.,特殊人群的臨床用藥,.,什么是特殊人群？,老年人妊娠期及哺乳期婦女嬰幼兒及小兒,.,第一節老年人與安全用藥,一、概述全球186個國家有68個已進入老年型社會；預計2020年全球60歲以上老年人達10億；中國60歲以上老年人為1.34億，占世界的21.34%；美國65歲以上老年人，2/3的人正在服藥；人口老齡化問題凸顯及老年人用藥的特殊性和復雜性，使老年人合理用藥的研究和實踐成為必需。,.,二、老年人生理改變,1、神經系統結構與功能的改變神經沖動傳遞速度減慢、腦血流量減少，腦代謝明顯降低，腦耗氧率下降，腦血管阻力增加。2、心血管系統功能的改變老年人易發生直立性低血壓腎與肝的血流減少（從30歲至80歲下降18%）3、呼吸系統功能的改變減弱,.,4、消化系統功能的改變排空減慢，消化力減弱5、泌尿系統功能的改變腎小球濾過功能下降腎小管的分泌能力和重吸收能力亦下降6、內分泌系統功能的改變老年人對葡萄糖和胰島素的耐受力均下降7、免疫功能下降,.,（1）城市：高血壓、冠心病、高血脂血癥、慢性支氣管炎、腦血栓病、糖尿病及惡性腫瘤等。農村:慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性胃炎、消化性潰瘍、風濕性類風濕性關節炎等。（2）導致老年人死亡的主要疾病按系統:心血管疾病、惡性腫瘤、腦血管疾病及呼吸系統疾病；按單個疾病:惡性腫瘤、冠心病、肺心病、腦血管栓形成及腦出血。,三、老年人易患疾病,.,(1)吸收胃PH值升高：遇酸不穩定藥物失活減少胃腸道血流減少：藥物吸收減慢、減少胃腸道粘膜萎縮：吸收減少胃張力和運動性降低：達峰時間延長，AUC不變,四、老年期藥動學特點,速度程度,.,(2)分布肌肉減少，脂肪增加：脂溶性藥物分布增加，消除減慢,如地西泮、利多卡因等;水溶性藥物血中濃度增加,如水楊酸鈉、苯妥英鈉、嗎啡、鈣拮抗劑等。血漿蛋白減少，結合力下降（下降約20%）:與蛋白高度結合的藥物在血漿內的游離部分增加。高血漿蛋白結合率的藥物如華法林、甲氨蝶呤、氯丙嗪、苯妥英鈉、普萘洛爾、奎尼丁、洋地黃毒苷等。,1.機體組成成分變化的影響機體組分的變化組分25歲75歲變化率()組織4047+17.5脂肪1530+100骨85-16.7其他組織1712-29體液6053-11.7細胞內液4033-17.5細胞外液20200血液87.5-6.2血漿白蛋白40g/L30g/L-25,.,(3)代謝肝實質減少，代謝酶活力下降，藥物代謝減慢老年人使用巴比妥類、地西泮、苯妥英鈉、阿替洛爾等藥物時，由于經肝代謝減慢、半衰期延長，血藥濃度增高，易出現毒性。有些藥物必須經過肝轉化才具有藥理作用，如可的松，老年人選氫化可的松。,.,生物轉化的第一步（氧化、還原、水解）過程隨年齡增長而減慢。如青壯年異戊巴比妥鈉的氧化約25%，老年人為13%；用等量異戊巴比妥鈉，老年人血藥濃度較青年人約高1倍。青年人保太松的半衰期為81h，老年人為105h。,.,生物轉化的第二步(結合)過程無明顯變化；如老年人對異煙肼的乙酰化作用不因年齡增加而改變，對氯羥安定、去甲羥安定、撲熱息痛的葡萄糖醛酸化作用僅略有下降。,主要經肝代謝的藥物利多卡因心得安保泰松氨基比林苯巴比妥異煙肼氨茶堿嗎啡安定柳胺芐心定度冷丁丙咪嗪硝酸酯類,.,(4)排泄腎血流量和腎小球濾過率減少，腎清除藥物能力下降。老年人使用主要以原型經腎排泄的藥物如氨基糖苷類抗生素、苯巴比妥、頭孢菌素、普萘洛爾、雙胍類降糖藥物時清除減慢。血藥濃度增加，易蓄積中毒。血肌酐，肌酐清除率,主要經腎排泄的藥物氨基甙類抗生素萬古霉素可樂寧青霉素類抗生素乙胺嘧啶利尿藥四環素TMP氯喹地高辛頭孢菌素類抗生素西米替丁普魯卡因胺磺胺嘧啶乙胺丁醇新斯的明如老年人肌注青霉素萬單位后.小時，歲組的藥物血濃是歲組的倍。,.,五、老年期藥效學特點,1.神經系統結構和功能的改變對藥物效應的影響腦萎縮、神經遞質和相應的受體，記憶力下降，常發生誤服漏服現象，影響藥物的療效。老年人對中樞抑制藥反應敏感，能引起更多的不良反應，如地西泮、硝西泮、氯氮卓、巴比妥類、抗膽堿藥、利血平、氯丙嗪、鎮痛藥和非甾體類抗炎藥。,.,2心血管系統功能改變對藥物療效的影響心功能下降，各器官供血下降，機體對內外環境變化的反應性降低。心臟的受體數量減少，反應性降低，對受體敏感性卻提高，使/比例下降，因此給予擴血管藥、利尿藥易產生體位性低血壓；使用升壓藥物有血管破裂危險。血流緩慢，血液粘稠度增加，又易致小血栓形成。,.,老年機體對洋地黃等強心苷類藥物反應敏感，尤其伴有腎功能減退易致出現藥物中毒。對抗心律失常藥物反應也有變化，如奎尼丁對起博點的抑制作用隨年齡的增加而加強，對心室肌的抑制作用則隨年齡增加而減弱。3老年內分泌改變對藥物效應影響激素、受體減少，效應也發生相應的改變。,.,六、老年人藥源性疾病,據統計，約1/3因藥物原因而住院治療的病人和約1/2藥源性死亡的病人都發生在年齡超過60歲的老人；易發生藥源性疾病原因：劑量偏大,個體差異大多病及多藥物治療:1-5種藥物，ADR3.4%；6種以上增加至24.7%依從性差：用藥依從性僅59%,.,老年人藥源性疾病常見癥狀過敏反應：免疫系統和功能改變，易發生直立性低血壓：壓力感受器敏感性降低，吩噻嗪類、三環類抗抑郁藥，利尿藥，血管擴張藥和苯二氮類藥物時,.,腎毒性：老年人由于腎動脈硬化、腎血流減少、腎單位數量及大小減少，使得腎功能有所減退，不僅使許多經腎排泄的藥物易產生蓄積中毒，而且許多藥物會對腎造成損害。如氨基糖苷類抗生素、萬古霉素、多粘菌素、頭孢菌素、抗癌藥物、非甾體抗炎藥物等，一旦選用則應減量或延長間隔時間并密切監測腎功能的變化。心律失常：竇房結內起搏細胞數日減少，竇房結內固有節律性降低，心室中隔上部纖維化引起傳導系統障礙。,.,七、老年人用藥的注意點：,有效性和安全性：老年人藥物治療的效益/風險比不理想，即不良反應的危險性增加，必須用療效確切且毒性最低的藥物劑量：生物利用度伴隨年齡而增加，口服負荷劑量需降低。一般情況下，使用治療指數低（安全性差）的藥物時，老年人開始劑量約為成人的1/3-1/2,.,給藥方案：多藥合用、給藥次數頻繁及劑量變換會降低病人依從性，應盡量減少老年人用藥的數目及用藥次數，以增加依從性；藥物價格：依賴固定收入的老年人的一項重大經濟負擔，優先使用相對廉價藥品。病人依從性：用藥次數、劑量和間隔時間不能隨意變動，更不能隨意加服其他藥。,.,老年人疾病較多，難以區分是來自于疾病還是來源于藥物不良反應，因而對藥物不良反應的診斷和處理更為復雜。例如：氨基糖苷類藥物引起的急性腎衰vs慢性腎衰非甾體類抗炎藥引起的血壓升高vs高血壓皮質激素和利尿藥引起的高血糖vs糖尿病,.,用藥原則：（1）用藥應有合理的指征；（2）藥物劑量個體化：衰老進程和個體差異較大；（3）小劑量開始治療（特別對于治療指數低的藥物），注意監測血藥濃度；（4）警惕藥物相互作用，了解病人服用的其他藥物；（5）簡化治療方案，設定合理的服藥時間并減少服藥次數。,八、老年人用藥的原則,.,九、老年人常用藥物舉例,抗高血壓藥：利尿藥和長效二氫吡啶類鈣拮抗劑（如氨氯地平、非洛地平等）首選，后者可減少老年人心血管事件發生率，若伴心絞痛則更有效；但老年人心律失常、2型糖尿病和痛風發病率高，應注意利尿劑藥物帶來的低血鉀、高血糖及高尿酸血癥；抗心律失常藥：具有正常血清肌酐水平的老年病人地高辛清除率降低50%，劑量須降低（0.125mg/d）并監測血清地高辛水平。,.,抗凝血藥：老年人對華法林的敏感性增加，75歲老年人使用華法林易發生腦出血，需降低負荷劑量（7.5mg/d）和維持劑量（丁氨卡那慶大。氯霉素類：本身毒性較大，且因肝臟缺少葡萄糖醛酸轉移酶，解毒功能低下；腎臟排泄功能低下，易積蓄中毒。可發生以呼吸功能不全、紫紺、腹脹為特點的灰嬰綜合征。故在孕晚期估計將于12天周內分娩者不宜應用。磺胺類藥：較易進入胎兒體內，孕早、中期用藥對胎兒無毒性反應。孕晚期用藥，可使胎兒體內已和蛋白結合的膽紅素游離，使血中游離膽紅素增高。,抗結核藥：均有輕度致畸作用。利福平和乙胺丁醇危險性較大。抗真菌藥：制霉菌素、克霉唑和咪康唑未見對胎兒有明顯不良反應。酮康唑對大鼠有致畸作用，故孕婦應避免使用。抗病毒藥：缺乏研究確證，阿昔洛韋對動物無致畸作用。阿糖腺苷、齊多夫定亦可用于治療全身性皰疹病毒感染及新生兒病毒性腦炎。抗寄生蟲藥：氯喹、奎寧均有致畸作用，奎寧可能導致流產。伯氨喹根治間日癥應推遲至妊娠之后。甲硝唑有致畸、致癌作用，故在孕早期應避免使用，在治療滴蟲性陰道炎時應避免口服用藥。,2心血管系統藥物（1）抗高血壓藥物受體阻斷藥：普萘洛爾有報道可致胎兒宮內發育遲緩。阿替洛爾、拉貝洛爾未發現胎兒畸形，但由于拉貝洛爾可阻止新生兒的交感神經效應。噻嗪類利尿藥不宜用于妊娠期（致畸、水電解質平衡失調）。鈣拮抗藥：硝苯地平近年來用于治療妊娠中、晚期高血壓病，有較好的療效，此外，對子宮平滑肌有松弛作用。硫酸鎂治療妊高征未見對胎兒有不良影響，但須嚴格控制劑量（中樞抑制，神經肌肉接頭阻斷）。,（2）強心苷和抗心律失常藥地高辛對胎兒無不良影響，易通過胎盤，故亦可用地高辛治療控制胎兒室上性心動過速。其他抗心律失常藥如利多卡因、普魯卡因也可用于治療胎兒宮內心動過速。,3鎮靜藥和抗癲癇藥：巴比妥類、苯二氮卓類易通過胎盤，妊娠早期應用有致畸，分娩前給予地西泮能引起嬰兒呼吸抑制。母體長期應用該類藥物，也可導致新生兒戒斷綜合癥，故應避免習慣性使用。苯妥因致畸，胎兒的唇裂和腭裂，先天性心臟損害或小頭畸形。,4平喘藥：氨茶堿、選擇性2受體激動劑，如沙丁胺醇和特布他林（間羥舒喘靈）、腎上腺素、糖皮質激素。5腎上腺皮質激素：氫化可的松、強的松龍、地塞米松和倍他米松。6降血糖藥：注射胰島素。口服降糖藥磺酰脲類，療效差且有致畸報道，禁用。7鎮吐藥：嚴重的妊娠嘔吐，可選用H1受體阻斷藥如異丙嗪、茶苯海明和美克洛嗪，吩噻嗪類藥物如氯丙嗪、奮乃靜等。,.,新生兒期:出生-28天嬰幼兒期:28天1歲幼兒期:1歲3歲學齡前:3歲7歲學齡期:7歲14歲“兒童不是小型成人”,第三節、嬰幼兒、小兒用藥,兒童,.,一、用藥特點小兒疾病發病急，變化快，并發癥多，常有幾種疾病并存。急性病的門診處方一般只開23天的藥，并囑家長要及時復診，以免病情變化而貽誤治療。臟器功能發育不全，酶系統發育尚未成熟，藥物代謝和排泄速度慢。,.,隨出生體重、生后日齡的改變，藥物代謝和排泄速度變化很大。病兒之間用藥個體差異大。先天遺傳因素：要考慮家庭中有遺傳病史的患兒對藥物的先天性異常反應，對家庭中有藥物過敏史者要慎用某些藥物。,.,二、藥動學特點,1、吸收(absorption)皮膚吸收好，但易致過敏或皮炎。肌注效果差。病重常采用靜脈或皮下注射，防止滲出。,.,2.分布(distribution)(1)白蛋白合成減少，游離型藥物增加。慎用高血漿蛋白結合率的藥物(2)體液量大，脂肪含量低，致水溶性藥物分布廣泛，血濃低，而脂溶性藥物血濃高。(3)血腦屏障發育不全，中樞藥作用增強。,.,3.代謝(metabolism)(1)相酶（如細胞色素P450、細胞色素C還原酶）在出生1周后達成年人水平，相酶（如葡萄糖醛酸及甘氨酸結合酶）發育不完善。故脂溶性藥物代謝減慢。(2)新生兒肝比重大(4%)，對新生兒藥物代謝有利。(3)游離型藥物增加，藥物代謝代償性加快。,.,4.排泄(elimination)(1)腎小球數量少(30%)，藥物排泄減慢。(2)酸堿與水鹽代謝調節能力差，易出現平衡失調。,.,三、藥效學特點,1.中樞神經系統發育較遲，中樞脂肪量大，BBB發育不完善，對中樞藥敏感。2.水鹽代謝易失水，對瀉藥、利尿藥耐受性差。鈣鹽代謝旺盛，慎用影響骨、牙生長藥物。,.,3、內分泌系統擾亂內分泌藥物，影響小兒身體和智力發育4、免疫反應新生兒過敏反應少、低幼兒、兒童過敏反應多而重,.,四、小兒藥物選擇,1抗生素用藥時不僅要掌握抗生素的藥理作用和適應證，更要重視其有害的一面。對個體而言，抗生素容易引起腸道菌群失調，使體內微生態紊亂，引起真菌或耐藥菌感染。,.,2腎上腺皮質激素腎上腺皮質激素短療程常用于過敏性疾病、重癥感染性疾病等；長療程則用于治療腎病綜合征、血液病、自身免疫性疾病等。在使用中必須重視腎上腺皮質激素的不良反應。3退熱藥一般臨床上使用對乙酰氨基酚，劑量不宜過大，可反復使用。,.,4鎮靜止驚藥在患兒高熱、煩躁不安、劇咳不止等情況下可考慮給予鎮靜藥。發生驚厥時可用苯巴比妥、水合氯醛、地西泮等鎮靜止驚藥。5鎮咳止喘藥嬰幼兒一般不用鎮咳藥，多用祛痰藥口服或霧化吸入，使分泌物稀釋、易于咳出。哮喘病兒常用氨茶堿等止喘藥，但新生兒、小嬰兒慎用。,.,6止瀉藥與瀉藥對腹瀉患兒不主張用止瀉藥，除用口服補液療法防治脫水和電解質紊亂外，可輔以含雙歧桿菌或乳酸桿菌的制劑調節腸道的微生態環境。小兒便秘一般不用瀉藥，多采用飲食調整和通便法。,.,五、小兒藥量的換算,1.根據年齡計算2.根據體重計算3.根據體表面積計算如果算出的劑量比成人劑量還大，實際給藥則以成人劑量為限。,按年齡計算,(2)按體重計算：兒童劑量=兒童體重(kg)成人劑量/成人體重(按6Okg計)。體重推算：出生6個月兒童體重(kg)=出生體重+月齡0.7；712個月兒童體重(kg)=出生體重+月齡0.6；110歲兒童體重(kg)=年齡2十8(城市)或+7(農村)。(3)簡便方法：兒童每公斤體重用量成人用量的2兒童劑量兒童月齡成人劑量/150兒童劑量兒童年齡成人劑量/(兒童年齡12),(4)按體表面積計算：兒童劑量成人劑量(兒童表面積/成人體表面積)體表面積