2019 12 28 1 抗惡性腫瘤藥 antineoplasticdrugs 專業層次 教員 周維英 2019 12 28 2 惡性腫瘤與化學藥物治療概況 抗惡性腫瘤藥的藥理學基礎 抗惡性腫瘤藥的聯合應用 常用抗惡性腫瘤藥物 本章內容 抗惡性腫瘤藥物新靶點與新藥的研究 2019 12 28 3 教學目的與要求 掌握 甲氨喋呤 氟尿嘧啶 環磷酰胺 博萊霉素 順鉑 卡鉑和長春堿類的抗癌作用機制 適應癥及主要不良反應 熟悉 腫瘤細胞群的特點 巰嘌呤 阿糖胞苷 絲裂霉素C 放線菌素D的臨床適應癥 了解 抗惡性腫瘤藥的分類及其依據 應用原則 2019 12 28 4 重點 各類抗癌藥的作用機制 適應證 抗惡性腫瘤藥的聯合應用原則和毒性反應 難點 抗惡性腫瘤藥物的作用機制 抗惡性腫瘤藥物的耐藥性機制 教學重點 難點 2019 12 28 5 惡性腫瘤與化療概況 2019 12 28 6 概況 惡性腫瘤概念與發生 2019 12 28 7 概況 惡性腫瘤概念與發生 2019 12 28 8 細胞周期調節基因功能的改變 抑癌基因和凋亡基因的失活 原癌基因的激活和高效表達 惡性腫瘤的發生 各種環境因素 先天遺傳缺陷 2019 12 28 9 惡性腫瘤治療 目前主要治療方法 外科手術放射治療化學治療 簡稱化療 2019 12 28 10 2005ResultsfromWHODatabase 1 惡性腫瘤治愈率為45 1 22 為手術治愈 2 18 為放療治愈 3 5 為化療和其他2 在失敗的患者中 1 18 未控或復發 2 37 為腫瘤轉移 惡性腫瘤治療 2019 12 28 11 二十一世紀腫瘤學發展戰略 癌癥的早期診斷和發現綜合治療規范化治療腫瘤治療的新技術 新方法 新藥物的研發 2019 12 28 12 近60多年癌癥的化學治療概況 發展可大致分為三個階段 1960年以前 1960 1970年 1970年以后 2019 12 28 13 表120世紀臨床抗癌藥物的發展情況 階段年代特點第一階段1960年以前 經驗式的研究方法 單一藥物化療 臨床評價抗癌新藥療效及毒性的標準 對白血病 惡性淋巴瘤有效 對晚期實體瘤的效果很差 第二階段1960 1970 細胞周期動力學知識應用于臨床化療取得成績 發展了對照 隨機等的評價研究 白血病 淋巴瘤的化療取得了更好的成績 實體瘤的化療進展 并開始探討聯合化療 第三階段1970年以后 綜合治療取得成就 并注意觀察長期治療的功效和毒性 2019 12 28 14 表220世紀臨床抗癌藥物的發展情況 年代藥物40年代氮芥 H2N 氨蝶呤 甲氨蝶呤 MTX 秋水仙堿己烯雌酚 雌激素 睪丸酮 50年代馬利蘭 苯丁酸氮芥 溶肉瘤素 PAM 噻替派 TSPA CTX 放線菌素 博萊霉素 6 巰嘌呤 5 FU 長春堿 VLB 秋水酰胺 可的松 潑尼松 阿糖胞苷60年代甲基芐肼 PCZ BLM ADM 羥基脲 HU Ara C DTIC L Asp 硫鳥嘌呤 6 TG VCR DNR70年代順鉑 ADR BCNU CCNU MeCCNU DDP VM 26 VP 16喜樹堿 CPT 羥基喜樹堿 HCPT 三尖杉杉等80年代表阿霉素 EDR 絲裂蒽醌 NVT 干擾素及其誘導劑 長春酰胺 VDS 碳鉑 優福啶 UFT 喃氟啶 FT207 失碳長春堿 NVB IL2等90年代紫杉醇 多西紫杉醇 拓撲特肯 topotecan 依林特肯 CPT 11 吡柔吡星 TPH ADM ATRA2002酪氨酸激酶抑制劑 2019 12 28 15 治療現狀化療兩大障礙 惡性腫瘤化療現狀 藥物毒性反應和細胞產生耐藥性 姑息根治 5 90 2019 12 28 16 抗惡性腫瘤藥的三大趨勢 從單一治療向綜合治療 從單一藥物到聯合用藥 從姑息治療向根治治療發展 從細胞毒性藥物向針對機制多環節新型藥物發展 2019 12 28 17 腫瘤細胞分化誘導劑 維甲酸腫瘤細胞凋亡 apoptosis 誘導劑 亞砷酸抗腫瘤侵襲及轉移藥 丙亞胺及其衍生物血管抑制素和內皮抑制素 腫瘤耐藥性逆轉劑 干擾素 大黃素造血干細胞移植術 腫瘤基因治療 作用于信號轉導系統酶抑制劑 單克隆抗體的靶向治療 針對機制多環節新型藥物發展 抗惡性腫瘤藥的三大趨勢 2019 12 28 18 惡性腫瘤化療適應癥 造血系統惡性腫瘤 白血病 多發性骨髓瘤 惡性淋巴瘤 對化療敏感的惡性腫瘤 皮膚癌 絨癌 惡性葡萄胎 睪丸癌 小細胞肺癌 輔助化療 實體瘤放療前后和手術前后 或有復發和播散者 已無手術和放療指征的晚期腫瘤或術后 放療后復發轉移病人 化療急癥處理 2019 12 28 19 表3腫瘤對化療的敏感性 療效腫瘤類別化療后有可能痊愈或獲得兒童急性白血病 何杰金氏病 非何杰金正常生存年限氏淋巴瘤 皮膚癌 伯基特淋巴瘤 絨癌 惡性葡萄胎 睪丸癌 Ewins s肉瘤 腎母細胞癌 橫紋肌肉瘤 胚胎性癌 視網膜母細胞瘤 小細胞肺癌等化療后生存期肯定延長卵巢癌 乳腺癌 非小細胞肺癌 多發性骨髓瘤 成人急性白血病 神經母細胞瘤 宮頸癌 胃癌 結腸癌 前列腺癌化療生存期延長不明顯惡性黑色素瘤 頭頸部癌 原發性肝癌軟組織肉瘤 膀胱癌 成骨肉瘤 內分泌系統腫瘤等化療不敏感食管癌 胰腺癌 腎癌 甲狀腺癌等 2019 12 28 20 腫瘤治愈率 何杰金氏病40 70非何杰金淋巴瘤20 40急性淋巴細胞白血病30 60急性粒細胞性白血病25皮膚癌70 90睪丸腫瘤40 50視網膜母細胞瘤50絨毛膜上皮癌和惡性葡萄胎70非洲兒童 Burkitt s 淋巴瘤50腎母細胞瘤 Wilm s瘤 30 40覃樣肉芽腫50 抗癌藥可治愈腫瘤的治愈率 2019 12 28 21 化學治療的禁忌癥 營養狀況差 生存時間估計38 5 且不能排除感染者 明確活動性肺結核 合并較重的細菌 病毒 霉菌感染者 2019 12 28 22 化療藥理學基礎 抗惡性腫瘤藥的藥理作用機制 抗惡性腫瘤藥物的分類 不良反應 毒性 耐藥性 2019 12 28 23 抗腫瘤作用的細胞生物學機制 抗腫瘤作用生化機制 傳統抗腫瘤藥物藥理機制 2019 12 28 24 1 細胞增殖 2 細胞周期 G1期 S期 G2期 M期 3 細胞分化 傳統抗腫瘤藥物藥理機制 抗腫瘤作用的細胞生物學機制 2019 12 28 25 1 G1期 細胞生長和DNA合成準備期 2 S期 DNA合成期 3 G2期 有絲分裂準備期 4 M期 染色體等分到兩個子細胞中去的過程 傳統抗腫瘤藥物藥理機制 細胞生物學機制 細胞周期 2019 12 28 26 抗腫瘤作用的細胞生物學機制 腫瘤細胞的共同特點 與細胞增殖有關的基因被開啟或激活 與細胞分化有關的基因被關閉或抑制 誘導腫瘤細胞分化 抑制腫瘤細胞增殖或導致死亡的藥物均可發揮抗腫瘤的作用 抗腫瘤藥物藥理機制 2019 12 28 27 腫瘤細胞群包括增殖細胞群和靜止細胞群 生長比率 GF 增殖細胞群與全部腫瘤細胞群的比值 CCNSA 能殺滅增殖周期各期細胞 CCSA 僅能殺滅增殖周期某個期的細胞 腫瘤干細胞 2019 12 28 28 2019 12 28 29 干擾核酸生物合成在不同環節阻止DNA的生物合成 屬抗代謝藥 直接影響DNA結構與功能 干擾轉錄過程和阻止RNA合成 屬于DNA嵌入劑 干擾蛋白質合成與功能 影響激素平衡 抑制某些激素依賴性腫瘤 抗腫瘤藥物藥理機制 抗腫瘤作用的生化機制 2019 12 28 30 核苷酸還原酶抑制劑 羥基尿 抗腫瘤藥物的生化機制 48 52 55 58 60 紫杉醇 2019 12 28 31 抗腫瘤藥物分類 依據藥物作用的周期或時相特異性分為兩大類 依據藥物的作用機制 可將腫瘤將藥物分為五大類 依據藥物的化學結構和來源 可將腫瘤將藥物分為六大類 2019 12 28 32 依據藥物作用的周期或時相特異性 細胞周期非特異性藥物 cellcyclenonspecificagents CCNSA 直接破壞DNA結構以及影響其復制或轉錄功能的藥物 細胞周期 時相 特異性藥物 cellcyclespecificagents CCSA 僅對增殖周期的某些時相敏感 對G0期細胞不敏感的藥物 抗腫瘤藥物分類 一 2019 12 28 33 依據藥物作用的作用機制 1 干擾核酸生物合成的藥物 2 直接影響DNA結構與功能的藥物 3 干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物 4 干擾蛋白質合成與功能的藥物 5 影響激素平衡的藥物 抗腫瘤藥物分類 二 2019 12 28 34 依據藥物的化學結構和來源 1 烷化劑 氮芥類 乙撐亞胺類 亞硝脲類 甲烷磺酸酯類等 2 抗代謝物 葉酸 嘧啶 嘌呤類似物等 3 抗腫瘤抗生素 蒽環類抗生素 絲裂霉素 博萊霉素類 放線菌素類等 4 抗腫瘤植物藥 長春堿類 喜樹堿類 紫杉醇類 三尖杉生物堿類 鬼臼毒素衍生物等 5 激素 腎上腺皮質激素 雌激素 雄激素等激素及其拮抗藥 6 其他類 鉑類配合物和酶等 抗腫瘤藥物分類 三 2019 12 28 35 抗腫瘤藥物的主要不良反應 毒性與不良反應 近期毒性 遠期毒性 長期生存的患者 包括第二原發惡性腫瘤 不育和致畸 共有的毒性反應 特有的毒性反應 出現較早 增殖迅速的組織 如骨髓 消化道和毛囊 發生較晚 長期大量用藥后可累及心 肝 腎 2019 12 28 36 共有的毒性反應 骨髓抑制 除激素類 博來霉素和L 門冬酰胺酶外 外周粒細胞數減少 然后血小板降低 一般不會引起嚴重貧血 WBC 3 5dPL 8 10dRBC 120d 毒性與不良反應 2019 12 28 37 消化道反應 惡心和嘔吐原因 藥物直接刺激局部胃腸道 作用于延腦嘔吐中樞以及刺激催吐化學感受器引起嘔吐 治療 5 HT3受體拮抗藥昂丹司瓊 奧丹西隆 ondansetron 有較好的止吐效果 毒性與不良反應 共有的毒性反應 2019 12 28 38 脫發 正常人頭皮約有10萬根頭發 除其中10 15 的生發細胞處于靜止期外 其他大部分處于活躍生長 因此多數抗惡性腫瘤藥物都能引起不同程度的脫發 停止化療后頭發仍可再生 毒性與不良反應 共有的毒性反應 2019 12 28 39 特有的毒性反應 1 心臟毒性 以多柔米星最常見 與多柔米星生成自由基有關 2 呼吸系統毒性 大劑量長期應用博來霉素可引起肺纖維化 可能與肺內皮細胞缺少使博來霉素滅活的酶有關 3 肝臟毒性 L 門冬酰胺酶 放線菌素D 環磷酰胺 毒性與不良反應 2019 12 28 40 4 腎和膀胱毒性 大劑量環磷酰胺可引起出血性膀胱炎 可能與大量代謝物丙烯醛經泌尿道排泄有關 同時應用巰乙磺酸鈉可預防發生 5 神經毒性 長春新堿最容易引起外周神經病變 6 過敏反應 多肽類化合物或蛋白質類 靜脈注射后容易引起過敏反應 紫杉醇的過敏反應可能與賦形劑聚氧乙基蓖麻油有關 毒性與不良反應 2019 12 28 41 遠期毒性 1 第二原發惡性腫瘤抗惡性腫瘤藥物特別是烷化劑具有致突變 致癌性和免疫抑制作用 2 不育和致畸烷化劑可影響生殖細胞的產生和分泌功能 產生不育和致畸作用 毒性與不良反應 2019 12 28 42 耐藥性 天然耐藥性 naturalresistance 獲得性耐藥性 acquiredresistance 多藥耐藥性 多向耐藥性 2019 12 28 43 多藥耐藥性 multidrugresistance MDR 腫瘤細胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后 產生了對多種結構不同 作用機制各異的其它抗惡性腫瘤藥的耐藥性 耐藥性 2019 12 28 44 細胞膜變化引起藥物在細胞內的積累降低 P 糖蛋白 多藥耐藥基因mdrl編碼 依賴ATP介導藥物轉運 降低細胞內藥物濃度 又稱為藥物外排泵 葸環類 長春花堿類和鬼臼毒素類藥物的耐藥 鈣通道阻滯劑 環胞菌素A有一定逆轉作用 多藥耐藥性機制 耐藥性 2019 12 28 45 細胞解毒功能增強 加速對藥物的修飾和降解 谷胱甘肽及谷胱甘肽S 轉移酶 烷化劑 鉑制劑可被GST pi解毒 利尿酸是GST pi的抑制劑 藥物作用的受體或靶酶的改變 拓樸異構酶 ToPo 可由于酶轉錄水平或活性下降低使鬼臼毒素等不能發揮抗癌活性 多藥耐藥性機制 耐藥性 2019 12 28 46 常用藥物 2019 12 28 47 影響核酸生物合成的藥物 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤Methotrexate 葉酸拮抗藥 2019 12 28 48 甲氨蝶呤作用機制 對二氫葉酸還原酶具有強大而持久的抑制作用 藥物與酶結合后 使FH2不能變成FH4 從而使5 10 甲酰四氫葉酸產生不足 使dTMP合成受阻 DNA合成障礙 阻止嘌呤核苷酸的合成 干擾蛋白質的合成 2019 12 28 49 para aminobenzoicacid PABA Trimethoprim 甲氧卞啶 sulfonamides 甲胺蝶呤 2019 12 28 50 甲氨蝶呤臨床應用 兒童急性白血病和絨毛上皮癌 鞘內注射可用于中樞神經系統白血病的預防和緩解癥狀 2019 12 28 51 影響核酸生物合成的藥物 氟尿嘧啶 氟尿嘧啶Fluorouracil 嘧啶拮抗藥 胸苷酸合成酶抑制劑 2019 12 28 52 5 FU在細胞內轉變為5 氟尿嘧啶脫氧核苷酸 5F dUMP 而抑制脫氧胸苷酸合成酶 阻止脫氧尿苷酸 dUMP 甲基化轉變為脫氧胸苷酸 dTMP 從而影響DNA的合成 5 FU在體內可轉化為5 氟尿嘧啶核苷 以偽代謝產物形式摻入RNA中干擾蛋白質的合成 故對其他各期細胞也有作用 氟尿嘧啶作用機制 2019 12 28 53 氟尿嘧啶臨床應用 對消化系統癌 食管癌 胃癌 腸癌 胰腺癌 肝癌 和乳腺癌療效較好 對宮頸癌 卵巢癌 絨毛膜上皮癌 膀胱癌 頭頸部腫瘤也有效 2019 12 28 54 巰嘌呤 mercaptopurine 6 MP 嘌呤核苷酸互變抑制劑 影響核酸生物合成的藥物 巰嘌呤 2019 12 28 55 6 MP在體內先經過酶的催化變成硫代肌苷酸 TIMP 后 阻止肌苷酸轉變為腺核苷酸及鳥核苷酸 干擾嘌呤代謝 阻礙核酸合成 對S期細胞作用最為顯著 對G1期有延緩作用 腫瘤細胞對6 MP可產生耐藥性 因耐藥細胞中6 MP不易轉變成硫代肌苷酸或產生后迅速降解 6 MP起效慢 主要用于急性淋巴細胞白血病的維持治療 大劑量對絨毛膜上皮癌亦有較好療效 巰嘌呤作用機制 2019 12 28 56 阿糖胞苷Cytarabine Ara C DNA多聚酶抑制劑 影響核酸生物合成的藥物 阿糖胞苷 2019 12 28 57 Ara C在體內經脫氧胞苷激酶催化成二或三磷胞苷 Ara CDP或Ara CTP 進而抑制DNA多聚酶的活性而影響DNA合成 也可摻入DNA中干擾其復制 使細胞死亡 作用于S期的周期特異性藥物與常用抗惡性腫瘤藥無交叉耐藥性 阿糖胞苷作用機制 2019 12 28 58 阿糖胞苷臨床應用 對急性粒細胞白血病療效最好 為其首選藥物 與硫鳥嘌呤 tioguanine 6 TG 聯合應用特別有效 對惡性淋巴瘤 卵巢癌 消化道腫瘤有一定療效 對多數實體瘤無效 對眼帶狀皰疹 單純皰疹性結膜炎亦有一定療效 本品不應與5 FU同用 2019 12 28 59 影響DNA結構與功能的藥物 烷化劑 高度活潑的化合物 一個或兩個烷基 烷基能與細胞的DNA RNA或蛋白質中親核基團起烷化作用 常可形成交叉聯合或引起脫嘌呤 使DNA鏈斷裂 在下一次復制時 又可使堿基配對錯碼 造成DNA結構和功能和損害 嚴重時可致細胞死亡 細胞周期非特異性藥物 目前常用的烷化劑包括 氮芥類如氮芥 環磷酰胺等 乙撐亞胺類如塞替派等 亞硝脲類如卡莫司汀等 甲烷磺酸酯類如白消安等 2019 12 28 60 2019 12 28 61 氮芥 chlormethine nitrogenmustard HN2 最早用于惡性腫瘤治療的藥物 為雙氯乙胺烷化劑的代表 屬雙功能基團烷化劑 目前主要用于霍奇金病 非霍奇金病等 具有高效 速效的特點 尤其適用于縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤病人 影響DNA結構與功能的藥物 烷化劑 2019 12 28 62 環磷酰胺 cyclophosphamide CTX 氮芥與磷酸胺基結合而成的化合物 CTX體外無活性 進入體內后經肝微粒體細胞色素P450氧化 裂環生成中間產物醛磷酰胺 在腫瘤細胞內分解出磷酰胺氮芥而發揮作用 影響DNA結構與功能的藥物 烷化劑 2019 12 28 63 影響DNA結構與功能的藥物 烷化劑 4 酮基環磷酰胺和羧基磷酰胺 2019 12 28 64 CTX抗瘤譜廣 為目前廣泛應用的烷化劑 對惡性淋巴瘤療效顯著 對多發性骨髓瘤 急性淋巴細胞白血病 肺癌 乳腺癌 卵巢癌 神經母細胞瘤和睪丸腫瘤等均有一定療效 常見的不良反應是出血性膀胱炎 影響DNA結構與功能的藥物 烷化劑 環磷酰胺 cyclophosphamide CTX 2019 12 28 65 順鉑 卡鉑 破壞DNA結構和功能 影響DNA結構與功能的藥物 鉑類配合物 2019 12 28 66 順鉑 cisplatin 順氯胺鉑 DDP 進入體內后 先將所含氯解離 然后與DNA鏈上的堿基形成交叉聯結 從而破壞DNA的結構和功能 細胞周期非特異性藥物 非精原細胞性睪丸瘤最有效 對頭頸部鱗狀細胞癌 卵巢癌 膀胱癌 前列腺癌 淋巴肉瘤及肺癌有較好療效 影響DNA結構與功能的藥物 鉑類配合物 2019 12 28 67 卡鉑 carboplatin 碳鉑 CBP 抗惡性腫瘤活性較強 毒性較低 主要用于治療小細胞肺癌 頭頸部鱗癌 卵巢癌及睪丸腫瘤等 主要不良反應為骨髓抑制 影響DNA結構與功能的藥物 鉑類配合物 2019 12 28 68 博萊霉素 bleomycin BLM 破壞DNA 含多種糖肽的復合抗生素 BLM能與銅或鐵離子絡合 使氧分子轉化成氧自由基 從而使DNA單鏈斷裂 阻止DNA的復制 屬細胞周期非特異性藥物 但對G2期細胞作用較強 主要用于鱗狀上皮癌 頭 頸 口腔 食管 陰莖 外陰 宮頸等 也可用于淋巴瘤的聯合治療 影響DNA結構與功能的藥物 抗生素類 2019 12 28 69 絲裂霉素 自力霉素 mitomycinC MMC 具有烷化作用 能與DNA的雙鏈交叉聯結抑制DNA復制 并能使部分DNA鏈斷裂 屬細胞周期非特異性藥物 抗瘤譜較廣 用于胃癌 肺癌 乳腺癌 慢性粒細胞性白血病 惡性淋巴瘤等 不良反應主要為明顯而持久的骨髓抑制 注射局部刺激性大 影響DNA結構與功能的藥物 抗生素類 2019 12 28 70 喜樹堿類 拓撲異構酶抑制劑 喜樹堿類 camptothecin CPT 是從我國特有的植物喜樹中提取的一種生物堿 羥喜樹堿 hydroxycamptothecine OPT 為喜樹堿羥基衍生物 影響DNA結構與功能的藥物 喜樹堿類 2019 12 28 71 喜樹堿類作用機制 喜樹堿類主要作用靶點為DNA拓樸異構酶 DNA topoisomerase TOPO 從而干擾DNA的結構和功能 真核細胞DNA拓樸結構的控制 DNA拓樸異構酶 和DNA拓樸異構酶 TOPO 在DNA復制 轉錄及修復 形成正確的染色體結構 染色體分離濃縮中發揮重要作用 屬細胞周期非特異性藥物 對S期作用強于G1和G2期 2019 12 28 72 喜樹堿類臨床應用 喜樹堿類對胃癌 絨毛膜上皮癌 惡性葡萄胎 急性及慢性粒細胞性白血病等有一定療效 對膀胱癌 大腸癌及肝癌等亦有一定療效 不良反應 較大 主要有泌尿道刺激癥狀 消化道反應 骨髓抑制 脫發及免疫抑制等 2019 12 28 73 干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物 放線菌素D 更生霉素 actinomycin DACT 多肽類抗惡性腫瘤抗生素 與DNA結合成復合體 阻礙RNA多聚酶的功能 阻止RNA特別是mRNA的合成 細胞周期非特異性藥物 但對G1期作用較強 且可阻止G1期和S期的轉變 2019 12 28 74 抗瘤譜較窄 對惡性葡萄胎 絨毛膜上皮癌 霍奇金病和惡性淋巴瘤 腎母細胞瘤 骨骼肌肉及神經母細胞瘤療效較好 與放療聯合應用 可提高腫瘤對放射線的敏感性 干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物 放線菌素D 更生霉素 actinomycin DACT 2019 12 28 75 抑制蛋白質合成與功能的藥物 微管蛋白活性抑制劑 長春堿類 長春堿 vinblastine 長春花堿 VLB 及長春新堿 vincristine VCR 為夾竹桃科長春花 vincaroseaL 植物所含的生物堿 長春地辛 vindesine VDS 和長春瑞賓 vinovelbine NVB 均為長春堿的半合成衍生物 2019 12 28 76 長春堿類作用機制 與微管蛋白結合 抑制微管聚合 從而使紡錘絲不能形成 細胞有絲分裂停止于中期 干擾蛋白質合成和RNA多聚酶 對G1期細胞也有作用 對有絲分裂的抑制作用 長春堿類的作用較長春新堿強 細胞周期特異性藥物 主要作用于M期細胞 2019 12 28 77 長春堿類臨床應用 長春堿類主要用于治療急性白血病 惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌 長春新堿對兒童急性淋巴細胞白血病療效好 起效快 常與潑尼松合用作誘導緩解藥 長春地辛主要用于治療肺癌 惡性淋巴瘤 乳腺癌 食管癌 黑色素瘤和白血病等 長春瑞賓主要用于治療肺癌 乳腺癌 卵巢癌和淋巴瘤 2019 12 28 78 紫杉醇類 paclitaxel taxol 抑制蛋白質合成與功能的藥物 2019 12 28 79 紫杉醇類 paclitaxel taxol 紫杉特爾 taxotere docetaxel 是由植物Taxusbaccata針葉中提取巴卡丁 baccatin 并經半合成改造而成 其基本結構與紫杉醇相似 但來源較易 水溶性較高 抑制蛋白質合成與功能的藥物 2019 12 28 80 紫杉醇類作用機制及應用 紫杉醇類能促進微管聚合 同時抑制微管的解聚 從而使紡錘體失去正常功能 終止細胞有絲分裂 卵巢癌和乳腺癌有獨特的療效 肺癌 食管癌 大腸癌 黑色素瘤 頭頸部癌 淋巴瘤 腦瘤也都有一定療效 2019 12 28 81 抑制蛋白質合成與功能的藥物 干擾核糖體功能的藥物 三尖杉生物堿類 三尖杉酯堿 cephalotaxin 高三尖杉酯堿 Homoharringtonine 2019 12 28 82 抑制蛋白合成的起始階段 并使核蛋白體分解 釋出新生肽鏈 但對mRNA或tRNA與核蛋白體的結合無抑制作用 屬細胞周期非特異性藥物 對S期細胞作用明顯 急性粒細胞白血病療效較好 也可用于急性單核細胞白血病及慢性粒細胞白血病 惡性淋巴瘤等的治療 抑制蛋白質合成與功能的藥物 三尖杉生物堿類 2019 12 28 83 抗腫瘤藥的聯合應用 提高療效 降低毒性 延緩耐藥性的產生 2019 12 28 84 聯合應用抗腫瘤藥的原則 一 從細胞增殖動力學考慮 二 從藥物作用機制考慮 三 從藥物毒性考慮 四 從藥物的抗瘤譜考慮 2019 12 28 85 一 從細胞增殖動力學考慮 1 招募 recruitment 作用設計細胞周期非特異性藥物和細胞周期特異性藥物的序貫應用方法 驅動更多G0期細胞進入增殖周期 增加藥物殺滅腫瘤細胞的數量 聯合應用抗腫瘤藥的原則 2019 12 28 86 2 同步化 synchronization 作用即先用細胞周期特異性藥物 將腫瘤細胞阻滯于某時相 G1期 待藥物作用消失后 腫瘤細胞即同步進入下一時相 再應用作用于后一時相的藥物 聯合應用抗腫瘤藥的原則 一 從細胞增殖動力學考慮 2019 12 28 87 二 從藥物作用機制考慮 聯合應用作用于不同生化環節的抗惡性腫瘤藥物 可使療效提高 用兩種藥物同時作用于一個代謝過程前后兩種不同靶點的序貫抑制 如聯合應用甲氨蝶呤和巰嘌呤等 聯合應用抗腫瘤藥的原則 2019 12 28 88 三 從藥物毒性考慮 1 減少毒性的重疊潑尼松和博來霉素等無明顯抑制骨髓作用 將它們與其他藥物合用 以提高療效并減少骨髓的毒性發生 2 降低藥物的毒性如用巰乙磺酸鈉可預防環磷酰胺引起的出血性膀胱炎 用甲酰四氫葉酸鈣可減輕甲氨蝶呤的骨髓毒性 聯合應用抗腫瘤藥的原則 2019 12 28 89 四 從藥物的抗瘤譜考慮 胃腸道癌宜用氟尿嘧啶 環磷酰胺 絲裂霉素 羥基脲等 鱗癌宜用博來霉素 甲氨蝶呤等 肉瘤宜用環磷酰胺 順鉑 多柔米星等 骨肉瘤以多柔米星及大劑量甲氨蝶呤加救援劑甲酰四氫葉酸鈣為好 腦的原發或轉移瘤首選亞硝脲類 亦可用羥基脲等 聯合應用抗腫瘤藥的原則 2019 12 28 90 新靶點與新藥研究進展 2019 12 28 91 Aneweraofcancertherapy Cancercelltargetedtherapiesarecomingofage 2019 12 28 92 靶向基因 病毒治療抗體治療RNA干擾技術腫瘤干細胞小分子靶向