GCP原則及相關法律法規,1,.,GCP的含義,GCP是針對人體研究所制定的，有關研究的設計、實施、記錄和報告等方面的科學質量及倫理學方面的國際標準（ICH GCP 1996） GCP是一個在涉及人類受試者的臨床研究中，把已經建立的倫理和科學質量標準整合到研究的設計、實施、記錄和報告中的過程（WHO Handbook for GCP 2005）,2,.,ICHGCP,International Conference of Harmonization（ICH）國際協調會議 ICH是三個發達國家與地區（美日、歐盟）共同制定的臨床研究準則，也同時適用于澳大利亞、加拿大、北歐國家和WHO，是國際上最完善的，其文件可供各國參改。ICH執行的目的是一方的新藥通過后，可進入其他兩方市場，避免重復試驗與實查。,3,.,藥物臨床試驗質量管理規范,4,.,藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）,5,.,GCP是對臨床試驗全過程的標準規定,執行范圍：臨床試驗各期、人體生物利用度 內容包括 臨床試驗方案設計 臨床試驗組織實施 記錄、分析總結、報告 監查、稽查,6,.,赫爾辛基宣言 （1964年芬蘭、赫爾辛基，第18屆世界醫學大會）,指導醫生進行人體生物醫學研究的建議 世界醫學協會 日內瓦聲明： “病人的健康必須是我們首先考慮的事情。” 國際醫學道德標準規定： “只有在符合病人利益時，醫生才可提供可能對病人的生理及心理狀態產生不利影響的醫學措施。”,7,.,以人為對象的研究必須符合赫爾辛基宣言 公正、尊重人格。 力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。,8,.,GCP總則,保證藥物臨床試驗過程規范 試驗結果科學可靠 保護受試者權益并保障其安全,9,.,臨床試驗前的準備和必要條件,進行臨床試驗要有充分的科學依據 目的、要解決的問題 對受試者和公眾健康受益和風險的考慮 預期的受益應超過可能出現的損害 臨床試驗方法必須符合科學和倫理要求 所有研究者應該具備 承擔該試驗的專業特長 資格：任職和行醫 經過培訓 PI（主要研究者） 熟悉臨床試驗方法和經驗 有權支配人員及設備,10,.,臨床試驗前申辦者需提供,研究者手冊 臨床前研究資料 已完成或正在進行的臨床試驗有效性和安全性資料 臨床試驗用藥品（制備符合GMP） 臨床試驗用藥質量檢驗報告 （生物制品、血液制品：中檢所）,11,.,受試者的權益保障,對受試者個人權益給予充分的保障，并確保試驗的科學性和可靠性 受試者權益、安全和健康必須高于對科學和社會利益的考慮 主要措施 倫理委員會 知情同意書,12,.,獨立的倫理委員會,IEC Independent Ethics Committee IRB Institutional Review Board 確保臨床試驗中受試者權益 獨立的倫理委員會 其組成和工作不應受任何參與試驗者的影響 組成：至少5人 從事醫藥相關專業人員、非專業人員 法律專家、外單位人員、男女均有,13,.,倫理委員會從保障受試者權益角度審議臨床試驗方案 方案目的 受試者可能遭受的風險和受益 試驗設計的科學性 受試者入選方法 向受試者提供的信息資料的完整性，是否易懂 受試者受損害時的治療/或保險措施 可否接受對試驗方案的修正意見 定期審查試驗中受試者的風險程度 研究者的資格、經驗、是否有充分的時間參加臨床試驗，人員配備及設備條件等是否符合試驗要求,14,.,倫理委員會對研究方案的跟蹤審查,持續審查 方案批準周年日前1個月交報告（進展 情況、AE及SAE、方案及知情同意書 修改等） 研究方案修正審查 總結報告審查 研究方案終止審查 SAE報告的監測與評價,15,.,倫理委員會應在接到申請后及時召開會議，審閱討論，簽發書面意見，并附出席會議的委員名單。倫理委員會的意見可以是： 同意 作必要的修正后同意 作必要的修改后重審 不同意 終止或暫停已批準的試驗 倫理委員會對臨床試驗過程中方案的任何修正予以審批。,16,.,知情同意受試者須知（一）,必須向受試者說明的有關臨床試驗的詳細情況。 自愿：有權在任何階段隨時退出，不受歧視，醫療待遇不受影響。 個人資料保密：必要時藥監管理部門、倫理委員會或申辦者可查閱資料。 試驗目的、過程、期限、檢查操作 受益與風險，可能分配至不同組別,17,.,給受試者充分時間考慮。 用受試者可理解的語言或文字。 無能力表達同意的受試者，向法定代理人說明。 發生與試驗相關損害時，受試者可獲治療和相應的補償。,知情同意受試者須知（二）,18,.,知情同意書簽署（一）,受試者或法定代理人在知情同意書上簽字并注明日期，執行知情同意過程的研究者簽署姓名和日期。 無行為能力者，如倫理委員會原則上同意，研究者認為符合其本身利益，可入選，經法定監護人同意，簽名及注明日期。 兒童作為受試者，必須征得法定監護人同意并簽字，兒童可做同意決定時，還必須征得其本人同意。,19,.,知情同意書的簽署（二）,緊急情況下，無法獲取本人以及合法代表人知情同意，試驗藥有望挽救其生命，可以考慮作為受試者，但需要在試驗方案和有關文件中清楚說明，事先取得倫理委員會同意。 涉及試驗藥重要新資料必須修改知情同意書，送交倫理委員會批準后，再次取得受試者同意。,20,.,藥物臨床試驗方案內容（一）,題目 臨床試驗目的和試驗背景 申辦者名稱和地址，研究者姓名、資格和地址，進行試驗的場所 試驗設計類型，隨機化方法及設盲水平 受試者的入選標準和排除標準、剔除標準，選擇受試者的步驟 根據統計學原理計算要達到試驗預期目的所需的病例數,21,.,藥物臨床試驗方案內容（二）,給藥方案 擬進行臨床和實驗室檢查的項目、測定的次數和藥代動力學分析等 臨床試驗用藥，包括對照藥、安慰劑的登記和使用記錄、遞送、分發方式及儲藏條件的制度 臨床觀察、隨訪步驟和保證受試者依從性的措施，制定流程圖 中止和停止臨床試驗的標準，結束臨床試驗的規定 療效評定標準，包括評定參數的方法、觀察時間、記錄與分析,22,.,藥物臨床試驗方案內容（三）,受試者的編碼、隨機數字表及病例報告表的保存手續 不良事件的記錄要求和嚴重不良事件的報告方法，處理措施以及隨訪的方式、時間和轉歸 試驗用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法、緊急情況下何人破盲和破盲方法和規定 統計分析計劃、統計數據集的定義和選擇 數據管理和數據可溯源性的規定 臨床試驗的質量控制和質量保證,23,.,藥物臨床試驗方案內容（四）,試驗相關的倫理學 預期進度和完成日期 試驗結束后的隨訪和醫療措施 各方承擔的職責及其他有關規定 參考文獻 在臨床試驗中，若確有需要，可以按規定程序對試驗方案提出修正，并報倫理委員會審批，批準后方可按修改方案進行臨床試驗。,24,.,負責臨床試驗研究者應具備下列條件 在醫療機構中具有相應專業技術職務任職和行醫資格 具有方案中所要求的專業知識和經驗 對臨床試驗方法有豐富的經驗或能得到本單位有經驗的研究者在學術上的指導 熟悉申辦者提供的與臨床試驗有關的資料與文獻 有權支配參與該項試驗的人員和所需要的設備,研究者職責（一）,25,.,職責 研究者必須詳細閱讀和了解試驗方案的內容并嚴格按臨床試驗方案執行 研究者應該了解并熟悉試驗藥物的性質、作用、療效及安全性（包括藥物臨床前研究的有關資料），同時也應掌握臨床試驗進行期間發現的所有與該藥物有關的所有新信息,研究者職責（二）,26,.,研究者職責（三）,研究者必須在有良好醫療設施、實驗室設備、人員配備的醫療機構進行臨床試驗，該機構應該具備處理一切緊急情況的一切設施，以確保受試者的安全。實驗室檢查結果應準確可靠。 研究者應獲得所在醫療機構或主管單位的同意，保證有充分的時間在方案規定的期限內負責和完成臨床試驗。研究者須向所有參加臨床試驗的工作人員說明有關試驗的材料、規定和職責，確保有足夠數量并符合試驗方案的受試者進入臨床試驗。,27,.,研究者職責（四）,獲得知情同意、受試者入選 確保受試者安全，提供受試者診療措施、緊急處理措施。發生嚴重不良的，應當在24小時內上報省要監督局和國家藥監局及申報者，并及時向倫理委員會報告。 不得向受試者收取試驗用藥說需的費用 藥品管理 CRF：真實、準確、完整、及時、合法、簽名、日期,28,.,不良事件及時處理。 嚴重不良事件及時報告及處理并記錄在案。 如中止試驗向受試者、SFDA、倫理委員會、申辦者報告。 接受監查、稽查、視察。 總結報告：簽名并注明日期。 資料歸檔及保存。,研究者職責（五）,29,.,申辦者職責（一）,發起、申請藥物臨床試驗，可委托CRO 選擇機構、研究者 提供研究者手冊 獲SFDA批準、倫理委員會批準方可組織臨床試驗 申辦者、研究者共同設計方案、實施方案 雙方簽署方案及合同 提供試驗藥 任命監查員、進行監查,30,.,申辦者職責（二）,建立質控、質量保證體系 組織稽查 SAE報告、保證受試者安全和權益 遞交總結報告 為受試者提供保險，對于發生與試驗相關損害或死亡的受試者承擔治療費用和相應的經濟補償 研究者不遵從方案或法規時指出并要求糾正，情況嚴重或堅持不改，應終止研究者參加臨床試驗,31,.,監查員職責,監查目的：保障受試者權益 記錄、報告數據準確、完整 試驗遵循方案及有關法規 職責：研究者、申辦者之間的聯系 觀察試驗進程、保證試驗按方案執行 復核CRF中數據 倫理要求、受試者的安全 藥品的使用和管理 人員培訓與合作 訪視記錄書面報告申辦者,32,.,記錄與報告,病歷作為臨床試驗原始文件，完整保存 CRF數據來自原始文件，與原始文件一致 任何觀察檢查結果均應真實、及時、準確、完整、規范地記錄于病歷中 正確填寫至CRF中，不得隨意更改 確由填寫錯誤，作任何更正時應保持原記錄清晰可辯，由更正者簽名和時間 保護受試者隱私，CRF中不應出現受試者姓名，按代碼確認身份及記錄（知情同意書另放）,33,.,數據管理與統計分析,試驗數據迅速、完整、無誤地納入報告，涉及數據管理的各步驟均需記錄在案，以便對數據質量及試驗實施進行檢查 按試驗設計確定的隨機分配方案進行 盲底由申辦者和研究者分別保存 方案中規定揭盲的條件和執行揭盲的程序，配有應急信件 緊急破盲：必須破盲方可對受試者進行針對性有效處理時啟動破盲程序，必須在CRF中述明理由,34,.,質量保證,申辦者、研究者履行各自職責 嚴格遵循臨床試驗方案 采用標準操作規程 臨床試驗中所有觀察結果和發現均加以核實 數據處理每一階段進行質控，保證數據完整、準確、真實、可靠 監查（申辦者派出） 稽查（申辦者委托或藥品監督管理部門） 視察（藥品監督管理部門） （各專業可設質量保證員1名）,35,.,多中心臨床試驗,多位研究者按同一試驗方案在不同地點和單位，同時進行的臨床試驗 各中心同期開始與結束試驗 多中心試驗由一位主要研究者總負責，為各中心間協調研究者 試驗方案統一：主要研究者與申辦者共同討論商定，（中心）倫理委員會批準后執行 中期研究者會 各中心試驗樣本大小符合統計學要求,36,.,我國藥物臨床試驗的相關法律法規,中華人民共和國藥品管理法 1984.9.20 第六屆全國人民代表大會通過 2001.2.28 第九屆全國人民代表大會通過 中華人民共和國藥品管理法實施條例 2002.9.15 起施行,37,.,藥品注冊管理辦法（試行），2002年SDA發布施行 藥品注冊管理辦法，2005.2.28 SFDA公布，5.1施行 2007.10 修訂版 藥物臨床試驗機構資格認定辦法（試行） SFDA及衛生部文件，2004.2發布 “醫療器械臨床試驗規定” SFDA令，2004.4.1起施行,38,.,藥物臨床試驗機構資格認定辦法，由國務院藥品監督管理部門，國務院衛生行政部門共同制定 藥物臨床試驗機構必須執行藥物臨床試驗質量管理規范 研制新藥，需進行臨床試驗的，依照第29條規定，經國務院藥品監督管理部門批準,藥品管理法及其實施條例中規定,39,.,藥物臨床試驗申請批準后，申報人應當在經依法認定的具有藥物臨床試驗資格的機構中選擇承擔藥物臨床試驗的機構，并報國務院藥品監督管理機構和國務院衛生行政部門備案。 藥物臨床試驗機構進行藥物臨床試驗，應當事先告知受試者或者其監護人真實情況，并取得其書面同意。,藥品管理法及其實施條例中規定,40,.,新藥的概念,國內外均未上市者（1、2類） 仿制藥（35類） 已有國家藥品標準的原料或制劑（6類）,41,.,新藥注冊分類（一）,未在國內外上市銷售的藥品： （1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑； （2）天然物質中提取或者通過發酵提取的有效單體及其制劑； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑； （4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物； （5）新的復方制劑。 2. 改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑。,42,.,新藥注冊分類（二）,3. 已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品： （1）已在國外上市銷售的原料藥及其制劑； （2）已在國外上市銷售的復方制劑； （3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。 改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。 改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。 6. 已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。,43,.,臨床研究要求（一）,1. 屬注冊分類1和2的新藥，應當進行臨床試驗。 （1）臨床試驗的病例數應當符合統計學要求和最小病例數要求； （2）臨床試驗的最小病例數（試驗組）要求： I期為20至30例，II期為100例，III期為300例，IV期為2000例； （3）避孕藥的I期臨床試驗應當按照本辦法的規定進行；II期臨床試驗應當完成至少100對6個月經周期的隨機對照試驗；III期臨床試驗完成至少1000例12個月經周期的開放試驗；IV期臨床試驗應當充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。,44,.,臨床研究要求（二）,2. 屬注冊分類3和4的新藥，應當進行人體藥代動力學研究和至少100對隨機對照臨床試驗。多個適應證的，每個主要適應證的病例數不少于60對。 3. 屬注冊分類5的新藥，臨床研究按照下列原則進行： （1）口服固體制劑應當進行生物等效性試驗，一般為18至24例； （2）難以進行生物等效性試驗的口服固體制劑及其非口服固體制劑，應當進行臨床試驗，臨床試驗的病例數至少100對；,45,.,臨床研究要求（三）,（3）速釋、緩釋、控釋制劑應當進行單次和多次給藥的人體藥代動力學的對比研究和臨床試驗，臨床試驗的病例數至少為100對。 （4）小水針、粉針劑、大輸液之間互相改變的藥品