皮膚傳染性軟疣的臨床診療傳染性軟疣是一種由皮膚痘病毒感染引起的傳染性皮膚病，好發于兒童和青少年，是全球成人及兒童的重要疾病負擔。雖然該病臨床診斷較為簡單，但關于傳染性軟疣臨床治療仍存在一些爭議。目前有幾種針對皮損的治療方法可供臨床選擇，但尚沒有足夠證據表明積極治療干預比自限性痊愈更有效；復雜情況下則需要其他治療方法進行處理，例如對免疫功能低下感染者以及皮膚粘膜部位淺表部位感染等。美國休斯敦貝勒醫學院學者Nguyen等對此病臨床診療相關問題進行綜述，歸納了傳染性軟疣病毒（MCV）所表達的幾種基因產物，闡述了這些基因產物如何參與致病過程、同時又可逃避宿主免疫，對免疫正常感染者、免疫功能低下感染者等不同感染人群分別闡述了臨床診療對策。該綜述發表在2014年4月的Skin Therapy Letter上。現將該綜述主要內容編譯如下。1、概述傳染性軟疣是一種皮膚病毒感染，健康和免疫低下兒童均好發。這種感染病原體MCV屬于痘病毒科。患者皮損表現為特征性有蠟樣光澤的丘疹或結節，頂端凹陷，能擠出乳酪狀軟疣小體；而年幼患兒皮損表現并不常見中央臍狀凹陷，多類似于痤瘡樣皮疹的外觀。皮損直徑從1mm到1cm大小不等，感染部位無痛，部分病例有瘙癢癥狀。患者感染過程中全身平均可出現11-20個丘疹，病程常呈自限性；但對于免疫抑制患者而言，傳染性軟疣可導致嚴重感染，呈現全身數百上千個皮疹；另一方面，全身皮膚廣泛爆發皮疹也預示著患者處于重度免疫缺陷狀態。傳染性軟疣起病通常始于局部皮膚，通過“自體接種”（搔抓皮損處感染其他部位）傳染身體其他部位，如生殖器、會陰、恥骨周圍皮膚等。另外，MCV還能通過性接觸傳播，多數病例表現為局限于生殖器部位病灶，因而兒童出現生殖器或會陰部感染不能除外虐待兒童的可能，但總體上自體接種通常是生殖道感染的最常見來源。2010年一份西班牙研究報告稱，地方醫院1987年至2007年期間經性傳播傳染性軟疣增加了三倍。該病很少見于口周皮膚感染，此類感染來源可能來自生殖器口交傳播。該病還可感染眼結膜和角膜，這種情況可能導致會慢性結膜炎或淺層點狀角膜炎，增加了眶周皮膚感染治療的復雜性。對于過敏體質患者，傳染性軟疣發病后約1月可出現圍繞丘疹的濕疹樣皮損，這種濕疹在該病所有患者中發生率超過30%，同樣可見于非過敏體質患兒。值得關注的是，這樣繼發的濕疹可增加自體接種的風險，因為患兒更可能因為濕疹部位瘙癢而搔抓，從而促進了軟疣病毒顆粒對身體其他部位的傳染。隨著疣狀小體根除，傳染性軟疣相關的濕疹和慢性結膜炎也會同時消退；而之前就存在的濕疹則可能促進了患兒發生感染，據報道，澳大利亞62%患兒有過濕疹病史。MCV是通過與感染者或污染媒介密切身體接觸而傳播。據估計，20世紀90年代時期，每年在美國就有大約28萬人次診斷為傳染性軟疣。盡管數據有限，現在已有幾項研究估測出全球兒童該病流行率在5%-7.5%，而在人類免疫缺陷病毒（HIV）陽性、CD4+細胞計數低于100個/ml的人群中，該病流行率可增至5%-18%，甚至30%。該病流行地域常見于熱帶地區，如剛果、斐濟和巴布亞新幾內亞等，這些地區流行率可達20%。目前還不清楚該地區患病率的增加是否由該地區人群對MCV感染基因易感性相關的“奠基者效應”引起，抑或是氣候炎熱造成MCV毒力增加有關。免疫力正常的感染者病程一般呈自限性，經過6至9個月可自愈。有研究報道稱，94.5%患者在初次感染后可經6.5個月自愈；此外，相同報告還統計稱，受調查患者中有23%的人在首次看過皮膚科醫生并接受治療后能夠治愈。與此相反，免疫抑制患者常會遭受傳染性軟疣頑固性感染，其頑固程度與免疫狀態受抑制水平直接相關。2、MCV的致病機制MCV是人體最大的病毒之一，為軟疣痘病毒屬的一員，包含一個非節段性、單分子、線狀、雙鏈DNA，全長200-300nm。整個基因組在兩端共價結合，并在兩端編碼冗余、重復序列。限制性內切酶消化處理可鑒別出4種傳染性軟疣亞型，分別為MCV-1、MCV-1a、MCV-2和MCV-3，不同亞型臨床表現類似。現已完全測序出MCV- 1的基因組：MC54L、MC148、MC013L、MC159和谷胱甘肽過氧化物酶；并發現一些致病和逃避宿主免疫的相關機制。其中，MC54L蛋白通過結合促炎性細胞因子人類白介素-18、20從而防治發生炎癥；MC148蛋白通過抑制受感染的角質形成細胞分化從而促進病毒復制；MC159蛋白與Fas（CD95，屬于腫瘤壞死因子受體家族）、腫瘤壞死因子（TNF）、TNF相關凋亡誘導配體（TRAIL）相互作用從而抑制凋亡。主要組織相容性復合體（MHC）I類同源物MC80R干擾了宿主MCV特異性多肽的表達，從而抑制了受感染細胞免于細胞介導的細胞毒作用；最后，受感染細胞表達谷胱甘肽過氧化物酶，以防止白細胞介導的氧化損傷。總體上來看，這些病毒基因產物在宿主免疫系統逐漸增強免疫反應前能夠一直保持活性。MCV可能通過小擦傷進入皮膚，這也是易患濕疹者及過敏體質者通過抓撓瘙癢部位更易感此病的原因。一旦MCV穿透表皮下層，就開始復制并向上延伸。據估計感染潛伏期從14天到6個月不等。當活動性感染開始時，表皮細胞變得肥大并延伸到真皮底層，特征性軟疣小體（也稱作Henderson-Paterson小體）在棘層細胞內形成。隨著感染進展，軟疣小體增大，并引起棘層細胞向上遷移，同時增生的基底細胞層替代了遷移的棘層細胞。很少在基底層觀察到病毒結構，且基底膜的結構仍保持完整。肥厚的表皮細胞突出于皮膚，傳染性軟疣特征性瘤體。有趣的是，直到病變自愈前很短的時間內才能看到炎性浸潤。3、診斷在大多數情況下，傳染性軟疣可通過形態外觀作出臨床診斷。然而，某些情況下診斷卻相當困難。用放大鏡或皮鏡肉眼觀察皮損特征性臍狀凹陷可有助于診斷；如果肉眼觀察不能明確診斷，還可通過皮損處活檢病理檢查或分子生物學方法如PCR協助診斷。典型的組織病理學表現為增生的表皮上出現一個充滿軟疣小體的火山口外觀。軟疣小體為一種大型（可達35m）、離散的卵圓形漿內包涵體，外觀似大型嗜酸性顆粒團，可將細胞核和大量角質顆粒推到細胞一側。雖然識別出軟疣小體是傳染性軟疣診斷的確鑿證據，但實際中軟疣小體可能分布稀疏，難以在一些密集的炎癥皮損處觀察到。破裂的皮損能顯示出以單核細胞、中性粒細胞、多核巨細胞為主的混合炎癥反應；而完好的皮損則幾乎沒有體現這種炎癥反應。另外，通常可以通過負染色電子顯微鏡觀察到磚形病毒體。臨床上還有其他一些疾病與傳染性軟疣有類似疾病表現：少數情況下可能與疣相混淆，如病變位于生殖器時，可能誤診為人乳頭瘤病毒感染的尖銳濕疣；另外，巨型軟疣小結節也與基底細胞上皮瘤、角化棘皮瘤、尋常疣、尖銳濕疣或疣狀角化不良瘤等外觀表現相近。4、臨床治療幾乎在所有免疫功能正常的感染者中，傳染性軟疣能夠自限性痊愈，愈后一般不留瘢痕。基于這點，不干預治療是一項重要而有效的處理策略，能夠最大限度地減少醫療費用。無論是否干預治療，有一點原則是達成共識的，即臨床醫生應告誡患者病程期間，應避免在公共泳池游泳、與他人共浴、共用毛巾及進行密切的肢體接觸等。當前治療干預的目的僅僅是為了加速病變消除的過程。2009年一篇綜述文章對現有的非生殖器部位的傳染性軟疣治療進行了歸納，并認為尚沒有足夠證據支持任何一種治療方法是絕對有效的。然而，對于單個病灶能夠快速痊愈而言，臨床經驗上提倡刮除、冷凍及使用一些外用藥。因此，患者可能出于多種原因尋求治療，其中包括減輕瘙癢、盡量減少自體接種傳播以及避免傳染給他人、解決美觀問題、預防留疤或者病灶處出血等。經性傳播感染傳染性軟疣的患者應該早期接受治療，以免傳染給性伴侶。另外，免疫抑制患者也應提倡早期治療，否則感染容易加重。治療開始前，臨床醫生應該對患者全身皮膚進行仔細檢查，以免漏診病灶造成持續感染和自體接種。刮除術、冷凍療法和外用斑蝥素由于受眾廣泛及有助于自愈，是目前治療傳染性軟疣的一線治療策略。刮除術為使用刮匙物理切除病灶，該方法在荷蘭為首選治療方法；治療失敗的風險因素包括病灶數量繁多及伴隨過敏性皮炎。術中可使用局部麻醉劑減輕刮除過程相關的疼痛等不適感，術后可能遺留小的、凹陷性瘢痕，因此治療前應與家長或監護人進行充分溝通。冷凍治療是指使用棉簽浸漬液氮點在病灶處，每組6至10秒時間。2010年一項臨床隨機試驗研究對比該方法與免疫調節劑咪喹莫特的療效，結果發現冷凍治療能夠完全治愈所有患者，并比咪喹莫特能使患者更快速地自限疾病。不過，冷凍療法所引起的不良反應也在逐漸增多，如疼痛、水皰、色素沉著和輕度疤痕等。斑蝥素是一種直達患處治療的局部外用藥膏，用法為使用棉簽鈍端蘸取藥膏涂于患處，是美國皮膚科醫生最常用的治療方法。為防止進一步的自體接種或傳染，治療部位應用藥后覆蓋紗布，并在治療后2到6小時用肥皂水沖洗患處；每2到4周重復一次治療。該方法禁忌癥為面部、生殖器或肛周區域的病灶。一項回顧性研究發現，90%患兒經斑蝥素治療后能夠徹底清除病灶；患者接受該療法而痊愈的平均就診次數為2.1次；約95%受訪患兒家長表示對該療法滿意，若孩子再感染此病愿意再次接受該療法治療。該療法常見副作用包括一過性灼燒感、紅斑、疼痛和瘙癢。一些二線治療方法包括（但不限于這幾種）：咪喹莫特，賽兒茶素軟膏、足葉草酯、氫氧化鉀、水楊酸、外用維甲酸、口服西咪替丁、脈沖染料激光和硝酸銀等。然而，這些治療策略對患者的療效是有爭議的。免疫功能低下的患者不僅可以通過MCV導致持續性、重度感染，還可因機會性致病病原體產生嚴重感染。對于這類患者，由于創傷性措施會增加其他感染的風險，因此應避免使用形成傷口如刮除術這樣的方法治療；推薦咪喹莫特每周三次，晚上用藥。有研究通過對腎移植患者使用0.05%巨大戟醇甲基丁烯酸酯凝膠局部點涂，成功減少生殖器感染病灶。對HIV感染陽性者，有時頑固性病灶只通過高效抗逆轉錄病毒療法（HAART）治療就能得到治療；清除病灶還可靜脈用西多福韋（一種脫氧核苷酸類似物）治療。然而，西多福韋全身用藥可能有腎毒性，因此，目前正在探索局部外用西多福韋作為一種潛在治療藥物。有研究報道了該療法成功治療的案例，患者為對一名HIV陽性、傳染性軟疣重度感染者，使用西多福韋配制成的2%濃度軟膏治療面部感染，用藥后2個月面部病灶完全消退。特應性皮炎患者隨著病灶數量增多有更大的瘢痕遺留風險。因此，對于此類患者刮除術并不適用；傳染性軟疣治療開始之前，醫生應使用皮質類固醇類藥和抗組胺藥治療患者特應性皮炎；其他免疫調節劑對特應性皮炎的長期治療可能有效，但這些藥物可以促進MCV感染。有病例報道過一個該類患者感染治療成功的案例，對該例特應性皮炎患者使用0.015%的巨大戟醇甲基丁烯酸酯凝膠，結果顯示，患者不僅治療部位病灶完全消退，遠端未經治療的病灶也消退了。該凝膠已經FDA批準，用于光化性角化病的治療。眼周的病變，應交由眼科醫生作進一步處理。5、總結目前還沒有經FDA批準的專