.各種他汀類藥物如何選擇？ 他汀類藥物因能安全有效地降低膽固醇、穩定逆轉斑塊，目前已成為抗動脈粥樣硬化，降低心血管疾病風險的基石。臨床常用的他汀類藥物有洛伐他汀（美降之）、辛伐他汀（舒降之），普伐他汀（普拉固）、氟伐他汀（來適可）、阿托伐他汀（立普妥）、瑞舒代他汀（可定）以及匹伐他汀（力清之）。這么多他汀有什么不同，哪一種適合自己呢？他汀類藥物有相同的功能團羥基戊二酸，都具有相同的共性，如均可競爭性抑制膽固醇的合成。但因具有不同的取代基，故每個他汀類藥又具有獨特的異質性（個性）:如藥效學的強度（降脂效價）、藥動學的參數、適應證、肌腎毒性的大小、相互作用的多少以及藥物基因組學的影響等均不相同。下面從不同的幾個方面對他汀類藥物做一比較。他汀類藥物分為天然化合物和完全人工合成化合物1 天然化合物洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀2 人工合成化合物氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀親脂性對于他汀類藥的肝選擇性十分重要，而更高親脂性的則可更多的分布于非肝組織如肌肉等（包括與受體結合力強、作用持續久、風險更大等），也就可能存在更多的肌肉安全性問題。他汀類藥物是水溶性還是脂溶性 ，是由它們的油水分配系數或辛醇/水分配系數 ，他汀類藥的油水分配系數與其吸收、分布、代謝、以及排泄強烈相關。無論親水性他汀類藥還是親脂性他汀類藥均有利有弊，而理想的分配系數應是中性，即不太疏水性也不太親水性。他汀類藥物親脂性順序依次為西立伐他汀辛伐他汀洛伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀兩類他汀類藥分布方式的區別在于親脂性他汀類藥是通過被動轉運和非選擇性擴散進入肝細胞和非肝組織; 而親水性他汀類藥則更多的是依靠主動轉運進入到肝臟與非肝組織如肌肉等。匹伐他汀屬于親脂性的1半衰期阿托伐他汀鈣、瑞舒伐他汀、匹伐他汀半衰期大于10小時，屬于長效他汀，可以在一天任何時間服用。其他半衰期較短，需要晚上睡前服用。2藥物代謝除了普伐他汀不需要經過肝臟代謝外，其他或多或少都要通過肝藥酶代謝。洛伐他汀和辛伐他汀主要經過P450酶3A4代謝，氟伐他汀通過P450酶2C9代謝，瑞舒伐他汀通過P450酶2C9和2C19代謝，匹伐他汀只有很少通過P450酶2C9代謝。3普伐他汀除具有良好的藥動學特性:（1） 是天然水溶性他汀，很少能透過血-腦脊液屏障，因而中樞神經系統不良反應極低;（2）血漿蛋白結合率低，可與華法林、地高辛等高蛋白結合藥物聯合使用;（3） 是唯一不主要依賴細胞色素P450 酶系代謝的他汀，可與大量與P450 酶系相關的藥物合用，而不會產生相互作用。如紅霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、利托那韋、環孢素、免疫抑制劑等;（4）循環中無活性代謝產物，進一步減少其全身副反應。另外，亞洲人群心血管疾病一級預防的MEGA 研究表明，非強化劑量的普伐他汀即能有效降低亞洲人群心腦血管事件，且安全性高于其他他汀，老年高危患者一般同時服用多種藥物，因而普伐他汀特別適用于老年人群。他汀類藥物主要作用于膽固醇合成的限速酶，而肝臟合成膽固醇往往在夜間，一般的他汀類藥物半衰期較短，所以一般要求在臨睡前服用，而阿托伐他汀、瑞舒伐他汀及匹伐他汀因具有較長的半衰期及較好的降脂療效，可于一天內任意固定時間服用。食物可促進洛伐他汀及辛伐他汀的吸收，最好晚餐時服用；對其他藥物并無明顯影響。美國血脂新指南將他汀類藥物治療按強度分為三類：1 降低LDL-C水平2 降低LDL-C水平30%50%稱為中強度3 降低LDL-C水平50%稱為高強度若要降低LDL-C水平50%，指南只推薦阿托伐他汀和瑞舒伐他汀。因此，這兩種藥物也稱為強效他汀。雖然常用的7個他汀類藥物都具有降脂作用，但由于它們化學結構功能團的不同，其適應證也有差別。美國食品藥品管理局( FDA) 批準7 種他汀類藥的適應證就各不相同，（見下表“”表示可于相應疾病的治療）。2007 年3 月8日FDA 又一次批準阿托伐他汀 的5個新增適應證: 非致死性心臟病發作、致死性與非致死性卒中、住院心力衰竭患者、某些心臟手術以及心臟病的胸痛。此外，2010 年6 月29 日，國家食品藥品監督管理局( SFDA) 亦批準了阿托伐他汀直接治療冠心病的新適應證。所有他汀類藥物治療均可引起肝酶升高，發生率不到1%，單純肝酶升高不代表肝損傷。與他汀治療相關的肝功能衰竭病例罕見，因此不建議常規定期檢測肝酶。轉氨酶 3ULN 的升高不應視為他汀治療的禁忌證。如果轉氨酶 3ULN，應停用他汀，待肝酶正常后再考慮繼續或換用他汀治療。非酒精性脂肪肝、慢性肝病、代償性肝硬化均不是他汀治療的禁忌證。不同他汀的嚴重肌肉不良事件發生率存在差別，但總體發生率低。無癥狀的輕度肌酸激酶（CK）升高常見，因此，服用他汀后不建議常規監測CK 水平，除非患者出現肌肉癥狀，如肌痛、肌無力等。一旦患者出現肌肉癥狀并伴CK 5ULN，應停止他汀類藥物治療。FDA對2005 年1 月7 日至2011 年3 月31 日不良反應事件數據庫中他汀類藥物相關的肌肉不良反應進行了分析。結果表明，瑞舒伐他汀肌肉不良反應明顯高于阿托伐他汀、辛伐他汀。而普伐他汀與洛伐他汀肌肉不良反應為最低。6種他汀類藥物肌肉事件發生率從高到低依次為：瑞舒伐他汀氟伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀洛伐他汀他汀在腎安全性方面存在異質性。腎功能良好的患者使用他汀是安全的。估算腎小球濾過率（eGFR） 30 ml/（min1.73 m2）的患者瑞舒伐他汀禁用，嚴重腎功能不全禁用氟伐他汀；使用阿托伐他汀不需調整劑量，其它均需調整劑量。瑞舒伐他汀發生腎毒性源于化學結構式中的磺酰胺基團，同時由于瑞舒伐他汀的種族差異，FDA 批準瑞舒伐他汀最大日劑量為40 mg，而CFDA 批準其最大日劑量為20mg。臨床上使用他汀類藥物的患者多數聯合使用其他藥物，而他汀類經過CYP450進行代謝，臨床上易于發生藥物間的相互作用，從而導致嚴重后果；普伐他汀及匹伐他汀這兩種藥物幾乎不經CYP450代謝，對需經肝臟代謝的藥物影響較小。洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀需經P450 3A4代謝，和CYP 3A4強抑制劑（紅霉素、克拉霉素、伊曲康唑等）聯用時，注意調整藥物劑量，避免發生肌溶解和急性腎功能衰竭。葡萄柚汁含有抑制細胞色素P450 3A4的成分，能夠增加細胞色素P450 3A4代謝的藥物的血藥濃度。服用洛伐他汀和阿托伐他汀時，避免飲用葡萄柚汁。常規飲用量（250ml）葡萄柚汁對其它他汀類藥物影響較小，無臨床意義。 62評論 又一個門外漢 復旦大學附屬華東醫院心內科主任醫師、教授 10-30 15:56 40贊 踩 今天是談各種他汀類藥物如何選擇，那我就專門為正在服用他汀不知如何選擇、如何達標使他汀類藥物能發揮最大效用，并將各種他汀類藥物作個較。希望讓患者有更深的了解。他汀類藥物有二大作用：1.抑制膽固醇合成。（LDL占總膽醇60%）左右，而LOL下降可減緩動脈粥樣硬化的速率，穩定斑塊，甚至縮小或消失。2.他汀類除降低膽固醇合成以外的“類效應”：抑制炎癥趨化因子、白介質6、血小板聚集因子、抗腫瘤壞死因子、CD4、提高前列腺素E2等多重抗動脈粥樣硬化作用并減少血管事件發生。水溶性他汀類藥物：如普伐他汀（或稱美百樂鎮或普拉固）、氟伐他汀（來適可）等已被羥化，不必通過肝酶即細胞色素C（CYP）450系統代謝，只需水解后即具有抑制膽固醇合成的活性藥物。脂溶性他汀類藥物：因為所有藥物中50%-60%必須通過肝酶代謝氧化還原后才能發揮活性作用或滅活，而CYP450系統中最擁擠的通道是3A4（只占全部肝酶36%，確有50%-60%的藥物代謝要通過它），如辛伐他汀（舒降臨）阿托伐他汀（立普妥）洛伐他汀（血脂康）等都要通過3A4這條通道，而且它們又都屬于通過時的慢代謝藥物，擠不過別的快代謝藥物就容易發生血藥濃度過高而產生橫紋肌壞死、（急性腎功能障礙），肝功能損害等。而許多通過3A4的藥物和水果如：紅霉素類、抗霉菌的依曲康唑、氟利康唑、及許多心血管藥物如力平脂、絡活喜、硝苯吡定、阿斯匹林、心律平、氨碘酮、狄高辛、華法令及一些ACEI和某些ARB類降壓藥等，而西柚汁、葡萄汁這些都是通道中的強代謝物。他汀中的瑞蘇伐他汀（可定）90%通過腎臟排泄不走肝酶，安全性好些。需要說明的是即使不走肝酶代謝的他汀不等于不會發生肝功能異常，這可能和他汀類藥物本身相似的化學結構有關。因此服用他汀后1-2個月內要注意有無肌痛、肌無力，若有這種現象建議立即找醫生反映，要查肌酶，無論有無肝病癥狀也得查一下肝功能。所以在選擇他汀類藥物時應注意常規服的藥物中有沒有通過肝酶CYP450中的3A4通道的藥物，可能這一點要請教臨床藥理專家了。原來服的藥物除上述藥物外可能還有許多藥物，實在醫生也講不清就各種藥物是否通過肝酶代謝？走哪一個通道？那你盡量選的水溶性的他汀如普伐他汀、氟伐他汀（來適可）或極少通過肝酶的瑞蘇伐他汀（可定）和匹伐他汀等。他汀類藥物的等效性與各種他汀類藥物的劑量都不一樣。如果希望使LDL下降33%-35%你應選用氟伐他汀40-80mg、普伐他汀40mg、辛伐他汀20mg、阿托伐他汀10mg瑞蘇伐他汀5mg洛伐他汀40mg(血脂康每片含有洛伐他汀5mg)。他汀類藥物加倍服用LOL也只能下降6%，加二倍服用LDL也只能下降12%（這就是他汀類等效性的6%定律）。如果常規劑量既不能達標又不敢再加量怎么辦？可以用一個標準劑量他汀以外再加5-10mg依折麥布（依適存）這樣聯合兩種不同類型的藥可使LDL下降幅度大于55%以上，也不必擔心為了達標而加倍服用他汀類的付作用。它是腸道膽固醇回吸收抑制劑，可以抑制食物中吃入或肝腸循環腸道中膽固醇50%以上的回吸收。依適存10mg可使LDL下降20%左右，相當于三倍標準劑量的他汀作用，而且不經過肝酶代謝不會增加他汀類藥物的血藥濃度。那么好的藥竟然十幾年也沒進醫保。最后說一句你既有高膽固醇血癥，又有高甘油三脂血癥，盡量不要聯合用降低甘油三酯的貝特類藥物如力平脂和力普妥、舒降脂、洛伐他汀同時服用，因為它們都通過肝酶中的3A4最擁擠又狹小的共同通道，甘油三脂5以下只要體重下降后都會下來。2002年拜耳公司新研發上市的新藥拜斯亭（西立伐他汀）降LDL特好、劑量又小0.3mg一片，在中國用得很好，沒發現肌病和肝損，到美國后，有些醫生要搞課題把0.3mg改成0.8mg，還聯合一個貝特類（吉菲諾其）的藥物，把人當小白鼠，結果26個人因橫紋肌溶解死于急性腎功能衰竭。拜耳公司不得不把拜斯汀徹出全球市場。慘痛的歷史今天依然在上演，過度診斷和由此產生的過度治療每年在國外冠以種種最新研究、進展而推向全世界，還真有成千上萬謙誠的“信徒”。他汀類藥物是一個具有劃時代意義的一類抗心血管疾病的好藥，關鍵是怎么用好它，使它效益最大化，付作用和對人體損害最小化，醫生更應該學習，今天的社會有些穎倒了，老百姓比醫生更愛學習相關醫學知識，這是一種悲劇?。 2評論 張之瀛大夫 心內科醫生 科普專家 10-30 11:59 64贊 踩 他汀類藥物自問世以來，從一個降血脂藥物，直到現在，已經是心腦血管疾病預防和治療的基石和里程碑藥物。常用的的他汀類藥物：按化學名和原研藥商品名簡介如下，現階段國產仿制藥的商品實在太多，不一一列舉了，只介紹進口原研藥物名稱。辛伐他汀-舒降之阿托伐他汀-立普妥瑞舒伐他汀-可定洛伐他汀-美降之普伐他汀-普拉固、美百樂鎮氟伐他汀-來適可那么這么多他汀，如何選擇呢？我從三個方面來說說第一：藥物降脂強度不同，不同人群選擇不同說到降脂強度，最好的是瑞舒伐他汀和阿托伐他汀。瑞舒伐他汀基本劑量降得最低，可以以5mg啟動或者維持，一般是10mg口服維持，有效降脂率41%。有媒體稱之為超級他汀，阿托伐他汀降脂效果次之，降低38%。以上兩種稱為強效他汀，其他的品種基本持平，都在30%左右，可以稱之為為中效他汀。不同人群選擇也不同。根據自己的血脂情況和心血管危險程度選擇，舉個例子，比如一個冠心病患者，低密度脂蛋白比較高，首選瑞舒伐他汀和阿托伐他汀。有的病人僅僅是低密度脂蛋白輕度升高，其他沒有嚴重危險因素，可以選擇中效類，不一定非要強效降脂藥。第二：代謝機理不同因為他汀類藥物的副作用和代謝方式有關，他汀主要在肝臟內代謝，通過一種酶叫細胞色素P450代謝，這種酶負責絕大多數藥物和酒精的代謝。如果你還吃其他許多經過P450藥物，比如說奧美拉唑等等，就有可能影響他汀代謝，導致濃度蓄積，增加不良反應發生率。 備注：氟伐他汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀不經過P450代謝，可以考慮和其他經過P450代謝的藥物合用，這樣可能更安全一些。第三，腎功能不全患者用哪個他汀比較好？各種他汀理論上都不會直接導致嚴重的腎功能損傷，輕中度腎功能不全不會影響他汀的用藥。氟伐他汀因為幾乎不從腎臟排泄，嚴重腎功能衰竭患者可以考慮使用。總之他汀是心腦血管疾病治療的里程碑和基石，同時臨床使用過程中也嚴重了他汀的有效性和安全性。不同他汀的效果的確存在一些不同，這也是在臨床上需要進一步區分的。但是不應該否定他汀在心腦血管病的現代治療中的重要地位，對于很多患者來說他汀是不可代替的。有些情況下需要對不同他汀進行科學的選擇選擇的依據就是根據你的自身情況等實際情況，將他汀的療效發揮到最大化，將副作用降到最低，兼顧性價比。做到選擇最適合自己的他汀并不難。更多健康信息，請關注張之瀛大夫 9評論 逸趣兒 中成嘉業北京信息科技有限公司UI設計總監 10-31 15:21 2贊 踩 目前臨床應用的他汀類藥物主要為洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀。 洛伐他汀