1、多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤 2 型診治進(jìn)展 Multiple endocrine neoplasia type 2( MEN)2 is a hereditary multiple endocrine neoplasia syndrome， mainly characterized by the medullary thyroid carcinoma. The basic etiology of MEN2 is caused by pathogenic mutations of RETproto-oncogene ( rearranged during transfection ). All the ME

2、N2patients and their family memberscan take RET proto-oncogene mutation detection ， the disease can be diagnosed early at the molecular level ， then early surgical intervention can achieve good clinical remission. This paper reviews the correlation of MEN2 and RET oncogenic mutations ， summarizes th

3、e therapies designed to strategically interfere with prophylactic thyroidectomy in asymptomatic RETproto-oncogene carriers and pathologic activation of the RET oncogene. 德國 Jaquet1 最早提出甲狀腺髓樣癌 ( medullary thyroid carci noma , MTC的概念，描述為含有淀粉蛋白沉積的惡性甲狀 腺腫瘤。MTC起源于可分泌降鈣素甲狀腺濾泡旁細(xì)胞，在甲狀腺 惡性腫瘤中發(fā)病率占5%- 10%2，分為散

4、發(fā)性MTC和遺傳性MTC 其中遺傳性 MTC僅占MTC中的20%-30%2。Sipple3首次提 出多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征( multiple endocrine neoplasia syndrome, MENS的概念。MENS是指在同一患者身上同時(shí)出現(xiàn) 兩種及兩種以上的內(nèi)分泌腺體發(fā)病的一組臨床綜合征，可分為 MEN(1 multiple endocrine neoplasia type 1)、MEN(2 multiple endocrine neoplasia type 2 )和未分類的 MEN(unclassified multiple endocrine neoplasia);其中 ME

5、N2進(jìn)一步可為分為 MEN2(A multiple endocrine neoplasia type 2A)、MEN2B (multiple endocrine neoplasia type 2B )和家族遺傳性 MTC (family multiple endocrine neoplasia， FMTC。MEN2是一 種以MTC為主要發(fā)病特征，伴發(fā)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤或甲狀旁腺功 能亢進(jìn)的一類遺傳性 MENS4; RET原癌基因的錯(cuò)義突變是 MEN2 發(fā)病的分子基礎(chǔ) 4 。 1 MEN2的臨床表現(xiàn) MEN2A是 MEN2勺主要表現(xiàn)類型，約占 80%5;其發(fā)病率大 約為 1/250005 oMEN

6、2A患者中有 90%6出現(xiàn) MTQ40%- 50%6 的患者出現(xiàn)嗜鉻細(xì)胞瘤，20%-30%6的患者出現(xiàn)甲狀旁腺功能 亢進(jìn)，可同時(shí)合并先天性巨結(jié)腸或皮膚淀粉樣改變， 少數(shù)患者同 時(shí)合并嗜鉻細(xì)胞瘤和垂體腺瘤6 o家族性MTC以多個(gè)成員僅表 現(xiàn)MTC而無其他腺體累及為特征，MEN2患者以早期出現(xiàn) MTC為 主要發(fā)病特征，約 50%7的患者中合并嗜鉻細(xì)胞瘤發(fā)病，極少 累及甲狀旁腺， 此外還可并發(fā)多發(fā)性黏膜神經(jīng)瘤病和骨骼肌發(fā)育 不良 7 。 2 MEN2相關(guān)的RET原癌基因突變致病的分子機(jī)制 RET原癌基因突變是 MEN2發(fā)病的分子基礎(chǔ)，RET原癌基因特 異位點(diǎn)的突變可增強(qiáng) RET蛋白的轉(zhuǎn)化能力，激發(fā)酪

7、氨酸酶自動(dòng)磷 酸化，誘導(dǎo)濾泡旁細(xì)胞過度增生而發(fā)生髓樣癌 8。RET原癌基 因的單個(gè)位點(diǎn)的突變就足以導(dǎo)致腫瘤形成 9 。 2.1 RET 原癌基因 1985 年，Takahashi 等10發(fā)現(xiàn) RET原癌基因在 NTH/3T3小 鼠中可轉(zhuǎn)化培養(yǎng)出的高分子量 DNA人 T細(xì)胞淋巴瘤，從而據(jù)此命 名RET原癌基因。RET原癌基因突變導(dǎo)致腫瘤形成的分子機(jī)制由 Santoro等11提出，RET原癌基因編碼一組酪氨酸激酶受體超 家族蛋白即RET蛋白，RET蛋白主要表達(dá)在神經(jīng)管嵴分化細(xì)胞譜 系，包括甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞）、腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞、甲狀 旁腺主細(xì)胞和腸道植物神經(jīng)節(jié)等 12 ，故受累腺體包含甲狀腺、

8、 腎上腺和甲狀旁腺等，因而臨床上MEN2患者常出現(xiàn)MTC嗜鉻 細(xì)胞瘤、甲狀旁腺功能亢進(jìn)和腸道黏膜多發(fā)神經(jīng)瘤病等累及多種 內(nèi)分泌腺體的綜合征。RET蛋白包括富含半胱氨酸的胞外區(qū)、跨 膜區(qū)和含有酪氨酸激酶的胞內(nèi)區(qū)。 細(xì)胞外區(qū)域包含 4 個(gè)類黏附素 重復(fù)片段、 1 個(gè)鈣結(jié)合區(qū)和 1 個(gè)富含半胱氨酸的區(qū)域。一個(gè)單獨(dú) 的跨膜區(qū)域橫跨在整個(gè)細(xì)胞膜上， 在細(xì)胞內(nèi)區(qū)域包括 2個(gè)酪氨酸 激酶區(qū)域（TK1和TK2），相應(yīng)的外顯子編碼對應(yīng)著酪氨酸激酶 和半胱氨酸區(qū)域 13 。2.2 RET 原癌基因的突變及其功 能變化 在MEN2/患者RET原癌突變檢測出的編碼子突變常出現(xiàn)在細(xì) 胞外區(qū)域，該突變常導(dǎo)致半胱氨酸殘基變

9、化，進(jìn)而導(dǎo)致RET蛋白 在沒有配體的情況下發(fā)生二聚化激活， 進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)通 路14 。同一區(qū)域中半胱氨酸突變所致的功能差異大， 胞外區(qū)域 的半胱氨酸突變越靠近細(xì)胞膜區(qū)域， 其產(chǎn)生的酪氨酸激酶轉(zhuǎn)化活 性越高，其臨床表現(xiàn)的侵襲性風(fēng)險(xiǎn)更高14。在MEN2患者RET 原癌基因突變檢測出的編碼子突變常出現(xiàn)在細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶 區(qū)域，該區(qū)域的結(jié)構(gòu)變化改變了RET蛋白與底物結(jié)合的特異性， 進(jìn)而導(dǎo)致突變的RET蛋白不需要二聚化就能被激活15。超過 95%16的MEN2啲患者可檢測出 RET編碼子918的突變 (M918T，這種突變導(dǎo)致 RET-ATP勺親和力增強(qiáng)，導(dǎo)致酪氨酸 激酶與細(xì)胞內(nèi)的底物優(yōu)先結(jié)合，

10、相應(yīng)突變后RET原癌基因的催化 活性增加 16 。 2.3 RET 原癌基因突變位點(diǎn)檢測 1993年，RET原癌基因的點(diǎn)突變首次被發(fā)現(xiàn)在MEN2A勺患者 中17。RET原癌基因突變主要發(fā)生在第11外顯子的634位點(diǎn) 突變；第 10外顯子的 609、611、618、620、630、686等位點(diǎn)突 變；第 13外顯子 768、790和 791 位點(diǎn)突變；第 14外顯子 804 位點(diǎn)突變；第 15外顯子 883、891 突位點(diǎn)變以及第 16外顯子 918 位點(diǎn)突變18。約有96%18的MEN2A&者發(fā)現(xiàn)有RET原癌基因 的位點(diǎn)突變， 主要集中在編碼細(xì)胞外的區(qū)域 18 ；這些突變通過 導(dǎo)致兩個(gè)受體的非

11、共價(jià)鍵靠近甚至配體的缺失導(dǎo)致RET原癌基 因達(dá)到催化激活狀態(tài)19。其中634突變?yōu)镸EN2A中最常見的突 變，其致酪氨酸激酶自動(dòng)磷酸化的程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其他位點(diǎn)突變 （609、611、618、620）所致的改變，相應(yīng) MEN2A發(fā)病的臨床表 現(xiàn)更嚴(yán)重20-21。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)有些 RET原癌基因位點(diǎn)突變類型 （通常為 609、 611 、 618、 620 位點(diǎn)）既可以促進(jìn)腫瘤形成，也 可以導(dǎo)致某些正常功能缺失， 進(jìn)而出現(xiàn)先天性巨結(jié)腸病這一先天 性畸形的出現(xiàn)22。MEN2中最常見的突變類型為 918位點(diǎn)的突 變，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)RET蛋白酪氨酸激酶區(qū)域結(jié)構(gòu)的改變16；也有 2%- 3%23的MEN2中發(fā)生R

12、ET原癌基因883位點(diǎn)的突變 （GCT-TTT第 15外顯子）。還有少量的雙位點(diǎn)突變，如 V804M+Y806C/V804M+S904C2 4-25頻發(fā)的細(xì)胞內(nèi)區(qū)域的編碼位 點(diǎn)（768、 790、 791、 804、 891）突變常常發(fā)生在家族性 MT（CFMTC） 中，也有少量發(fā)生在 MEN2A中26。理論上，原癌基因突變攜帶 者基本上都要進(jìn)展到患病狀態(tài)， 對無病原癌基因突變攜帶者早期 進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)，可以達(dá)到臨床治愈 27。RET突變等級及其對 應(yīng)預(yù)防性手術(shù)相關(guān)情況分類匯總 27-28 見表 1。 3 預(yù)防性手術(shù)治療在臨床實(shí)踐中的研究進(jìn)展 預(yù)防性甲狀腺全切除術(shù)是無病 RET原癌基因攜帶者的

13、關(guān)鍵 性治療，按照美國ATA指南27推薦的年齡進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)可以 取得滿意的效果， 過了推薦年齡越早行預(yù)防性甲狀腺全切除術(shù)越 能獲得較理想的臨床療效， 在合適的年齡進(jìn)行預(yù)防性甲狀腺全切 除術(shù)可以提高患者無病生存時(shí)間 29 。在施行預(yù)防性手術(shù)前， 術(shù) 前降鈣素水平測定也能評估病情， 研究提示降鈣素的水平與可能 的MTQ的大小、轉(zhuǎn)移狀況密切相關(guān)，且能很好地反映MTC的病情 變化29。對降鈣素水平正常的無病 RET攜帶者患兒行預(yù)防性甲 狀腺全切除術(shù)， 術(shù)后病理檢查中最壞的情況僅為發(fā)現(xiàn)甲狀腺濾泡 旁細(xì)胞增生30。故歐洲的專家共識(shí)提出在 RET原癌基因突變的 檢測基礎(chǔ)上需要同時(shí)綜合血清降鈣素水平來共同確

14、定預(yù)防性甲 狀腺切除術(shù)的手術(shù)時(shí)機(jī)；構(gòu)建年齡-降鈣素水平-RET原癌基因突 變類型的綜合評估體系或許是最佳決策體系 30 。在臨床實(shí)踐 中，無病的RET基因突變攜帶者僅做預(yù)防性的甲狀腺全切除術(shù)， 隨訪術(shù)后患者沒有出現(xiàn)喉返神經(jīng)損失及甲狀旁腺功能減退 31 。 僅在血清降鈣素大于 40 ng/L 的患者中選擇加做頸部中央?yún)^(qū)淋巴 結(jié)清掃術(shù)， 隨訪評估證實(shí)這一策略是安全有效的； 同時(shí)在術(shù)中原 位保留甲狀旁腺或僅在發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺原位保留無法存活時(shí)行自 體甲狀旁腺移植，術(shù)后隨訪發(fā)生甲狀旁腺功能亢進(jìn)的概率極低 31 。在預(yù)防性的甲狀腺切除術(shù)前超聲檢查不足以檢查出任何尺 寸大小的MTC病灶，但超聲對頸部淋巴結(jié)的檢

15、查， 可以指導(dǎo)手術(shù) 切除范圍， 超聲檢查不能作為預(yù)防性甲狀腺切除術(shù)的術(shù)前評估決 策手段32 。實(shí)驗(yàn)室檢查中， 甲狀腺球蛋白水平可以評估預(yù)防性 甲狀腺切除術(shù)后患者的甲狀腺殘留情況 33 。 4 術(shù)后治療進(jìn)展 RET酪氨酸激酶在調(diào)控MTC生長、發(fā)育過程中起到至關(guān)重要 的作用。靶向抑制RET作為分子治療MTC治療策略，較傳統(tǒng)化療 藥物副作用小，RET酪氨酸激酶抑制劑（TKI ）靶向藥物凡德他 尼可靶向作用于RET依賴的腫瘤生長和增殖，臨床上應(yīng)用凡德他 尼來治療MTC效果顯著34-37。目前還沒有找到一種專一屬性 的RET酪氨酸激酶抑制劑，同時(shí)還在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)對酪氨酸激 酶抑制劑的抵抗，特別當(dāng)RET原癌基因突變發(fā)生在關(guān)鍵位點(diǎn)殘基 時(shí)，其活化可以阻止受體與藥物結(jié)合從而發(fā)生藥物耐藥 38 。最 新的治療策略發(fā)現(xiàn)：不專門抑制 RET酪氨酸激酶，而是降低 RET 原癌基因的轉(zhuǎn)錄， 也能獲得不錯(cuò)的療效 39 。天然提取