加熱的藥物藥物Page 62六、干燥失重測定法六、干燥失重測定法（三三）減壓減壓干燥法干燥法減壓干燥器減壓干燥器真空干燥箱真空干燥箱Page 63甲睪酮，熔點：甲睪酮，熔點：163167Ch.P規(guī)定取本品，在規(guī)定取本品，在105干燥干燥2h，減失重量不得

35、超過，減失重量不得超過1.0%。 苯佐卡因，熔點：苯佐卡因，熔點：8891Ch.P規(guī)定在五氧化二磷干燥器中干燥至恒重，減失規(guī)定在五氧化二磷干燥器中干燥至恒重，減失重量不得超過重量不得超過0.5%。布洛芬，熔點：布洛芬，熔點：74.577.5Ch.P規(guī)定在五氧化二磷干燥器中減壓干燥至恒重，規(guī)定在五氧化二磷干燥器中減壓干燥至恒重，減失重量不得超過減失重量不得超過0.5%。 互動：干燥失重測定方法選擇互動：干燥失重測定方法選擇Page 64六、干燥失重測定法六、干燥失重測定法（四四）熱重分析法熱重分析法熱重法是在程序控制溫度下，測量物質質量與溫度熱重法是在程序控制溫度下，測量物質質量與溫度關系的一種

36、技術關系的一種技術記錄質量變化對溫度的關系曲線即熱重曲線。記錄質量變化對溫度的關系曲線即熱重曲線。GPage 65七、水分測定法七、水分測定法干燥失重與水分測定區(qū)別干燥失重與水分測定區(qū)別項目項目概念概念對象對象干燥失重干燥失重藥品在規(guī)定條件下干燥至恒藥品在規(guī)定條件下干燥至恒重后所減重后所減 失重量的百分率失重量的百分率吸濕水、結晶水吸濕水、結晶水和揮發(fā)性物質和揮發(fā)性物質水分測定水分測定 測定供試品中的水分測定供試品中的水分水水Page 66（一一）測定原理：費休法測定原理：費休法非水溶液中的氧化還原滴定非水溶液中的氧化還原滴定費休試液：碘、二氧化硫、吡啶和甲醇費休試液：碘、二氧化硫、吡啶和甲醇

37、終點指示：自身指示法（終點指示：自身指示法（I2淺黃色出現）淺黃色出現） 永停法永停法 七、水分測定法七、水分測定法2+SO3HIH2OSO2I2Page 67（二二）操作方法操作方法 七、水分測定法七、水分測定法()%100%ABFW供試品中水分含量A:供試品消耗滴定液體積，供試品消耗滴定液體積，mlB:空白實驗消耗滴定液體積，空白實驗消耗滴定液體積，mlW:供試品取樣量供試品取樣量F:滴定度滴定度Page 68（三三）注意事項注意事項吡啶和甲醇的作用：吡啶和甲醇的作用： 由于反應是可逆的，為使反應向右進行完全，加入無水吡啶由于反應是可逆的，為使反應向右進行完全，加入無水吡啶定量地吸收定量地

38、吸收HI和和SO3，形成氫碘酸吡啶（，形成氫碘酸吡啶（C5H5NHI）和硫酸）和硫酸酐吡啶（酐吡啶（C5H5NSO3） 但生成的硫酸酐吡啶不夠穩(wěn)定，加入無水甲醇可使其轉變成但生成的硫酸酐吡啶不夠穩(wěn)定，加入無水甲醇可使其轉變成穩(wěn)定的甲基硫酸氫吡啶（穩(wěn)定的甲基硫酸氫吡啶（C5H5NHSO4CH3） 七、水分測定法七、水分測定法Page 69 精密稱取本品精密稱取本品0.7540g，置干燥具塞玻瓶中，加無水，置干燥具塞玻瓶中，加無水甲醇甲醇5ml充分振搖后，用費休試液滴至溶液由淺黃色充分振搖后，用費休試液滴至溶液由淺黃色變?yōu)榧t棕色，消耗費休試液變?yōu)榧t棕色，消耗費休試液2.15ml；另取無水甲醇；另取

39、無水甲醇5ml，同法測定，消耗費休試液，同法測定，消耗費休試液0.15ml，求青霉素鈉，求青霉素鈉的含水量（已知每的含水量（已知每1ml費休試液相當于費休試液相當于3.52mg的水）。的水）。互動：注射用青霉素鈉水分測定互動：注射用青霉素鈉水分測定%93. 0%10010007540. 052. 315. 015. 2%OH2Page 70熾灼殘渣：檢查非金屬有機藥物中的非揮發(fā)性無機熾灼殘渣：檢查非金屬有機藥物中的非揮發(fā)性無機雜質雜質(主要是金屬氧化物、無機鹽主要是金屬氧化物、無機鹽) 八、熾灼殘渣檢查法八、熾灼殘渣檢查法熾灼至完全炭化熾灼至完全炭化 加硫酸，加硫酸，700800熾熾灼使完全灰

40、化灼使完全灰化 Page 71八、熾灼殘渣檢查法八、熾灼殘渣檢查法注意事項：注意事項：1.重金屬在高溫下易揮發(fā)，如供試品需將殘渣重金屬在高溫下易揮發(fā)，如供試品需將殘渣留作重留作重金屬檢查，金屬檢查，則熾灼溫度須控制在則熾灼溫度須控制在5006002.含含氟氟藥物對瓷坩堝有腐蝕，需用藥物對瓷坩堝有腐蝕，需用鉑坩堝鉑坩堝供試品取樣量100%熾灼殘渣%=熾灼至恒重后殘渣重量0.1%0.2%Page 72檢查藥物中遇檢查藥物中遇H2SO4易炭化或易被氧化呈色的微量有易炭化或易被氧化呈色的微量有機雜質機雜質方法：藥物加方法：藥物加H2SO4炭化后與對照液比較，同置白色炭化后與對照液比較，同置白色背景前，

41、平視觀察比較背景前，平視觀察比較對照液：對照液： “溶液顏色檢查溶液顏色檢查”項下的標準比色液；由項下的標準比色液；由比色用氯化鈷液，比色用重鉻酸鉀液，比色用硫酸比色用氯化鈷液，比色用重鉻酸鉀液，比色用硫酸銅液按規(guī)定方法配成的對照液；高錳酸鉀液銅液按規(guī)定方法配成的對照液；高錳酸鉀液九、九、易炭化物檢查法易炭化物檢查法Page 73 控制藥物在生產過程或貯藏過程中產生有色雜質限控制藥物在生產過程或貯藏過程中產生有色雜質限量的方法量的方法（一）目視比色法（一）目視比色法K2CrO7、CoCl2、CuSO4溶液溶液5種色調標準貯備液種色調標準貯備液5種色調各種色調各10個色號標準比色液個色號標準比色

42、液十、溶液顏色檢查法十、溶液顏色檢查法 不同比例不同比例不同量水稀釋不同量水稀釋Page 74十、溶液顏色檢查法十、溶液顏色檢查法 對乙酰氨基酚乙醇溶液的顏色檢查對乙酰氨基酚乙醇溶液的顏色檢查 取本品取本品1.0g，加乙醇，加乙醇10ml溶解后，如顯色，與溶解后，如顯色，與棕紅色棕紅色2號或橙紅色號或橙紅色2號標準比色液比較，不得號標準比色液比較，不得更深更深Page 75（二）分光光度法（二）分光光度法單一波長定量單一波長定量（三）色差計法（三）色差計法全波長范圍定量全波長范圍定量本法是通過色差計直接測定溶液的透視三刺激值，本法是通過色差計直接測定溶液的透視三刺激值，對其顏色進行定量表述和分

43、析的方法對其顏色進行定量表述和分析的方法測色儀器一般為光電積分型色差計測色儀器一般為光電積分型色差計 十、溶液顏色檢查法十、溶液顏色檢查法 Page 76檢查藥物中的微量不溶性雜質，用作注射劑的原料檢查藥物中的微量不溶性雜質，用作注射劑的原料藥一般應作此項檢查藥一般應作此項檢查檢查方法：對照法檢查方法：對照法對照液：濁度標準液對照液：濁度標準液十一、澄清度檢查法十一、澄清度檢查法 Page 77（一）酸堿滴定法（一）酸堿滴定法十二、酸堿度檢查法十二、酸堿度檢查法 NaCl酸堿度檢查酸堿度檢查溴麝香草酚蘭溴麝香草酚蘭2dNaCl5g水水50mlpH=6.07.6黃色黃色藍色藍色NaOH（0.02

44、M）0.10ml藍色藍色HCl（0.02M）0.2ml黃色黃色Page 78（二二）指示劑指示劑法法十二、酸堿度檢查法十二、酸堿度檢查法 純化水的酸堿度檢查純化水的酸堿度檢查10ml純化水純化水甲基紅甲基紅2滴滴溴麝香草酚蘭溴麝香草酚蘭2滴滴pH=4.2-6.2不得顯紅不得顯紅pH=6.0-7.6不得顯藍不得顯藍10ml純化水純化水Page 79（三三）pH測定法測定法 藥典中規(guī)定注射液、注射用水、滅菌注射用水必須藥典中規(guī)定注射液、注射用水、滅菌注射用水必須用酸度計測定用酸度計測定pH值值 5%葡萄糖注射液葡萄糖注射液pH值應為值應為3.26.5 而原料藥規(guī)定用滴定法而原料藥規(guī)定用滴定法十二、

45、酸堿度檢查法十二、酸堿度檢查法 Page 80殘留溶劑：原料藥或輔料生產以及制劑制備過程中殘留溶劑：原料藥或輔料生產以及制劑制備過程中使用的、在工藝過程中未能完全去除的有機溶劑使用的、在工藝過程中未能完全去除的有機溶劑測定方法：測定方法：GC十三、殘留溶劑測定法十三、殘留溶劑測定法 分類使用舉例毒性乙乙酸酸、乙乙醚醚、乙乙酸酸乙乙酯酯、乙乙醇醇、甲甲酸酸推推薦薦使使用用危危險險性性較較小小三三類類溶溶劑劑避避免免使使用用苯苯、四四氯氯化化碳碳二二類類溶溶劑劑有有一一定定毒毒性性限限量量使使用用乙乙腈腈、三三氯氯甲甲烷烷、二二氯氯甲甲烷烷、吡吡啶啶、四四氫氫呋呋喃喃、甲甲苯苯毒毒性性較較大大，致

46、致癌癌，對對環(huán)環(huán)境境有有害害一一類類溶溶劑劑Page 81中國藥典中國藥典規(guī)定：某些中藥及其制劑需要進行灰規(guī)定：某些中藥及其制劑需要進行灰分檢查分檢查生理灰分：將純凈而無雜質的中藥或其制劑經粉碎生理灰分：將純凈而無雜質的中藥或其制劑經粉碎后高溫熾灼至灰化，其細胞組織及其內含物（各種后高溫熾灼至灰化，其細胞組織及其內含物（各種鹽類鹽類 ）成為灰燼而殘留）成為灰燼而殘留在生理灰分相對穩(wěn)定的前提下，如果總灰分含量超在生理灰分相對穩(wěn)定的前提下，如果總灰分含量超限，則說明藥品含有過多的泥沙（主含硅酸鹽）等限，則說明藥品含有過多的泥沙（主含硅酸鹽）等外來雜質外來雜質十四、灰分檢查法十四、灰分檢查法 Pag

47、e 82 灰分檢查：總灰分和酸不溶性灰分灰分檢查：總灰分和酸不溶性灰分總灰分：主要為生理灰分和少量允許存在的外來無總灰分：主要為生理灰分和少量允許存在的外來無機雜質（泥沙等）機雜質（泥沙等）酸不溶性灰分：總灰分加鹽酸處理后，得到的不溶酸不溶性灰分：總灰分加鹽酸處理后，得到的不溶于鹽酸的灰分于鹽酸的灰分十四、灰分檢查法十四、灰分檢查法 Page 83按化學成分分為：有機氯化合物、有機磷化合物、按化學成分分為：有機氯化合物、有機磷化合物、氨基甲酸酯、有機氮化合物、擬除蟲菊酯、有機氟氨基甲酸酯、有機氮化合物、擬除蟲菊酯、有機氟化合物、有機錫化合物等化合物、有機錫化合物等采用采用氣相色譜法氣相色譜法測

48、定中藥及其制劑中部分有機氯類、測定中藥及其制劑中部分有機氯類、有機磷類和擬除蟲菊酯類農藥的限量有機磷類和擬除蟲菊酯類農藥的限量十五、農藥殘留量檢查法十五、農藥殘留量檢查法 Page 84第第三三節(jié)節(jié) 特殊雜質檢查特殊雜質檢查Page 85（一）雜質檢查項目確定的原則（一）雜質檢查項目確定的原則1.1.新藥中的雜質檢查項目新藥中的雜質檢查項目 新藥質量標準中雜質檢新藥質量標準中雜質檢查的項目應包括經質量研究和穩(wěn)定性考察檢出的，查的項目應包括經質量研究和穩(wěn)定性考察檢出的，并在批量生產中出現的雜質和降解產物。制劑中主并在批量生產中出現的雜質和降解產物。制劑中主要控制在制備和貯藏過程中產生的降解產物等

49、雜質要控制在制備和貯藏過程中產生的降解產物等雜質，一般不再檢查原料中已檢查的雜質，一般不再檢查原料中已檢查的雜質。一、一、雜質檢查項目與限度雜質檢查項目與限度Page 86（一）雜質檢查項目確定的原則（一）雜質檢查項目確定的原則2.2.仿制藥中的雜質檢查項目仿制藥中的雜質檢查項目 根據已有標準確定，根據已有標準確定，如發(fā)現其雜質檢查模式與其原始開發(fā)藥品不同或與如發(fā)現其雜質檢查模式與其原始開發(fā)藥品不同或與已有法定質量標準不同，需增加新的雜質檢查項目已有法定質量標準不同，需增加新的雜質檢查項目，并申報，并申報一、一、雜質檢查項目與限度雜質檢查項目與限度Page 87（一）雜質檢查項目確定的原則（一

50、）雜質檢查項目確定的原則3.3.確定藥品中的雜質檢查項目的原則確定藥品中的雜質檢查項目的原則 （1 1）對于表觀含量在）對于表觀含量在0.1%0.1%及其以上的雜質以及表觀及其以上的雜質以及表觀含量在含量在0.1%0.1%以下的具強烈生物作用的雜質或毒性雜以下的具強烈生物作用的雜質或毒性雜質，予以定性或確證其結構質，予以定性或確證其結構。一、一、雜質檢查項目與限度雜質檢查項目與限度Page 88（一）雜質檢查項目確定的原則（一）雜質檢查項目確定的原則3.3.確定藥品中的雜質檢查項目的原則確定藥品中的雜質檢查項目的原則 （2 2）共存的異構體和抗生素多組分一般不作為雜質）共存的異構體和抗生素多組

51、分一般不作為雜質檢查項目，作為共存物質，必要時規(guī)定其比例。對檢查項目，作為共存物質，必要時規(guī)定其比例。對于單一對映體，其可能共存的其他對映體應作為雜于單一對映體，其可能共存的其他對映體應作為雜質檢查。消旋體藥物，當已有其單一對映體藥物的質檢查。消旋體藥物，當已有其單一對映體藥物的法定質量標準時，應在該消旋體藥物的質量標準中法定質量標準時，應在該消旋體藥物的質量標準中設旋光度檢查項目。設旋光度檢查項目。一、一、雜質檢查項目與限度雜質檢查項目與限度Page 89（一）雜質檢查項目確定的原則（一）雜質檢查項目確定的原則3.3.確定藥品中的雜質檢查項目的原則確定藥品中的雜質檢查項目的原則 （3 3）對

52、殘留的毒性溶劑，應規(guī)定其檢查項目）對殘留的毒性溶劑，應規(guī)定其檢查項目一、一、雜質檢查項目與限度雜質檢查項目與限度Page 90（二）質量標準中雜質限度制訂依據（二）質量標準中雜質限度制訂依據1.1.應考慮的因素應考慮的因素 雜質及含一定限量雜質的藥品的毒雜質及含一定限量雜質的藥品的毒理學研究結果；給藥途徑；每日劑量；給藥人群；雜理學研究結果；給藥途徑；每日劑量；給藥人群；雜質藥理學可能的研究結果；原料藥的來源；治療周期質藥理學可能的研究結果；原料藥的來源；治療周期；在保證安全有效的前提下，藥品生產企業(yè)對生產高；在保證安全有效的前提下，藥品生產企業(yè)對生產高質量藥品所需成本和消費者對藥品價格的承受

53、力質量藥品所需成本和消費者對藥品價格的承受力一、一、雜質檢查項目與限度雜質檢查項目與限度Page 91（二）質量標準中雜質限度制訂依據（二）質量標準中雜質限度制訂依據2.2.藥品質量標準對毒性雜質和毒性殘留溶劑應嚴格藥品質量標準對毒性雜質和毒性殘留溶劑應嚴格規(guī)定限度規(guī)定限度3.3.藥品質量標準中一般應有單個雜質限量和總雜質藥品質量標準中一般應有單個雜質限量和總雜質限量的規(guī)定限量的規(guī)定一、一、雜質檢查項目與限度雜質檢查項目與限度Page 92雜質限量：雜質限量：專屬性強、靈敏度和準確度高專屬性強、靈敏度和準確度高雜質定量：雜質定量：準確度、精密度、專屬性、定量限、線準確度、精密度、專屬性、定量限、線性、范圍和耐用性性、范圍和耐用性二、二、檢查方法的選擇與要求檢查方法的選擇與要求Page 93（一）物理法（一）物理法1.臭味及揮發(fā)性的差異臭味及揮發(fā)性的差異（乙醇中檢查雜醇油乙醇中檢查雜醇油）2.顏色的差異顏色的差異（維生素（維生素C溶液顏色檢查：加水溶解應溶液顏色檢查：加水溶解應澄清無色）澄清無色）三、常用的三、常用的檢查方法檢查方法3.3.溶解行為的差異溶解行為的差異 4.4.旋光法差異旋光法差異（硫酸阿托品中莨菪堿的檢查）（硫酸阿托品中莨菪堿