1、概概 述述 n2型糖尿病：現狀及挑戰型糖尿病：現狀及挑戰 n以腸促胰島激素為基礎的治療：作用機制 nDPP-4抑制劑（西格列汀） 對細胞的作用 臨床療效 安全性 胰島素抵抗胰島素抵抗 胰高糖素胰高糖素 抑制不足抑制不足 細胞細胞 功能失調功能失調 胃腸道吸收胃腸道吸收 葡萄糖葡萄糖 慢性慢性細胞細胞 功能衰竭功能衰竭 胰島素胰島素 分泌不足分泌不足 細胞細胞 功能異常功能異常 2 2型糖尿病現有治療選擇型糖尿病現有治療選擇 DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40 未解決未解決未解決未解決 二甲雙胍二甲雙胍 格列酮類

2、格列酮類 磺脲類磺脲類 格列奈類格列奈類 -糖苷酶糖苷酶 抑制劑抑制劑 2 2型糖尿病的現狀與挑戰型糖尿病的現狀與挑戰 尚無有效手段延緩2型糖尿病的進展 保護胰島細胞功能 改善失調的細胞功能 2 2型糖尿病的現狀與挑戰型糖尿病的現狀與挑戰 尚無有效手段延緩2型糖尿病的進展 保護胰島細胞功能 改善失調的細胞功能 由于降糖治療的強度不斷加大，帶來的嚴重低 血糖事件發生率加倍增加,反而影響了病人的 達標率 2 2型糖尿病治療的理想藥物型糖尿病治療的理想藥物 、細胞雙調節，有效地降低HbA1c ， 增加病人達標率 能夠延緩糖尿病的進程 - 改善改善細胞功能，改善胰島素分泌不足細胞功能，改善胰島素分泌不

3、足 - 改善失調的改善失調的 細胞功能，增強對細胞功能，增強對胰高糖素抑制胰高糖素抑制 - 減緩慢性減緩慢性細胞細胞功能衰竭功能衰竭 減少副作用和改善依從性 - 減少常見的副作用：低血糖，減少常見的副作用：低血糖， 體重增加，胃腸道反應體重增加，胃腸道反應 - 用藥簡單方便用藥簡單方便 概概 述述 n2型糖尿病：現狀及挑戰 n以腸促胰島激素為基礎的治療：作用機制以腸促胰島激素為基礎的治療：作用機制 nDPP-4抑制劑（西格列汀） 對細胞的作用 臨床療效 安全性 Time, min Control Subjects (n=8) Time, min IR Insulin, mU/L 80 60 4

4、0 20 0 18060120 0 Oral glucose loadIntravenous (IV) glucose infusion 正常的腸促胰島激素效應正常的腸促胰島激素效應 IR = immunoreactive Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357366. 正常個體的腸促胰島激素效應正常個體的腸促胰島激素效應 腸促胰島激素調節

5、胰島素和胰高血糖素水平腸促胰島激素調節胰島素和胰高血糖素水平 GLP-1 = 胰高血糖素樣肽1：GIP = 葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽. 引自：Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20：876913.版權所有 1999，The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26： 29292940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744. 經允許引自：Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16：7585.版權所有 1979

6、 Springer-Verlag. 13 胰腺胰腺腸腸 營養物質信號營養物質信號 葡萄糖葡萄糖 激素信號激素信號 GLP-1 GIP 胰高血糖胰高血糖 素素 （GLP-1） 胰島素胰島素 （GLP-1,GIP） 神經信號神經信號 細胞細胞 細胞細胞 腸促胰島激素腸促胰島激素GLP-1和和GIP的作用的作用 由遠端消化道由遠端消化道L細胞分泌細胞分泌 (回腸回腸 和結腸和結腸) 以葡萄糖依賴的模式促進以葡萄糖依賴的模式促進細胞細胞 釋放胰島素釋放胰島素 以葡萄糖依賴的模式抑制以葡萄糖依賴的模式抑制細胞細胞 分泌胰高糖素，從而抑制肝糖分泌胰高糖素，從而抑制肝糖 輸出輸出 在動物模型及離體人類胰島中

7、在動物模型及離體人類胰島中 增強增強beta細胞增殖和存活細胞增殖和存活 由近端消化道由近端消化道K細胞分泌（十二指細胞分泌（十二指 腸）腸） 以葡萄糖依賴的模式促進以葡萄糖依賴的模式促進細胞釋細胞釋 放胰島素放胰島素 在胰島細胞系中增強在胰島細胞系中增強beta細胞增殖細胞增殖 和存活和存活 GLP-1（胰高糖素樣肽1）GIP（葡萄糖依賴性促胰島素多肽） Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology

8、2002;122: 531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246. 給給2型糖尿病患者注射型糖尿病患者注射GLP-1后的后的 葡萄糖依賴性調節胰島素和胰高血糖素水平的作用葡萄糖依賴性調節胰島素和胰高血糖素水平的作用 葡萄糖葡萄糖 胰高血糖素胰高血糖素當血糖水平達到正常值， 胰高血糖素水平即回升。 當血糖水平達到正常值， 胰島素水平即下降。 *P0

9、.05 2型糖尿病患者（型糖尿病患者（N=10） mmol/L 15.0 12.5 10.0 7.5 5.0 250 200 150 100 50 mg/dL * * * * * * * pmol/L 250 200 150 100 50 40 30 20 10 0 mU/L * * * * * * * 注射注射 時間時間 pmol/L 20 15 10 5 060120180240 * * * pmol/L 20 15 10 5 安慰劑安慰劑 GLP-1 胰島素胰島素 2.5 0 0 0 0 0 引自：Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36：741744.

10、版權所有 1993 Springer-Verlag. 30 15 Time, min IR Insulin, mU/L 80 60 40 20 0 180601200 Control Subjects (n=8) Patients With Type 2 Diabetes (n=14) Time, min IR Insulin, mU/L 80 60 40 20 0 18060120 0 Oral glucose loadIntravenous (IV) glucose infusion 正常的腸促胰島激素效應正常的腸促胰島激素效應減弱的腸促胰島激素效應減弱的腸促胰島激素效應 IR = imm

11、unoreactive Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357366. 2 2型糖尿病患者的腸促胰島激素效應減弱型糖尿病患者的腸促胰島激素效應減弱 以腸促胰島激素為基礎的治療以腸促胰島激素為基礎的治療: : 作用機制作用機制 DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Exp

12、ert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372. 腸道腸道 GLP-1GLP-1 釋放釋放 無活性無活性 G GLP-1 (9-36)LP-1 (9-36) 進餐進餐 活性活性 GLP-1 (7-36)GLP-1 (7-36) DPP-DPP-4 4酶酶 抑制劑抑制劑 DPP-DPP-4 4 酶酶 GLP-1 GLP-1 類似物類似物 DPP-4抑制劑西格列汀抑制劑西格列汀(捷諾維捷諾維)的作用機制的作用機制 活性腸促胰島激素活性腸促胰島激素 GLP-1和和GIP釋放釋放 餐前及餐后餐前及餐后

13、 葡萄水平葡萄水平 攝食攝食 胰高血糖素胰高血糖素 (GLP-1) 肝糖生成肝糖生成 胃腸道胃腸道 DPP-4 酶酶 失活的失活的 GLP-1 X 西格列汀西格列汀 (DPP-4 inhibitor) 腸促胰島激素腸促胰島激素GLP-1和和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高 胰島素胰島素 (GLP-1 GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide. 西格列汀可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長其活性作用西格列汀可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長其活性作用 Beta cells Alpha

14、cells 外周組織對外周組織對 葡萄的攝取葡萄的攝取 DPP-4抑制劑：抑制劑：2型糖尿病治療新選擇型糖尿病治療新選擇 DPP 4抑制劑抑制劑 DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40 胰島素抵抗胰島素抵抗 胰高糖素胰高糖素 抑制不足抑制不足 細胞細胞 功能失調功能失調 胃腸道吸收胃腸道吸收 葡萄糖葡萄糖 慢性慢性細胞細胞 功能衰竭功能衰竭 胰島素胰島素 分泌不足分泌不足 細胞細胞 功能異常功能異常 二甲雙胍二甲雙胍 格列酮類格列酮類 磺脲類磺脲類 格列奈類格列奈類 -糖苷酶糖苷酶 抑制劑抑制劑 DPP-4 抑制劑

15、與抑制劑與GLP-1類似物的差異類似物的差異 DPP-4 酶抑制劑酶抑制劑GLP-1類似物類似物 作用機制作用機制 抑制內源性腸促胰島激抑制內源性腸促胰島激 素降解以增加其水平素降解以增加其水平 合成肽，合成肽， 有類似腸促胰有類似腸促胰 島激素的作用島激素的作用 促進胰島素分泌促進胰島素分泌+ 降低胰高血糖素降低胰高血糖素+ 惡心惡心/ 嘔吐嘔吐-+ 體重減輕體重減輕 + 給藥途徑給藥途徑口服口服注射注射 概概 述述 n2型糖尿病：現狀及挑戰 n以腸促胰島激素為基礎的治療：作用機制 nDPP-4抑制劑（西格列汀）抑制劑（西格列汀） 對細胞的作用 臨床療效 安全性 GLP-1 在體外保護人胰島

16、細胞形態在體外保護人胰島細胞形態 第第1天天 GLP-1治療的細胞治療的細胞對照對照 第第3天天 第第5天天 Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158. 加入加入GLP-1培養的胰培養的胰 島細胞能夠更長時間的島細胞能夠更長時間的 保持其完整性保持其完整性. 西格列汀改善西格列汀改善 - -細胞和細胞和 - -細胞細胞數量數量 -細胞數量細胞數量 -細胞數量細胞數量 MU, J et al. Diabetes, 2006; 55: 1695-1704 HFD/STZ mice treated with Des-F-

17、sitagliptin for 11-weeks. 西格列汀使西格列汀使 細胞與細胞與 細胞比例正常細胞比例正常 Mu, J et al. Diabetes, 2006; 55: 1695-1704 HFD/STZ mice treated with Des-F-sitagliptin for 11- weeks. Green insulin positive - cell Red glucagon positive - cell 西格列汀有效改善胰腺西格列汀有效改善胰腺 細胞功能細胞功能 動物實驗研究結果西格列汀動物實驗研究結果西格列汀 增加增加 -細胞數量，使細胞數量，使 細胞與細胞與 細

18、胞比例正常細胞比例正常 增加胰島素陽性增加胰島素陽性 細胞數量細胞數量 增加胰腺內胰島素含量增加胰腺內胰島素含量 改善葡萄糖刺激后胰島素分泌（離體胰腺）改善葡萄糖刺激后胰島素分泌（離體胰腺） Mu, J et al. Diabetes, 2006; 55: 1695-1704 單藥治療中西格列汀顯著改善單藥治療中西格列汀顯著改善 細胞功能指標細胞功能指標 All-patients-treated population. HOMA- = homeostasis model assessment-. Adapted from Raz et al. Diabetologia. 2006;49:256

19、42571. Adapted from Aschner et al. Diabetes Care. 2006;29:26322637. At Week 18 (18-Week, Monotherapy, Placebo- Controlled Study) At Week 24 (24-Week, Monotherapy, Placebo-Controlled Study) Monotherapy 22 聯合治療中西格列汀改善聯合治療中西格列汀改善 細胞功能指標細胞功能指標 Baseline: proinsulin-to-insulin ratio (sitagliptin + pioglit

20、azone=0.41 pmol/L/pmol/L; placebo + pioglitazone=0.40 pmol/L/pmol/L); HOMA- (sitagliptin=36.2%, placebo=39.6%). Add-on HOMA- = homeostasis model assessment-; LSM = least-squares mean. All-patients-treated population. Adapted from Charbonnel et al. Diabetes Care. 2006;29:26382643; Adapted from Rosens

21、tock et al. Clin Ther. 2006;28:15561568. 24周與二甲雙胍聯用研究周與二甲雙胍聯用研究 24周與吡格列酮聯用研究周與吡格列酮聯用研究 Baseline: Proinsulin-to-insulin ratio (sitagliptin = 0.357 pmol/L/pmol/L, placebo = 0.369 pmol/L/pmol/L), HOMA- (sitagliptin = 46.4%, placebo = 45.1%). 23 Change from Baseline -5 0 5 10 15 Baseline (pmol/L/pmol/L)

22、: Sitagliptin = 0.517; Placebo = 0.491 p=n.s. 三聯治療中西格列汀改善三聯治療中西格列汀改善 細胞功能指標細胞功能指標 Sitagliptin Placebo Proinsulin/Insulin Ratio Baseline : Sitagliptin = 50.7; Placebo = 47.4 *p=0.021 HOMA- * Adapted from Hermansen et al. Diabetes Obes Metab 2007;9:733-745 -0.08 -0.06 -0.04 -0.02 0.00 0.02 Triple Comb

23、ination 概概 述述 n2型糖尿病：現狀及挑戰 n以腸促胰島激素為基礎的治療：作用機制 nDPP-4抑制劑（西格列汀）抑制劑（西格列汀） 對細胞的作用 臨床療效 安全性 25 西格列汀西格列汀III期臨床研究匯總期臨床研究匯總 l單藥治療 18周安慰劑對照研究 24周安慰劑對照研究 1212周日本人群安慰劑對照研究周日本人群安慰劑對照研究 1818周亞洲人群單藥研究（周亞洲人群單藥研究（PN 040PN 040） l與其它降糖藥物聯用 與二甲雙胍聯用 24周與二甲雙胍聯合治療研究 5252周與二甲雙胍聯合治療活性對照研究周與二甲雙胍聯合治療活性對照研究 24周與吡格列酮聯合治療研究 l起

24、始聯合治療 二甲雙胍和西格列汀對腸促胰島激素的作用 二甲雙胍二甲雙胍/ /西格列汀起始聯合治療西格列汀起始聯合治療 l三聯治療 5252周與磺脲或磺脲加二甲雙胍聯合治療周與磺脲或磺脲加二甲雙胍聯合治療 26 西格列汀III期臨床研究 單藥治療單藥治療 1. 18周安慰劑對照研究 2. 24周安慰劑對照研究 3.3. 12 12周日本患者安慰劑對照研究周日本患者安慰劑對照研究 4.4. 18 18周亞洲患者單藥研究周亞洲患者單藥研究 Monotherapy 27 Adapted from Raz et al. Diabetologia. 2006;49:25642571 Adapted from

25、 American Diabetes Association. From Diabetes Care, Vol. 29,2006; 26322637 Adapted from Nonaka et al. Poster presented at the 66th Scientific Sessions, American Diabetes Association, Washington, DC, June 913, 2006. 7.4 7.6 8.0 8.4 Placebo (n=244) Sitagliptin 100 mg (n=229) 24-week Study Time (weeks)

26、 06121824 -0.79% (p0.001) Japanese 12-week Study -1.05% (p0.001) Placebo (n=75) Sitagliptin 100 mg (n=75) Time (weeks) 04812 7.6 8.0 8.4 7.2 6.8 Dchange vs. placebo* 18-week Study Placebo (n=74) Sitagliptin 100 mg (n=168) Time (weeks) 061218 7.2 7.6 8.0 8.4 -0.6% (p0.001) = 西格列汀一天一次單藥治療持續顯著降低西格列汀一天一

27、次單藥治療持續顯著降低HbA1C Monotherapy HbA1c (% SE) HbA1c (% SE) HbA1c (% SE) 7.2 8.2 7.4 7.0 6.6 6.4 7.8 8.2 28 西格列汀在亞洲人群西格列汀在亞洲人群(中國、印度、韓國中國、印度、韓國)降糖效果顯著降糖效果顯著 HbA1c 從基線的改變 (FAS Population) 9.2 9.0 8.8 8.6 8.4 8.2 8.0 7.8 061218 Time, weeks Mean SE Change in HbA1c, % FAS=full analysis set; qd=once a day; SE

28、=standard error. Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116. Sitagliptin 100 mg qd (n=339) Placebo (n=169) Monotherapy -1.03% 29 西格列汀III期臨床研究 聯合治療聯合治療 1. 與二甲雙胍聯用與二甲雙胍聯用 24周安慰劑對照，與二甲雙胍聯合治療研究 2. 與二甲雙胍聯用與二甲雙胍聯用 52周活性對照研究 （格列吡嗪），與二甲雙胍聯合治療 3. 與吡格列酮聯用與吡格列酮聯用 24周安慰劑對照，與吡格列酮聯合治療研究 Add-on 30 HbA1

29、c (% SE) LSM change from baseline (for both groups): 0.67% 達到首要假設：達到首要假設： 療效非劣效于磺脲療效非劣效于磺脲 LSM = least-squares mean. aSpecifically, glipizide; bsitagliptin (100 mg/day) with metformin (1500 mg/day); per-protocol population. Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205. 52周西格列汀聯合二甲雙胍v

30、s格列吡嗪聯合二甲雙胍對照研究 與二甲雙胍聯用時，與二甲雙胍聯用時， 西格列汀一天一次降糖效果不低于磺脲類西格列汀一天一次降糖效果不低于磺脲類(52周周) Weeks 5.8 6.0 6.2 6.4 6.6 6.8 7.0 7.2 7.4 7.6 7.8 0612182430384652 SulfonylureaSulfonylureaa a + metformin (n=411) + metformin (n=411) SitagliptinSitagliptinb b + metformin (n=382) + metformin (n=382) Add-on 2 31 aSpecific

31、ally, glipizide; bsitagliptin (100 mg/day) with metformin (1500 mg/day); per-protocol population. Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205. Sulfonylurea + metformin Baseline HbA1C Category Change from baseline in HbA1c (%) n=117 n=11711217916782823321 7%7 to 8%8 to 9% 9% -0.14 -0

32、.59 -1.11 -1.76 -0.26 -0.53 -1.13 -1.68 -2.0 -1.8 -1.6 -1.4 -1.2 -1.0 -0.8 -0.6 -0.4 -0.2 0.0 Sitagliptinb + metformin 52周西格列汀聯合二甲雙胍vs格列吡嗪聯合二甲雙胍對照研究 基值越高，基值越高，HbA1c 降幅越大降幅越大 Add-on 2 32 Patients at HbA1c goal (%) HbA1c7% at week 52 *Specifically, glipizide. Per-protocol population. Mean baseline HbA

33、1c levels: sitagliptin 100 mg, 7.48%; glipizide, 7.52%. Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205. n=24 0 n=24 2 52周西格列汀聯合二甲雙胍vs格列吡嗪聯合二甲雙胍對照研究 西格列汀聯合二甲雙胍組更多的患者達到血糖控制目標 Add-on 2 33 52周西格列汀聯合二甲雙胍vs格列吡嗪聯合二甲雙胍對照研究 西格列汀組體重下降且低血糖發生率顯著低于對照組西格列汀組體重下降且低血糖發生率顯著低于對照組 Sulfonylurea + metformin

34、 (n=584) Sitagliptin 100 mg/day + metformin (n=588) Hypoglycemiab P0.001 32% 5% 0 10 20 30 40 50 Week 52 低血糖發生率(%) LSM change in body weight over timeb 體重 (kg SE) LSM = least-squares mean. aSpecifically, glipizide; ball-patients-treated population. LSM between-group difference at week 52 (95% CI): D

35、 in body weight = 2.5 kg 3.1, 2.0 (P0.001); LSM change from baseline at week 52: glipizide: +1.1 kg; sitagliptin: 1.5 kg (P0.001). Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205. Sulfonylurea + metformin (n=416) Sitagliptin 100 mg/day + metformin (n=389) Add-on 2 34 概 述 n2型糖尿病：現狀及挑戰 n以

36、腸促胰島激素為基礎的治療：作用機制 nDPP-4抑制劑（西格列汀）抑制劑（西格列汀） 對細胞的作用 臨床療效 安全性 35 西格列汀西格列汀III期臨床研究期臨床研究 l 西格列汀的安全性和耐受性 安全性匯總分析 18周到2年的研究匯總 西格列汀治療組與非西格列汀治療組間西格列汀治療組與非西格列汀治療組間 總體不良事件相似總體不良事件相似 Sitagliptin N=3145 n (%) Nonexposed N=2724 n (%) Between-Groups Difference, % (95% CI)a 1次或多次臨床不良事件2150 (63.0)1711 (62.8)0.1 (2.3

37、, 2.6) 藥物相關臨床不良事件b440 (12.9)483 (17.7)4.8 (6.7, 3.0) 嚴重臨床不良事件230 (6.7)184 (6.8)0.0 (1.3, 1.2) 藥物相關嚴重臨床不良事件b8 (0.2)8 (0.3)0.1 (0.4, 0.2) 死亡， n (%)11 (0.3)16 (0.6)0.3 (0.7, 0.1) 中止治療, n (%) 臨床不良事件 藥物相關臨床不良事件 嚴重臨床不良事件 藥物相關嚴重臨床不良事件 106 (3.1) 30 (0.9) 51 (1.5) 4 (0.1) 101 (3.7) 40 (1.5) 47 (1.7) 4 (0.1)

38、0.6 (1.5, 0.3) 0.6 (1.2, 0.1) 0.2 (0.9, 0.4) 0.0 (0.3, 0.2) AE=adverse experience; CI=confidence interval. aPositive differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the proportion for the nonexposed group. “0.0” represents rounding for values that are slightly less

39、than zero. bDetermined by the investigator to be possibly, probably, or definitely drug related. Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central. Pooled safety and tolerability analysis 任一組發生的任一組發生的3%的臨床不良事件的臨床不良事件 Sitagliptin N=3415 n (%) Nonexposed N=2724 n (%) Betw

40、een-Groups Difference, % (95% CI)a 任一組中3%的臨床不良事件 腹瀉170 (5.0)144 (5.3)0.3 (1.4, 0.8) 支氣管炎 135 (4.0)83 (3.0)0.9 (0.0, 1.8) 流感145 (4.2)127 (4.7)0.4 (1.5, 0.6) 鼻咽炎244 (7.1)162 (5.9)1.2 (0.1, 2.4) 上呼吸道感染265 (7.8)228 (8.4)0.6 (2.0, 0.8) 尿道感染134 (3.9)100 (3.7)0.3 (0.7, 1.2) 低血糖b117 (3.4)296 (10.9)7.4 (8.8,

41、 6.1) 關節痛113 (3.3)92 (3.4)0.1 (1.0, 0.8) 背痛142 (4.2)108 (4.0)0.2 (0.8, 1.2) 頭痛169 (4.9)129 (4.7)0.2 (0.9, 1.3) 高血壓110 (3.2)89 (3.3)0.0 (1.0, 0.8) aPositive differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the proportion for the nonexposed group. “0.0” represents roun

42、ding for values that are slightly greater and slightly less than zero, respectively. bIncludes studies in which a sulfonylurea was an active comparator or a background agent. Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central. Pooled safety and tolerability analysis 西格列汀

43、治療組與對照組嚴重不良事件發生率相似西格列汀治療組與對照組嚴重不良事件發生率相似 Sitagliptin N=3415 n (%) Nonexposed N=2724 n (%) Between-Groups Difference, % (95% CI)a 任一組0.2%嚴重臨床不良事件 冠心病5 (0.1)7 (0.3)0.1 (0.4, 0.1) 心肌梗塞4 (0.1)5 (0.2)0.1 (0.3, 0.1) 非心源性胸痛 4 (0.1)9 (0.3)0.2 (0.5, 0.0) 膽結石6 (0.2)2 (0.1)0.1 (0.1, 0.3) 肺炎 4 (0.1)5 (0.2)0.1 (

44、0.3, 0.1) aPositive differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the proportion for the nonexposed group. “0.0” represents rounding for values that are slightly greater than zero. Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central. Po

45、oled safety and tolerability analysis 胰腺炎發生率低，且治療組間相似胰腺炎發生率低，且治療組間相似 Sitagliptin N=3415 Nonexposed N=2724 作用機制可能導致的不良事件 胰腺炎, %0.10 急性胰腺炎, %00.1 慢性胰腺炎, % 0.10 l兩組間胰腺炎發生率無差異兩組間胰腺炎發生率無差異 Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central. Pooled safety and tolerability anal

46、ysis 安全性薈萃分析：心血管相關不良事件安全性薈萃分析：心血管相關不良事件 Sitagliptin N=3415, % Nonexposed N=2724, % Between-Groups Difference, % (95% CI)a 心血管相關不良事件 嚴重心血管不良事件1.21.50.13 (1.0, 0.3) 心肌缺血不良事件2.02.30.2 (1.0, 0.5) 嚴重心機缺血不良事件1.11.50.4 (1.0, 0.2) AEs=adverse experiences; CI=confidence interval; CV=cardiovascular. aPositive

47、 differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the proportion for the nonexposed group. Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central. Pooled safety and tolerability analysis 安全性薈萃分析：安全性薈萃分析： 可能與免疫功能相關的臨床不良事件可能與免疫功能相關的臨床不良事件 Sitag

48、liptin N=3415 n (%) Nonexposed N=2724 n (%) Between-Groups Difference, % (95% CI)a 發生率1%的可能與免疫功能相關的臨床不良事件 支氣管炎 135 (4.0)83 (3.0)0.9 (0.0, 1.8) 蜂窩織炎28 (0.8)26 (1.0)0.1 (0.6, 0.3) 腸胃炎68 (2.0)48 (1.8)0.2 (0.5, 0.9) 病毒性腸胃炎29 (0.8)27 (1.0)0.1 (0.7, 0.3) 流感145 (4.2)127 (4.7)0.4 (1.5, 0.6) 鼻咽炎244 (7.1)162

49、(5.9)1.2 (0.1, 2.4) 咽炎52 (1.5)35 (1.3)0.2 (0.4, 0.8) 鼻竇炎 80 (2.3)60 (2.2)0.1 (0.6, 0.9) 上呼吸道感染265 (7.8)228 (8.4)0.6 (2.0, 0.8) 尿道感染134 (3.9)100 (3.7)0.3 (0.7, 1.2) 病毒感染36 (1.1)21 (0.8)0.3 (0.2, 0.8) 高血糖癥34 (1.0)39 (1.4)0.4 (1.0, 0.1) 咳嗽88 (2.6)73 (2.7)0.1 (0.9, 0.7) 咽痛44 (1.3)34 (1.2)0.0 (0.5, 0.6)

50、AEs=adverse experiences; CI=confidence interval. aPositive differences indicate that the proportion for the sitagliptin group is higher than the proportion for the nonexposed group. “0.0” and “0.0” represent rounding for values that are slightly greater and slightly less than zero, respectively. Wil

51、liams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central. Pooled safety and tolerability analysis 安全性分析總結安全性分析總結 西格列汀用于2型糖尿病患者治療，總體耐受性 良好 單藥治療 起始聯合治療 聯合治療 西格列汀的安全性監測還在持續進行 Williams-Herman D et al. BMC Endocr Disord. 2008;8:14. Copyright BioMed Central. Pooled safety and tolerabil

52、ity analysis 43 總結總結: : 西格列汀西格列汀 西格列汀在2型糖尿病患者中進行了大量的臨床研究，無論是單藥治療 還是聯合治療結果都顯示： u、細胞雙調節，精準控血糖 u對基線值高的患者，HbA1c的降幅更大 u對血糖參數(HbA1c, FPG, PPG)的降低具有統計學和臨床意義 u改善胰島素分泌和細胞功能的指標 u總體耐受性好，不增加體重 u低血糖發生率少(與安慰劑相似) 44 Thank you! 概概 述述 n2型糖尿病：現狀及挑戰 n以腸促胰島激素為基礎的治療：作用機制以腸促胰島激素為基礎的治療：作用機制 nDPP-4抑制劑（西格列汀） 對細胞的作用 臨床療效 安全性

53、 概概 述述 n2型糖尿病：現狀及挑戰 n以腸促胰島激素為基礎的治療：作用機制 nDPP-4抑制劑（西格列汀）抑制劑（西格列汀） 對細胞的作用 臨床療效 安全性 西格列汀改善西格列汀改善 - -細胞和細胞和 - -細胞細胞數量數量 -細胞數量細胞數量 -細胞數量細胞數量 MU, J et al. Diabetes, 2006; 55: 1695-1704 HFD/STZ mice treated with Des-F-sitagliptin for 11-weeks. 概概 述述 n2型糖尿病：現狀及挑戰 n以腸促胰島激素為基礎的治療：作用機制 nDPP-4抑制劑（西格列汀）抑制劑（西格列汀）

54、 對細胞的作用 臨床療效 安全性 aSpecifically, glipizide; bsitagliptin (100 mg/day) with metformin (1500 mg/day); per-protocol population. Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205. Sulfonylurea + metformin Baseline HbA1C Category Change from baseline in HbA1c (%) n=117 n=11711217916782823321 7%7 to 8%8 to 9% 9% -0.14 -0.59 -