利妥昔單抗在ITP中的應用,概 述,Idiopathic thrombocytopenic purpura （特發性血小板減少性紫癜）, ITP 免疫介導疾病 最常見出血性疾病,30% 發病率5-10/10萬 以往 自身抗體致敏血小板被單核細胞破壞 血小板抗體介導溶解 現在,發病機制進展,寡克隆性T淋巴細胞增生 部分T細胞寡克隆性增生，識別血小板抗原，誘導B淋巴細胞產生抗體 T細胞針對血小板膜GPIIb/IIIa表位發生反應，誘導免疫破壞發生 寡克隆性B淋巴細胞增生 產生抗GPIIb/IIIa抗體 產生抗GPIb/I抗體 產生抗GPIa/IIa抗體,發病機制進展,體液免疫異常 巨核細胞表面亦表達GP 自身抗體與巨核細胞結合，影響增殖和成熟 細胞免疫異常 ITP患者抗原特異性T細胞免疫失耐受 ITP患者抗原特異性T細胞凋亡抵抗 細胞毒T細胞直接溶解作用,ITP診斷的相關基本概念,原發性ITP：一種以孤立性外周血血小板數量減少（100109/L）為特征的免疫性疾病，排除其他可能導致血小板減少的原因。 繼發性ITP：除原發性ITP以外的所有免疫介導的血小板減少。 新診斷的ITP：診斷后3個月以內。 持續性ITP：診斷后3至12個月，包括未取得自發緩解和治療后未獲得完全緩解的患者。 慢性ITP：病情持續12個月以上。 重癥ITP：有出血癥狀需要治療；或發生新的出血需要額外應用另一種血小板增強藥物或增加原來藥物的劑量。,Blood,2009;113(11):2368-2393,ITP診斷中的焦點問題,病史詢問 脾臟腫大應充分注意排除其他疾病 血涂片檢查不可缺少 骨髓細胞學檢查：建議使用 血小板抗體對診斷無明顯幫助，但可判斷預后及治療反應 TPO檢測有助于鑒別ITP與不典型AA再生障礙性貧血(aplastic anemia) 和低增生型MDS(骨髓增生異常綜合征),難治性ITP的診斷,對難治性ITP的診斷，目前尚無統一的標準， 有資料提出了比較完整的難治性ITP 的診斷標準： 經糖皮質激素和脾切除治療無效； 年齡10歲以上； 沒有可能導致血小板減少的其他疾病； 血小板計數10109/L； ITP病程3個月以上； 符合以上5項者為難治性ITP, 30% 患者沒有臨床表現,ITP臨床表現-多樣性,發病率: 3 /100,000 患病率: 20 /100,000,12,10,8,6,4,2,0, 18,1824,2534,3544,4554,5559,5964,6574,7584,85100,Total,Age (years),Mean annual incidence (per 100,000 person-years),Females,Males,Schoonen WM, et al. Br J Haematol 2009; 92:11651171.,ITP 平均年發病率，按年齡和性別分組 (n = 1145),Events per patient-year,致命,0.4%,1.2%,13%,0.35,0.30,0.25,0.20,0.15,0.10,0.05,0.00, 40,年齡 (歲),4060, 60,非致命,2.5%,7.3%,1.75,1.50,1.25,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00, 40,年齡 (歲),4060, 60,72%,Cohen YC, et al. Arch Intern Med 2000; 160:16301638.,按年預估的出血的ITP患者比例 不同年齡分組,初治的成年ITP 患者:,有癥狀 出血 PLT 2030 x 109/L,其它因素 年齡/性別 職業/活動度 伴發疾病/治療 妊娠 其它,目標 預防出血 治愈,何時開始治療? 那些患者需要治療? 如何選擇治療方案?,ITP治療原則,治療只用于嚴重癥狀患者，而非所有患者 目的是使血小板水平提高到安全水平，而非達到正常 避免過度治療 計數3萬/升即可 血小板安全值（歐洲ITP診療指南） 拔牙/補牙3萬 小手術5萬, 大手術8萬 正常分娩5萬, 剖腹產8萬,ITP常規治療,激素 強地松: 4周無效建議減量至停用 大劑量地塞米松: 40mg*4d 搶救:血小板輸注、IVIgs 其他：HD IVIg、anti-D、VCR/VDS、Azathioprine、 CTX、MMF、CSA等 脾切除:60%有效 免疫球蛋白 TPO使用:14天,有效率80%,副作用有 - 血小板增多，血栓形成 - 腫瘤細胞增殖 - 與其它細胞因子反應， - 干細胞減少，骨髓網狀纖維和膠原沉積 - 突然停藥引起反跳,傳統治療 有癥狀 無癥狀 激素 ( IVIG) 觀察 有反應 復發/難治 觀察 脾切除 有反應 復發/難治 觀察 挽救治療,強的松 (0.5-2 mg/天) 早期反應率: 60-80% 持續反應率: 5-30% 地塞米松 (40 mg/天 x 4 天 ，1-4 療程) 早期反應率: 80-90% 持續反應率: 42-60%,早期反應率: 80-90% 持續反應率: 60% 死亡率: 0.2-1% 可能引起后期感染,初治的成人ITP : 治療步驟,療效判斷標準,CR（完全反應）：PLT 100 x 109/L，無出血 R（有反應）： PLT 30x 109/L，并且較治療前基礎PLT至少上升2倍，且無出血 反應時間（Time to response）：從治療開始至達到CR或R的時間。 NR（無反應）： PLT 30x 109/L，或較治療前基礎PLT上升不到2倍，或有出血,Blood,2009;113(11):2368-2393,利妥昔單抗的作用機制,清除CD20+B細胞克隆 增加Treg細胞數量，改善其功能,利妥昔單抗治療前后調節性T細胞的變化,Stasi等對ITP患者Rituximab治療前后用流式細胞檢 測外周血調節性 T 細胞（Tregs，CD4+FOXP3+ T細 胞)數量，用細胞增殖檢測法測定Tregs的調節功能 結果 - 治療前ITP患者的Tregs 數量減少，抑制功能減弱 克隆分析顯示Tregs 呈多克隆性 - Rituximab 治療后，Tregs 數量恢復，調節功能也恢復，特別是治療有效的患者，恢復更明顯 結論：活動性ITP患者存在調節性T細胞缺陷， B細胞靶向治療可改善這種情況,Blood. 2019,利妥昔單抗在ITP中的應用,復發、難治性ITP 對部分切脾無效的患者有效，故Penalver等提出以Rituximab代替切脾，作為ITP二線治療的新選擇 Rituximab治療后復發的患者， 再次用藥，仍可有效,利妥昔單抗治療ITP的用藥方案,Rituximab治療ITP的最佳方案尚待確定 目前國際上常用方案： 375mg/m2/w，連用4周,快速起效：2周內即見效，血小板計數逐漸升高，6-10周達到峰值 遲發起效：應用6-10周后起效，并快速達到峰值 平均起效時間：5.5周 平均維持時間：10.5月,利妥昔單抗治療ITP的起效模式,利妥昔單抗治療ITP的預后因素,性別、年齡、既往治療、切脾、治療前血小板計數、B細胞數量、血清免疫球蛋白水平等均與療效無關 早期行Rituximab治療者無復發率高； ITP病程15年以上者美羅華療效差 CR較PR患者療效維持時間更長,Francesco Zaja M.D. Clinica Ematologica University of Udine, Italy,.,ML18542 研究 地塞米松+美羅華 VS 地塞米松 用于治療初治的成年特發性血小板減少性紫癜 (ITP)患者 全球第一項美羅華治療ITP的隨機對照III期臨床研究,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究 : 研究設計原理,目的: 評價該前瞻性隨機研究中美羅華的療效和安全性,病人的選擇: ITP (ASH 指南) 成年 (非常可能為慢性病) 血小板計數 20 x 109/L (高危患者，有出血風險) 一線 (此前未接受任何治療) 共招募101 例病人,ML18542 研究: 研究目的,主要目的 持續緩解: PLT 50 x 109/L 6 個月，且第30天后無其他治療,次要目的 安全性: 嚴重不良事件發生率 早期緩解: PLT 50-100-150 x 109/L day + 30 地塞米松+美羅華解救治療的療效 鑒別出能預測持續緩解的因子 免疫學評價 藥代動力學,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究 :研究設計 （獲得持續緩解的患者),隨訪階段 (6 月): 臨床評估療效/安全性,A 組: 隨機化 1:1 B 組: 地塞米松 地塞米松+美羅華,PLT 20 x 109/L 至少6個月,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究：研究設計 (未獲得持續緩解的患者),A 組, 無應答: 地塞米松+美羅華,B組, 無應答: 無治療,A 組: 隨機化 1:1 B 組: 地塞米松 地塞米松+美羅華,PLT 20 x 109/L 30天至6個月,Clinica Ematologica-Udine,解救治療,隨訪階段 (6 月): 臨床評估療效/安全性,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究:治療方案,天,D,D,D,RTX,D: 地塞米松 40 mg 口服,分別于第 1, 2, 3, 4天,D,D,D,D,D,RTX,RTX,RTX,1 2 3 4 7 14 21 28,1 2 3 4 7 14 21 28,天,A 組: 地塞米松,B 組: 地塞米松 + 美羅華,RTX: 美羅華 375 mg/m2 IV, 分別于第 7, 14, 21, 28天,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究-療效: 早期緩解,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究-療效: 持續緩解,Clinica Ematologica-Udine,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究:影響持續緩解的因素,Clinica Ematologica-Udine,A 組地塞米松+美羅華 “解救治療”的病人,獲持續緩解的病人的隨訪,Dexa + RTX 解救治療,Dexa + RTX,Dexa,Clinica Ematologica-Udine,ML18542 研究:毒性,未觀察到毒性或出血性死亡,P= NS,P= 0.006,“美羅華 + 一個療程的地塞米松” vs “一個療程的地塞米松” :,ML18542 研究: 結論,改善了早期緩解率(30天)：68% vs 27% 改善了持續緩解率(6個月)：63% vs 36% AEs發生率有所增加，SAEs發生率類似 可有效地解救治療56%對地塞米松單藥治療耐藥的病人,第一個美羅華治療ITP的III期隨機對照臨床研究 美羅華 + 地塞米松有效延長反應時間 ， 降低復發比例 加入美羅華治療后，不增加副反應 美羅華 + 地塞米松可以用于考慮切脾手術 （對地塞米松單用治療耐藥）的復發難治ITP患者,ML18542 研究: 總結,小劑量美羅華治療ITP的報道,2019年EHA會議報道,小劑量美羅華治療ITP的報道,標準劑量/小劑量兩項研究比較,ML 18542研究：標準方案 375mg/m2 每周一次，共4次 -第一個美羅華治療ITP III期隨機對照臨床研究 Zaja,2019EHA：小劑量方案100mg，每周一次，共4次 -II期臨床研究， 上述2項研究結果無直接可比性， 小劑量方案為II期臨床研究，樣本量少，非隨機對照 需要III期臨床研究進一步證實,是否小劑量方案可以取代標準方案？,美羅華在治療ITP中的地位：2019年,Annu. Rev.Med.2019.56:425-42,美羅華作為脾切除術后 失敗的患者的治療選擇,美羅華在治療ITP中的地位：2019年,British Journal of Haematology,2019,143,16-26,美羅華作為復發/激素 依賴的患者的治療選擇， 與脾切除術平行,2009年中華醫學會血液學分會止血與血栓學組 ITP治療指南,新診斷患者 有癥狀 無癥狀 (?) 地塞米松 (美羅華-臨床研究) ( IVIG) 觀察 有反應 復發/難治 觀察 利妥昔單抗 (低劑量?) 反應 復發/難治 觀察 脾切除術 (腹腔鏡),成人ITP : 目前治療建議,TPO受體 拮抗劑/其他,上海地區美羅華治療CITP療效 回顧性分析,上海瑞金醫院,臨床資料來源,上海瑞金醫院 上海第九人民醫院 上海第六人民醫院 上海第一人民醫院 上海中山醫院 上海同濟醫院 上海華東醫院 上海岳陽醫院,資料起止日期： 2019年11月至2009年9月 目的： 美羅華治療ITP的療效、副反應,美羅華應用方法,600 mg/w*4，*3, *2，靜脈滴注; 600 mg/2w*2，靜脈滴注； 600 mg/4w*4，靜脈滴注； 500 mg/w*2，間隔4周， 再次500 mg/w*2，靜脈滴注； 700 mg/w*4，靜脈滴注； 100 mg/w*4，靜脈滴注,患者情況,總數24例，男性11例，女性13例 年齡：中位年齡35.5歲（19-72歲） 病程：急性：4例； 持續性：5例； 慢性：8例； 不明：7例 既往治療療效 完全緩解：9例 部分緩解：3例 無效：9例 不詳：3例,療效（8周內）,可統計病例數：20 CR：40% （8/20） R： 30% （6/20） *1例R患者在3個月時達到CR（PLT 156 x 109/L ） *1例R患者在4個月時達到CR并隨訪10個月仍保持CR（PLT 125236 x 109/L ） *1例R患者在10個月達到CR（PLT 100 x 109/L ） NR：30%（6/20） 無法統計：4例 （治療前血小板計數正常）,n=14,血小板計數（x109/L),血小板計數（x109/L),血小板計數（x109/L),治療有效者長期療效觀察,血小板計數（x109/L),3月隨訪資料：7例 最長隨訪時間：17月 緩解時間： 3m-17m,療效與既往治療反應相關性,小劑量美羅華治療ITP療效,臨 床 病 例,24例病例中,小劑量（100mg）4例 1例 達到R 3例 NR,病 例 ,患者，女性，26歲 病程：36月 主要出血表現：皮膚瘀斑；牙齦出血；月經量多 主要實驗室檢查： 血常規：血小板計數2109/L ，白細胞和紅細胞計數及分類正常 骨髓細胞學檢查：骨髓有核細胞增生活躍，巨核細胞增生，顆粒巨為主，粒系和紅系無病態造血 炎癥全套和血清腫瘤指標：正常范圍內 肝炎和HIV病毒指標：陰性,病 例 ,既往治療 強的松 IVIG 大劑量地塞米松 VCR 硫唑嘌呤 合并疾病史：無,診療經過,時間（周）,血小板計數（109/L）,100mg; 靜脈滴注,美羅華,臨床表現,皮膚瘀斑；牙齦出血；月經量多,出血癥狀和體征明顯好轉