免疫調節(jié)細胞歡迎來到《免疫調節(jié)細胞》專題講座。免疫調節(jié)細胞是人體免疫系統(tǒng)中的關鍵組成部分，它們通過復雜的調控網(wǎng)絡維持免疫平衡，保護機體免受病原體侵害，同時防止免疫反應過度導致的組織損傷。本課程將系統(tǒng)介紹各類免疫調節(jié)細胞的特性、功能及其在疾病發(fā)生發(fā)展中的作用，同時探討靶向這些細胞的治療策略及未來研究方向。通過學習，您將全面了解免疫調節(jié)細胞的生物學特性及其臨床意義。課程目標1掌握免疫調節(jié)細胞的基本概念理解免疫調節(jié)細胞的定義、分類及其在免疫系統(tǒng)中的地位，明確免疫調節(jié)的基本原理和重要性。2了解各類免疫調節(jié)細胞的特性深入學習T細胞、B細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、NK細胞等各類免疫調節(jié)細胞的亞型、發(fā)育過程及功能特點。3認識免疫調節(jié)細胞在疾病中的作用分析免疫調節(jié)細胞在自身免疫性疾病、過敏性疾病、腫瘤、感染等病理過程中的作用機制，以及靶向這些細胞的治療策略。4把握免疫調節(jié)研究的前沿進展了解免疫調節(jié)細胞研究的最新技術方法和前沿進展，展望未來研究方向和潛在應用前景。免疫系統(tǒng)簡介先天免疫作為機體的第一道防線，先天免疫系統(tǒng)能夠快速識別并應對入侵的病原體。主要包括物理屏障（如皮膚、黏膜）、補體系統(tǒng)、吞噬細胞（如巨噬細胞、中性粒細胞）等。適應性免疫又稱獲得性免疫，能夠針對特定病原體產(chǎn)生特異性免疫反應。主要由T淋巴細胞和B淋巴細胞介導，具有特異性識別、免疫記憶等特點。免疫調節(jié)通過多種細胞和分子機制維持免疫系統(tǒng)的平衡，既能有效清除病原體，又能避免過度反應導致的自身組織損傷。免疫調節(jié)細胞在此過程中發(fā)揮核心作用。免疫調節(jié)的重要性防御功能有效清除病原微生物和異常細胞，保護機體免受感染和腫瘤的威脅自身耐受避免免疫系統(tǒng)攻擊自身組織，防止自身免疫性疾病的發(fā)生免疫平衡維持適度的免疫反應，既不過弱導致防御不足，也不過強導致組織損傷組織穩(wěn)態(tài)參與組織修復和再生，維持各器官系統(tǒng)的正常功能免疫調節(jié)細胞的類型專職調節(jié)細胞以調節(jié)功能為主要特征的細胞亞群T細胞譜系Tregs、Th17、Th1、Th2等B細胞譜系調節(jié)性B細胞（Bregs）髓系細胞譜系調節(jié)性樹突狀細胞、M2巨噬細胞、MDSCs等NK細胞譜系調節(jié)性NK細胞T細胞概述T細胞的發(fā)育T細胞由骨髓中的造血干細胞產(chǎn)生，在胸腺中發(fā)育成熟。在胸腺中，T細胞經(jīng)歷陽性選擇和陰性選擇過程，確保只有能夠適當識別自身MHC分子且不對自身組織產(chǎn)生強反應的T細胞才能存活并進入外周循環(huán)。T細胞的亞群根據(jù)表面標志和功能，T細胞可分為多個亞群：CD4+T輔助細胞（Th細胞）、CD8+細胞毒性T細胞（CTL）、調節(jié)性T細胞（Tregs）、記憶T細胞等。這些亞群協(xié)同工作，在免疫防御和免疫調節(jié)中發(fā)揮不同作用。T細胞的功能T細胞是適應性免疫的核心，通過識別抗原呈遞細胞提供的特異性抗原而被激活。不同亞群的T細胞具有不同功能：幫助其他免疫細胞、直接殺傷感染細胞、分泌細胞因子調節(jié)免疫反應、維持免疫記憶等。CD4+T輔助細胞Th1細胞分泌IFN-γ、IL-2等，介導細胞免疫，對抗細胞內病原體Th2細胞分泌IL-4、IL-5、IL-13等，促進體液免疫，對抗細胞外病原體Th17細胞分泌IL-17、IL-22等，參與黏膜免疫和抗真菌反應Treg細胞分泌IL-10、TGF-β等，抑制免疫反應，維持免疫耐受Th1細胞Th1細胞的分化Th1細胞的分化主要受IL-12和IFN-γ的誘導，這一過程中轉錄因子T-bet起關鍵作用。當初始CD4+T細胞接觸到這些細胞因子環(huán)境時，會啟動T-bet表達，進而誘導Th1相關基因的表達，最終分化為Th1細胞。細胞因子環(huán)境中的IL-4和IL-10則可抑制Th1分化，從而形成精細的調控網(wǎng)絡。這種分化過程通常在抗原呈遞細胞激活T細胞的同時進行。Th1細胞的功能Th1細胞主要分泌IFN-γ、IL-2和TNF-β等促炎細胞因子，是細胞免疫反應的主要調控者。IFN-γ能夠激活巨噬細胞，增強其吞噬和殺傷能力；促進B細胞產(chǎn)生IgG抗體；增強NK細胞和CD8+T細胞的細胞毒性活性。Th1細胞在抵抗細胞內病原體（如結核分枝桿菌、李斯特菌等）感染中發(fā)揮關鍵作用。然而，Th1反應過度可能導致組織損傷和某些自身免疫性疾病的發(fā)生。Th2細胞Th2細胞的分化Th2細胞分化受IL-4誘導，主要通過激活轉錄因子GATA-3來實現(xiàn)。當初始CD4+T細胞在IL-4環(huán)境中被激活時，會啟動STAT6信號通路，進而激活GATA-3表達，最終促進Th2相關基因的表達。Th2細胞的特征性細胞因子Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5、IL-9、IL-13等細胞因子。這些細胞因子構成了Th2細胞反應的核心，通過不同機制影響免疫系統(tǒng)的多個環(huán)節(jié)，共同參與對細胞外病原體的防御反應。Th2細胞的主要功能Th2細胞主要調節(jié)體液免疫和抗寄生蟲感染。IL-4促進B細胞產(chǎn)生IgE抗體；IL-5刺激嗜酸性粒細胞分化和活化；IL-13促進黏液分泌和平滑肌收縮。這些反應對抵抗蠕蟲等多細胞寄生蟲感染至關重要。Th2細胞在疾病中的作用Th2反應過度是過敏性疾病（如哮喘、過敏性鼻炎、特應性皮炎等）的主要特征。過量的IgE抗體與肥大細胞表面受體結合后，遇到特定抗原可觸發(fā)過敏反應。因此，調控Th2反應強度成為治療過敏性疾病的重要策略。Th17細胞分化條件TGF-β+IL-6/IL-21/IL-23關鍵轉錄因子RORγt、STAT3特征性細胞因子IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22主要功能黏膜免疫、抗真菌和細胞外病原體Th17細胞是近年來發(fā)現(xiàn)的一類重要的CD4+T細胞亞群，其主要通過分泌IL-17家族細胞因子發(fā)揮作用。IL-17可促進中性粒細胞募集和活化，增強上皮細胞和成纖維細胞的抗菌肽產(chǎn)生，加強黏膜屏障功能。Th17細胞在抵抗真菌（如白色念珠菌）和細胞外細菌感染中發(fā)揮重要作用。然而，失控的Th17反應與多種自身免疫性疾病密切相關，如類風濕關節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、銀屑病等。因此，Th17細胞既是免疫保護的重要組成部分，也是免疫病理的關鍵參與者。調節(jié)性T細胞（Tregs）5-10%外周血比例Tregs在外周血CD4+T細胞中占比1995發(fā)現(xiàn)年份Sakaguchi首次明確描述CD25+Tregs2003Foxp3確定Foxp3被確認為Tregs的關鍵轉錄因子調節(jié)性T細胞（RegulatoryTcells,Tregs）是一類具有免疫抑制功能的CD4+T細胞亞群，其特征性表達轉錄因子Foxp3。Tregs是維持免疫自身耐受和控制免疫反應強度的關鍵細胞，通過多種機制抑制效應T細胞的活化和功能，防止自身免疫性疾病的發(fā)生。Tregs的異常與多種疾病相關：數(shù)量或功能不足可導致自身免疫性疾病和過敏性疾病；而在腫瘤微環(huán)境中Tregs過度積累則可抑制抗腫瘤免疫反應，促進腫瘤逃逸。因此，Tregs成為免疫治療的重要靶點，通過調控其數(shù)量和功能可能為多種疾病提供新的治療策略。Tregs的分類按來源分類胸腺源性Tregs（tTregs，原稱nTregs）：在胸腺中發(fā)育形成，參與維持自身耐受外周誘導性Tregs（pTregs，原稱iTregs）：在外周組織中由常規(guī)T細胞轉化而來，參與黏膜耐受體外誘導Tregs（iTregs）：體外實驗條件下誘導產(chǎn)生按表型分類CD25+Foxp3+Tregs：經(jīng)典Tregs，穩(wěn)定表達Foxp3和CD25Tr1細胞：不穩(wěn)定表達Foxp3，主要通過分泌IL-10抑制免疫反應Th3細胞：不穩(wěn)定表達Foxp3，主要通過分泌TGF-β抑制免疫反應CD8+Tregs：表達CD8的具有抑制功能的T細胞亞群自然Tregs（nTregs）胸腺發(fā)育階段nTregs在胸腺中發(fā)育，源自CD4+CD8+（DP）胸腺細胞。當這些細胞接觸到自身抗原并接收到中等強度的TCR信號時，會啟動Foxp3表達，分化為nTregs。這一過程還需要IL-2等細胞因子和共刺激信號的參與。2Foxp3表達的建立nTregs的Foxp3基因啟動子和增強子區(qū)域具有特征性的去甲基化狀態(tài)，這種表觀遺傳修飾確保了Foxp3的穩(wěn)定表達。此外，轉錄因子NFAT、AP-1、STAT5等共同參與調控Foxp3的表達。遷移至外周成熟的nTregs從胸腺釋放到外周循環(huán)，分布于全身各淋巴組織。這些細胞表達特定的趨化受體和黏附分子，使其能夠遷移到不同組織發(fā)揮免疫調節(jié)功能。維持自身耐受nTregs是維持免疫自身耐受的關鍵細胞群體，能夠抑制自身反應性T細胞的活化和增殖，防止自身免疫性疾病的發(fā)生。nTregs缺陷的小鼠和人類會發(fā)生嚴重的多器官自身免疫性疾病。誘導性Tregs（iTregs）誘導性Tregs（iTregs，現(xiàn)更準確稱為pTregs）是在外周組織環(huán)境中，由常規(guī)CD4+T細胞在特定條件下轉化而來的具有調節(jié)功能的T細胞亞群。其生成主要發(fā)生在腸道相關淋巴組織等免疫耐受環(huán)境中，當常規(guī)T細胞在低劑量抗原和TGF-β、維生素A代謝物視黃酸等存在的條件下被激活時，可誘導Foxp3表達，轉化為pTregs。pTregs在維持對食物抗原、共生菌群和環(huán)境抗原的免疫耐受中發(fā)揮重要作用，是腸道和黏膜免疫穩(wěn)態(tài)的關鍵調節(jié)者。與nTregs相比，pTregs的Foxp3表達可能不夠穩(wěn)定，部分pTregs在炎癥環(huán)境中可能失去Foxp3表達和抑制功能，甚至轉化為促炎細胞亞群，參與疾病的發(fā)生。Tregs的功能機制接觸依賴性抑制Tregs表面表達CTLA-4、LAG-3等免疫檢查點分子，通過與靶細胞直接接觸發(fā)揮抑制作用。CTLA-4與APC表面的CD80/CD86結合，降低其共刺激能力；也可通過反向信號傳導下調APC的功能。抑制性細胞因子Tregs分泌IL-10、TGF-β、IL-35等抑制性細胞因子，抑制效應T細胞的活化和增殖。IL-10抑制APC功能和促炎細胞因子產(chǎn)生；TGF-β抑制T細胞增殖并誘導更多Tregs生成；IL-35抑制T細胞增殖和效應功能。代謝干擾Tregs表達CD25（IL-2受體α鏈）大量消耗環(huán)境中的IL-2，使效應T細胞缺乏這一關鍵生長因子。Tregs還通過CD39/CD73產(chǎn)生腺苷，抑制T細胞活化；通過高表達GLUT1競爭葡萄糖，干擾效應T細胞能量代謝。細胞溶解部分Tregs可分泌胞漿顆粒酶B/A和穿孔素，直接殺傷靶細胞。這種細胞毒性機制使Tregs能夠直接消除激活的效應T細胞、樹突狀細胞等，迅速終止免疫反應。Tregs在疾病中的作用疾病類型Tregs變化臨床意義自身免疫性疾病數(shù)量減少和/或功能缺陷增強Tregs數(shù)量/功能可能有益過敏性疾病數(shù)量減少和/或功能抑制過敏原免疫治療可增加Tregs腫瘤腫瘤微環(huán)境中數(shù)量增加靶向清除Tregs可增強抗腫瘤免疫感染性疾病急性期增加，慢性感染持續(xù)高水平平衡感染控制與免疫病理器官移植耐受移植物相關Tregs增加誘導供體特異性Tregs促進耐受B細胞概述B細胞的發(fā)育B細胞起源于骨髓中的造血干細胞，經(jīng)過一系列分化階段（前B細胞→早期B細胞→未成熟B細胞→成熟B細胞）發(fā)育成熟。這一過程受多種轉錄因子（如E2A、EBF、Pax5等）和細胞因子（如IL-7）的嚴格調控。B細胞發(fā)育過程中產(chǎn)生多樣化的B細胞受體（BCR），并經(jīng)歷負性選擇以清除自身反應性B細胞。B細胞的功能B細胞的主要功能是產(chǎn)生抗體，參與體液免疫應答。接觸抗原激活后，B細胞在T細胞幫助下，可分化為漿細胞（分泌抗體）和記憶B細胞（維持免疫記憶）。此外，B細胞還可作為抗原呈遞細胞，通過表達共刺激分子和分泌細胞因子，參與調節(jié)T細胞的活化和效應功能。B細胞的調節(jié)作用近年研究發(fā)現(xiàn)，B細胞不僅參與正向免疫應答，還具有重要的免疫調節(jié)功能。一部分B細胞亞群能夠分泌IL-10、TGF-β等抑制性細胞因子，表達PD-L1等負調節(jié)分子，抑制效應T細胞活化，促進Tregs生成。這類具有調節(jié)功能的B細胞被稱為調節(jié)性B細胞（Bregs），在維持免疫平衡中發(fā)揮重要作用。調節(jié)性B細胞（Bregs）Bregs的特點調節(jié)性B細胞（Bregs）是一類具有免疫抑制功能的B細胞亞群，其主要特征是能夠分泌抑制性細胞因子（尤其是IL-10）抑制過度的免疫反應。與Tregs不同，目前尚未發(fā)現(xiàn)Bregs特異性的轉錄因子，其鑒定主要依賴功能和表面標志物組合。Bregs可能不是一個穩(wěn)定的譜系，而是在特定炎癥環(huán)境中由常規(guī)B細胞獲得調節(jié)功能。多種刺激可誘導B細胞產(chǎn)生IL-10，包括Toll樣受體激動劑、CD40配體、IL-21和B細胞受體交聯(lián)等。Bregs的主要功能Bregs通過多種機制參與免疫調節(jié)：分泌IL-10抑制Th1/Th17細胞分化和功能，減少促炎細胞因子產(chǎn)生；分泌TGF-β促進Tregs分化；表達死亡配體（如FasL）誘導效應T細胞凋亡；表達PD-L1抑制T細胞活化；分泌IL-35抑制B細胞增殖和抗體產(chǎn)生。Bregs在多種自身免疫性疾病模型中具有保護作用，如實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）、關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等。Bregs缺陷的小鼠對這些疾病更為敏感，提示其在維持免疫耐受中的重要性。Bregs的分類調節(jié)性B細胞（Bregs）是一個異質性細胞群體，在小鼠和人類中已鑒定多種亞型。小鼠中主要包括：脾臟CD1dhiCD5+B10細胞（主要產(chǎn)生IL-10）、邊緣區(qū)B細胞（參與T細胞非依賴性抗體反應）、過渡期B細胞（發(fā)育中間階段的B細胞）等。人類中主要包括：外周血CD24hiCD27+B細胞、CD24hiCD38hiB細胞（主要見于臍帶血和外周血）等。Bregs的功能機制分泌抑制性細胞因子IL-10：抑制巨噬細胞和樹突狀細胞的抗原呈遞功能，降低促炎細胞因子產(chǎn)生，抑制Th1/Th17分化TGF-β：促進Foxp3+Tregs的分化，抑制效應T細胞增殖IL-35：抑制B細胞增殖和抗體產(chǎn)生，抑制Th1/Th17反應直接細胞接觸表達PD-L1/PD-L2：與效應T細胞表面PD-1結合，誘導T細胞功能抑制和凋亡表達Fas配體（FasL）：與效應T細胞表面Fas結合，誘導T細胞凋亡表達GITRL：與效應T細胞表面GITR結合，促進Tregs擴增影響其他調節(jié)性細胞促進Tregs產(chǎn)生：通過分泌TGF-β和表達共刺激分子促進Tregs分化和擴增誘導調節(jié)性樹突狀細胞：調控樹突狀細胞功能，使其獲得耐受性表型影響巨噬細胞極化：促進M2型巨噬細胞分化，增強抗炎反應Bregs在疾病中的作用自身免疫性疾病多項研究表明，自身免疫性疾病患者Bregs數(shù)量減少或功能異常。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者中，IL-10產(chǎn)生B細胞數(shù)量顯著減少；類風濕關節(jié)炎（RA）患者CD24hiCD38hiBregs的IL-10產(chǎn)生能力降低；多發(fā)性硬化癥（MS）患者外周血B細胞產(chǎn)生IL-10的能力下降。在動物模型中，B細胞特異性缺失IL-10加重實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）、關節(jié)炎等疾病癥狀，而轉移Bregs可緩解疾病，提示Bregs是潛在的治療靶點。過敏性疾病Bregs在抑制過敏性疾病發(fā)展中也發(fā)揮重要作用。在哮喘模型中，缺乏IL-10產(chǎn)生B細胞的小鼠表現(xiàn)出更嚴重的氣道炎癥和高反應性。過敏原免疫治療可增加Bregs數(shù)量，促進免疫耐受的建立。在食物過敏中，Bregs通過抑制肥大細胞和嗜堿性粒細胞的活化，減輕過敏反應。因此，增強Bregs功能可能成為治療過敏性疾病的新策略。腫瘤和感染Bregs在腫瘤環(huán)境中可能起到促進腫瘤生長的作用。腫瘤相關Bregs通過抑制抗腫瘤免疫應答，促進腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視。多種腫瘤（如肺癌、乳腺癌等）中發(fā)現(xiàn)Bregs浸潤增加與不良預后相關。在慢性感染中，Bregs可能通過抑制過度的炎癥反應減輕組織損傷，但同時也可能阻礙病原體清除。如在慢性乙型肝炎、結核病等感染中，Bregs增加與持續(xù)性感染相關。樹突狀細胞（DCs）概述抗原獲取DCs高效攝取和處理抗原遷移攜帶抗原遷移至淋巴結抗原呈遞呈遞抗原肽-MHC復合物給T細胞功能調節(jié)根據(jù)環(huán)境信號調節(jié)免疫應答樹突狀細胞（DendriticCells,DCs）是連接先天免疫和適應性免疫的橋梁，是最專職的抗原呈遞細胞。它們分布于全身各組織，尤其富集于皮膚和黏膜等與外界接觸的部位，不斷監(jiān)控環(huán)境變化。根據(jù)起源、表型和功能，DCs可分為多個亞群，主要包括經(jīng)典DCs（cDCs）、漿細胞樣DCs（pDCs）和炎癥性DCs。DCs具有高度可塑性，可根據(jù)微環(huán)境信號調整其表型和功能狀態(tài)。在穩(wěn)態(tài)條件下，未成熟DCs表達低水平的共刺激分子和MHC分子，主要發(fā)揮免疫耐受作用；而在病原體入侵或組織損傷等炎癥條件下，DCs被激活成熟，上調共刺激分子和MHC分子表達，增強抗原呈遞能力，分泌促炎細胞因子，啟動T細胞介導的適應性免疫應答。調節(jié)性樹突狀細胞（DCregs）特征調節(jié)性樹突狀細胞（DCregs）是一類以促進免疫耐受為主要功能的DC亞群。它們通常表現(xiàn)為半成熟狀態(tài)：MHC分子表達中等水平，共刺激分子（CD80/CD86）表達較低，產(chǎn)生抑制性細胞因子（IL-10、TGF-β），表達高水平的免疫抑制分子（如PD-L1、IDO等）。來源DCregs可由多種因素誘導形成：特定微環(huán)境因素（如腸道、肺和皮膚等免疫耐受部位）；抑制性細胞因子（IL-10、TGF-β）；某些病原體成分；藥物干預（如皮質類固醇、維生素D3、雷帕霉素等）；基因修飾（過表達IDO、IL-10等）。功能DCregs通過多種機制促進免疫耐受：誘導T細胞無能（anergy）或凋亡；促進不同亞型Tregs的產(chǎn)生和擴增；分泌抑制性細胞因子抑制效應T細胞功能；表達負調節(jié)分子（如PD-L1）抑制T細胞活化；產(chǎn)生調節(jié)性代謝酶（如IDO）創(chuàng)造抑制性微環(huán)境。DCregs的分類特殊微環(huán)境中的DCregs腸道、肺、肝臟等耐受環(huán)境中的特化DC細胞因子誘導的DCregsIL-10-DCs、TGF-β-DCs藥物誘導的DCregs維生素D3-DCs、皮質激素-DCs、雷帕霉素-DCs4基因修飾的DCregs過表達IL-10、TGF-β、IDO等的工程化DCs病原體誘導的DCregs被某些病原體操控而獲得耐受性的DCsDCregs的功能機制直接作用于效應T細胞DCregs可直接抑制效應T細胞的活化和功能。在抗原呈遞過程中，DCregs提供不完全的激活信號（低水平共刺激分子），導致T細胞無能（anergy）而非完全活化。此外，DCregs高表達PD-L1/PD-L2等免疫檢查點分子，與T細胞表面PD-1結合后抑制T細胞信號傳導，降低其活化程度。DCregs還可通過表達FasL或TRAIL等死亡配體，誘導效應T細胞凋亡，直接消除潛在的炎癥反應細胞。IDO等代謝酶的表達則通過消耗色氨酸和產(chǎn)生細胞毒性代謝產(chǎn)物，抑制T細胞增殖并促進其凋亡。誘導和擴增調節(jié)性T細胞DCregs最重要的功能是促進Tregs的產(chǎn)生和擴增。DCregs分泌高水平的IL-10和TGF-β，為誘導性Tregs（iTregs）的分化創(chuàng)造有利環(huán)境。此外，DCregs表面的CD103和整合素αvβ8有助于激活TGF-β，進一步促進Foxp3+Tregs的產(chǎn)生。DCregs還能選擇性促進記憶Tregs的擴增，同時限制效應T細胞的增殖。這種選擇性擴增部分通過DCregs表面的GITRL、Notch配體等共刺激分子介導。通過這些機制，DCregs能夠放大和延長免疫抑制效應，形成一個正反饋調節(jié)網(wǎng)絡。DCregs在疾病中的作用1自身免疫性疾病治療潛力過敏性疾病減輕過敏反應3器官移植誘導移植耐受慢性感染平衡免疫反應調節(jié)性樹突狀細胞（DCregs）在多種疾病中發(fā)揮重要作用，并已成為新型細胞治療的研究熱點。在自身免疫性疾病方面，多項臨床試驗正在探索體外誘導的自體DCregs治療類風濕關節(jié)炎、1型糖尿病和多發(fā)性硬化癥等疾病的效果。初步結果顯示，DCregs治療具有良好的安全性和一定的臨床療效。在器官移植領域，供體來源的DCregs或受者自體DCregs負載供體抗原均可促進移植物耐受。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞可誘導DCs獲得調節(jié)性表型，抑制抗腫瘤免疫反應，成為腫瘤免疫逃逸的重要機制。因此，在腫瘤免疫治療中，阻斷DCregs的生成或功能是提高免疫治療效果的潛在策略。巨噬細胞概述組織分布巨噬細胞廣泛分布于全身各組織，形成組織特異性亞群，如肺泡巨噬細胞、肝臟庫普弗細胞、腦內小膠質細胞、皮膚朗格漢斯細胞等。這些組織駐留巨噬細胞根據(jù)局部微環(huán)境調整其功能，參與組織穩(wěn)態(tài)維持。發(fā)育來源巨噬細胞具有雙重起源：胚胎來源的組織駐留巨噬細胞在胚胎期由卵黃囊或胎肝原始巨噬細胞遷移至各組織，具有自我更新能力；骨髓來源的巨噬細胞則由循環(huán)中的單核細胞在組織中分化而來，主要補充炎癥條件下消耗的巨噬細胞。多功能特性巨噬細胞是一類高度多能的細胞，具有極強的可塑性，能根據(jù)微環(huán)境信號調整其表型和功能。其主要功能包括：吞噬和清除病原體、凋亡細胞及細胞碎片；分泌細胞因子和趨化因子調節(jié)炎癥反應；參與組織修復和重塑；作為抗原呈遞細胞激活T細胞等。M1型巨噬細胞M1巨噬細胞的誘導M1型巨噬細胞（經(jīng)典活化巨噬細胞）主要由微生物產(chǎn)物（如LPS等TLR配體）和Th1細胞因子（如IFN-γ）誘導形成。這些刺激通過激活NF-κB、STAT1和IRF5等轉錄因子，促進M1相關基因表達，最終形成具有促炎特性的M1型巨噬細胞。GM-CSF也能促進M1極化，而某些代謝狀態(tài)（如高糖、高脂）也可能增強M1分化。M1巨噬細胞的特征表面標志物：高表達CD80、CD86、MHC-II、TLR2、TLR4等分泌因子：產(chǎn)生TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23等促炎細胞因子代謝特點：以糖酵解為主要能量代謝途徑功能分子：高表達iNOS，產(chǎn)生NO和ROS介導細胞毒性M1巨噬細胞的功能M1型巨噬細胞主要發(fā)揮促炎和抗病原體功能。它們通過產(chǎn)生促炎細胞因子和趨化因子募集和激活其他免疫細胞；通過釋放NO、ROS等細胞毒性物質直接殺傷病原體和腫瘤細胞；通過高表達MHC-II和共刺激分子有效呈遞抗原并激活Th1和CTL反應，促進細胞免疫。然而，持續(xù)的M1激活可能導致組織損傷和慢性炎癥，參與自身免疫性疾病和代謝紊亂等病理過程。M2型巨噬細胞M2型巨噬細胞（替代活化巨噬細胞）是具有抗炎和免疫調節(jié)功能的巨噬細胞亞型。根據(jù)誘導條件和功能特點，M2型巨噬細胞可進一步分為多個亞型：M2a（由IL-4/IL-13誘導，參與抗寄生蟲反應和過敏反應）、M2b（由免疫復合物和TLR/IL-1R配體共同誘導，兼具促炎和抗炎特性）、M2c（由IL-10、TGF-β或糖皮質激素誘導，主要參與組織重塑和抑制炎癥）和M2d（由腺苷和TLR配體誘導，與腫瘤相關巨噬細胞相似）。M2型巨噬細胞的共同特征包括：低表達IL-12、高表達IL-10；表達特定的表面標志物（如CD163、CD206、CD204等）；表達精氨酸酶-1（Arg1）而非iNOS；分泌對細胞外基質重塑有利的因子（如TGF-β、PDGF等）。M2型巨噬細胞主要功能是抑制過度炎癥反應，促進組織修復和重建，參與對抗寄生蟲感染，以及在某些情況下促進腫瘤進展。巨噬細胞極化M1極化M1極化主要由IFN-γ和微生物產(chǎn)物（如LPS）誘導。IFN-γ激活JAK-STAT1信號通路，LPS則通過TLR4激活NF-κB和MAPK通路。這些信號通路最終導致IRF5和其他轉錄因子的激活，促進M1相關基因表達。這一過程伴隨著代謝重編程，以有氧糖酵解為主，支持快速能量供應和促炎因子產(chǎn)生。M2極化M2極化主要由IL-4/IL-13（M2a）、IL-10/TGF-β（M2c）等細胞因子誘導。IL-4/IL-13激活JAK-STAT6信號通路，促進IRF4等轉錄因子活化，誘導M2相關基因表達。這一過程伴隨著向氧化磷酸化和脂肪酸氧化為主的代謝轉變，支持長期能量供應和組織修復功能。分子調控多種轉錄因子參與調控巨噬細胞極化：STAT1、IRF5和NF-κBp65促進M1極化；STAT6、IRF4、PPARγ和KLF4促進M2極化。表觀遺傳修飾（如組蛋白甲基化、乙酰化和miRNA等）也參與精細調控巨噬細胞極化。了解這些分子機制有助于開發(fā)靶向調控巨噬細胞極化的治療策略。巨噬細胞在免疫調節(jié)中的作用細胞因子產(chǎn)生死亡細胞清除調節(jié)性代謝酶抗原呈遞調控細胞間相互作用巨噬細胞通過多種機制參與免疫調節(jié)，調節(jié)炎癥反應的強度和持續(xù)時間。M2型巨噬細胞主要通過分泌IL-10、TGF-β等抑制性細胞因子抑制T細胞和NK細胞活化，降低促炎因子產(chǎn)生。某些組織特異性巨噬細胞（如肺泡巨噬細胞、腸道巨噬細胞等）在穩(wěn)態(tài)條件下維持局部抑制性微環(huán)境，防止對無害抗原的過度反應。巨噬細胞還參與清除凋亡細胞（efferocytosis），這一過程不僅防止次級壞死和炎癥放大，還通過促進TGF-β和IL-10產(chǎn)生增強抗炎環(huán)境。此外，巨噬細胞表達IDO、Arg1等代謝酶，通過消耗關鍵氨基酸和產(chǎn)生抑制性代謝產(chǎn)物調節(jié)T細胞活化。在腫瘤環(huán)境中，腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）主要表現(xiàn)為M2樣表型，通過以上機制抑制抗腫瘤免疫應答，促進腫瘤生長和轉移。自然殺傷細胞（NK細胞）概述NK細胞的起源與發(fā)育自然殺傷細胞（NaturalKillercells,NK細胞）屬于先天淋巴樣細胞（ILCs）家族，由骨髓中的造血干細胞分化而來。NK細胞的發(fā)育需要多種細胞因子的參與，尤其是IL-15，它通過激活STAT5信號通路促進NK細胞的發(fā)育、成熟和功能獲得。轉錄因子E4BP4（NFIL3）、Eomes和T-bet在NK細胞發(fā)育過程中也起關鍵作用。NK細胞的識別機制NK細胞通過平衡激活性和抑制性受體的信號來決定是否激活。抑制性受體（如KIR家族、CD94/NKG2A等）主要識別自身MHC-I分子，實現(xiàn)"自己識別"；激活性受體（如NKG2D、NCRs、CD16等）則識別應激或病理條件下表達的配體，如腫瘤或感染細胞表面上調的應激蛋白MICA/B等。當目標細胞MHC-I表達下調（"缺失自我"）或應激配體上調時，激活信號超過抑制信號，NK細胞被激活。NK細胞的效應功能被激活的NK細胞可通過多種機制殺傷靶細胞：釋放穿孔素和顆粒酶導致靶細胞凋亡；表達FasL和TRAIL誘導靶細胞死亡受體介導的凋亡；分泌IFN-γ、TNF-α等細胞因子直接抑制病原體復制并調節(jié)其他免疫細胞。此外，NK細胞還可通過CD16（FcγRIII）介導的抗體依賴性細胞毒作用（ADCC）特異性殺傷被抗體標記的靶細胞。NK細胞亞群亞群表型主要分布功能特點CD56brightNK細胞CD56highCD16low/-淋巴結、扁桃體等次級淋巴器官高水平細胞因子產(chǎn)生，低細胞毒性CD56dimNK細胞CD56lowCD16high外周血（占NK細胞的90%）高細胞毒性，中等細胞因子產(chǎn)生組織駐留NK細胞多樣，有組織特異性標志肝臟、肺、子宮等適應局部環(huán)境的特化功能記憶樣NK細胞NKG2C+,CD57+等曾接觸特定刺激的個體中具有記憶樣特性，再次刺激反應增強調節(jié)性NK細胞IL-10+,TGF-β+等特定病理和生理條件下分泌抑制性細胞因子，抑制過度免疫反應NK細胞在免疫調節(jié)中的作用早期抗病毒反應NK細胞是抗病毒天然免疫的重要組成部分，可在感染早期迅速識別和清除病毒感染細胞。通過分泌IFN-γ，NK細胞還能增強巨噬細胞的抗病毒能力并促進Th1反應，形成對抗病毒的協(xié)同網(wǎng)絡。然而，NK細胞也可通過殺傷過度活化的T細胞來限制免疫病理。調控樹突狀細胞功能NK細胞與樹突狀細胞之間存在復雜的相互調節(jié)。激活的NK細胞可殺傷未成熟DC，但會保留成熟DC，形成一種"編輯"機制，確保只有高質量的DC參與免疫應答。同時，NK細胞分泌的細胞因子可影響DC的成熟方向，而DC產(chǎn)生的IL-12、IL-15和I型干擾素則增強NK細胞活化。免疫平衡的維持調節(jié)性NK細胞亞群（NKregs）能夠分泌IL-10、TGF-β等抑制性細胞因子，抑制T細胞和DC的活化。這些細胞在妊娠、腫瘤和某些自身免疫性疾病環(huán)境中被發(fā)現(xiàn)，參與維持局部免疫耐受。此外，NK細胞還可通過直接殺傷活化T細胞、中性粒細胞等炎癥細胞來限制過度的炎癥反應。生殖免疫耐受子宮NK細胞（uNK）是子宮蛻膜中最豐富的白細胞，特別在早期妊娠中占比高達70%。這些特化的NK細胞表現(xiàn)出較低的細胞毒性，但能分泌血管生成因子和生長因子，促進胎盤形成和血管重塑。uNK細胞還通過與胎盤滋養(yǎng)層細胞的HLA-G等非經(jīng)典MHC分子互作，形成關鍵的母胎免疫耐受。髓系來源抑制細胞（MDSCs）起源髓系來源抑制細胞（Myeloid-DerivedSuppressorCells,MDSCs）是一群異質性的髓系前體細胞，在炎癥和病理條件下被激活并獲得免疫抑制功能。它們源自骨髓中的髓系祖細胞，但其發(fā)育被異常信號阻斷，使其保持在未完全分化狀態(tài)。多種因素可誘導MDSCs的產(chǎn)生和活化，包括GM-CSF、IL-6、VEGF、PGE2等。特征MDSCs的主要特征是具有強大的免疫抑制功能。在小鼠中，MDSCs表型為CD11b+Gr-1+；在人類中，MDSCs主要表型為HLA-DR-/lowCD33+CD11b+。MDSCs表達高水平的Arg1、iNOS、IDO等免疫抑制分子，產(chǎn)生ROS、NO和前列腺素等抑制性代謝產(chǎn)物。MDSCs也可分泌TGF-β、IL-10等抑制性細胞因子。功能MDSCs主要通過抑制T細胞和NK細胞功能發(fā)揮免疫調節(jié)作用。其機制包括：通過Arg1和iNOS耗竭L-精氨酸，抑制T細胞增殖；產(chǎn)生ROS和RNS導致T細胞受體（TCR）下調或硝化；誘導Tregs分化和擴增；下調NK細胞活化受體表達。在腫瘤環(huán)境中，MDSCs還可促進血管生成和腫瘤干細胞維持，參與腫瘤微環(huán)境的免疫逃逸。MDSCs的分類粒細胞樣MDSCs(G-MDSCs)粒細胞樣MDSCs在形態(tài)和表型上類似未成熟的粒細胞。在小鼠中，G-MDSCs表型為CD11b+Ly6G+Ly6Clow；在人類中，G-MDSCs表型為CD11b+CD14-CD15+/CD66b+。G-MDSCs主要通過產(chǎn)生高水平的ROS和低水平的NO發(fā)揮免疫抑制功能，特別是通過ROS導致TCR的ζ鏈硝化，使T細胞對抗原刺激無應答。G-MDSCs在外周血和脾臟中較為豐富，在多種腫瘤和慢性炎癥條件下比例增高。與M-MDSCs相比，G-MDSCs抑制功能相對較弱，但在特定疾病環(huán)境中可能成為主要的抑制性群體。研究表明，G-MDSCs可能對特定T細胞亞群有選擇性抑制作用。單核細胞樣MDSCs(M-MDSCs)單核細胞樣MDSCs在形態(tài)和表型上類似未成熟的單核細胞。在小鼠中，M-MDSCs表型為CD11b+Ly6G-Ly6Chigh；在人類中，M-MDSCs表型為CD11b+CD14+HLA-DR-/low。M-MDSCs主要通過高表達Arg1和iNOS，產(chǎn)生高水平的NO和低水平的ROS發(fā)揮免疫抑制功能。M-MDSCs還產(chǎn)生高水平的TGF-β和IL-10等抑制性細胞因子。M-MDSCs在實體腫瘤組織內較為豐富，具有較高的可塑性，可根據(jù)微環(huán)境進一步分化為腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）或樹突狀細胞。與G-MDSCs相比，M-MDSCs抑制功能更強，機制更加多樣，且可在抗原非特異性條件下發(fā)揮抑制作用。在某些腫瘤模型中，M-MDSCs是主要的免疫抑制性細胞群。MDSCs的功能機制氨基酸代謝MDSCs高表達精氨酸酶1（Arg1）和誘導型一氧化氮合酶（iNOS），消耗環(huán)境中的L-精氨酸，導致T細胞CD3ζ鏈合成受阻和增殖抑制氧化應激MDSCs產(chǎn)生大量活性氧（ROS）和活性氮（RNS）物質，導致TCR和CD8分子硝化，影響抗原識別細胞因子產(chǎn)生分泌IL-10和TGF-β等抑制性細胞因子，抑制T細胞和NK細胞功能，促進Tregs擴增免疫檢查點表達PD-L1等免疫檢查點分子，直接抑制T細胞活化和功能MDSCs在疾病中的作用腫瘤促進免疫逃逸和腫瘤進展慢性感染限制過度炎癥但可能阻礙病原體清除自身免疫性疾病抑制自身反應性T細胞，減輕組織損傷3器官移植抑制同種異體反應，促進移植物耐受髓系來源抑制細胞（MDSCs）在多種疾病中發(fā)揮重要作用。在腫瘤中，MDSCs是腫瘤免疫逃逸的主要介導者之一。研究表明，幾乎所有類型的惡性腫瘤患者的外周血和腫瘤組織中MDSCs水平升高，且MDSCs數(shù)量與腫瘤分期、轉移和預后不良相關。腫瘤產(chǎn)生的因子（如GM-CSF、G-CSF、IL-6等）促進MDSCs的產(chǎn)生和活化，形成一個正反饋環(huán)。在自身免疫性疾病和炎癥性疾病中，MDSCs可能起保護作用。在類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥等疾病模型中，誘導MDSCs可減輕疾病嚴重程度。慢性感染條件下，MDSCs的積累可能是機體限制過度炎癥反應的機制，但同時也可能阻礙病原體的有效清除，促進感染持續(xù)。器官移植中，MDSCs可抑制同種異體T細胞反應，促進移植物耐受，成為移植免疫耐受誘導的潛在靶點。調節(jié)性免疫細胞之間的相互作用DCregs-Tregs軸耐受性DCs通過分泌IL-10、TGF-β和表達IDO等促進Tregs分化Tregs產(chǎn)生的IL-10和TGF-β反過來誘導DCs獲得耐受性表型兩者形成正反饋環(huán)路，互相促進和維持，擴大免疫抑制效應Bregs與其他調節(jié)細胞Bregs通過IL-10和TGF-β促進Tregs生成Bregs分泌的IL-10誘導巨噬細胞向M2型極化Tregs產(chǎn)生的IL-35可誘導Bregs擴增和IL-35產(chǎn)生兩類細胞協(xié)同作用增強免疫抑制效應MDSCs與其他調節(jié)細胞MDSCs誘導Tregs擴增和活化，增強免疫抑制MDSCs分泌的TGF-β和前列腺素促進腫瘤中Th17向Tregs轉化MDSCs可促進耐受性DCs和M2型巨噬細胞形成形成復雜的免疫抑制網(wǎng)絡，尤其在腫瘤微環(huán)境中細胞因子網(wǎng)絡IL-10TGF-βIL-35IL-27IL-37其他細胞因子網(wǎng)絡是連接各類免疫調節(jié)細胞的關鍵紐帶，通過復雜的信號傳遞調控免疫反應的方向和強度。調節(jié)性細胞因子可直接抑制效應細胞功能，也可誘導更多調節(jié)性細胞產(chǎn)生，形成正反饋放大抑制信號。主要的調節(jié)性細胞因子包括IL-10、TGF-β、IL-35、IL-27等，它們由不同的調節(jié)性細胞產(chǎn)生，作用于多種靶細胞。細胞因子的作用往往具有高度上下文依賴性。例如，TGF-β在存在IL-6的情況下可促進Th17分化，而在存在IL-2、維生素A代謝物的情況下則促進Tregs分化。這種依賴性使得細胞因子網(wǎng)絡能根據(jù)微環(huán)境信號靈活調整免疫反應。此外，細胞因子還可影響免疫細胞的代謝狀態(tài)，如IL-10抑制糖酵解而促進氧化磷酸化，間接影響細胞功能和分化方向。IL-10的作用IL-10的來源白細胞介素-10（IL-10）是一種關鍵的抑制性細胞因子，由多種免疫細胞產(chǎn)生，包括Tregs、Bregs、M2型巨噬細胞、調節(jié)性樹突狀細胞、Th2細胞和部分Th1細胞等。其中，Tregs和Bregs是IL-10的主要來源。IL-10的產(chǎn)生受多種信號調控，包括TLR信號、細胞因子（如IL-27）、代謝因素及腸道微生物產(chǎn)物等。IL-10基因表達受多種轉錄因子調控，包括STAT3、c-Maf、Blimp1、AP-1復合物等。IL-27通過激活STAT1和STAT3促進IL-10表達，是誘導IL-10產(chǎn)生的重要上游信號。腸道微生物產(chǎn)物如丁酸鹽也可通過組蛋白去乙酰化酶抑制作用，增強IL-10基因啟動子的活性。IL-10的信號通路與功能IL-10通過與IL-10受體（IL-10R1/IL-10R2復合物）結合，激活JAK1/TYK2-STAT3信號通路，誘導抑制性基因表達。IL-10主要抑制促炎細胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-12等）的產(chǎn)生，限制單核-巨噬細胞系統(tǒng)和樹突狀細胞的激活。它還可降低MHC-II和共刺激分子的表達，減弱抗原呈遞細胞的激活能力。IL-10可直接作用于T細胞，抑制IL-2和促炎細胞因子的產(chǎn)生，降低T細胞增殖能力；作用于NK細胞，減少IFN-γ分泌。此外，IL-10還促進B細胞增殖、分化和抗體產(chǎn)生，調節(jié)體液免疫反應。IL-10在多種自身免疫性疾病、過敏性疾病、慢性感染和腫瘤中發(fā)揮重要調節(jié)作用，其失衡與多種病理過程相關。TGF-β的作用1TGF-β的產(chǎn)生和激活轉化生長因子-β（TGF-β）家族包括TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3，其中TGF-β1是免疫系統(tǒng)中最主要的亞型。TGF-β以潛伏復合物形式分泌，需要通過整合素（尤其是αvβ6、αvβ8）、蛋白酶、活性氧和酸性環(huán)境等方式激活才能發(fā)揮功能。Tregs表面的GARP蛋白可結合潛伏型TGF-β，增強其激活效率。TGF-β信號通路激活的TGF-β通過與TGF-β受體II（TβRII）結合，并招募TGF-β受體I（TβRI），形成異四聚體。TβRII磷酸化激活TβRI，后者進一步磷酸化Smad2/3。磷酸化的Smad2/3與Smad4結合形成復合物，轉位入核，調控靶基因表達。除經(jīng)典Smad途徑外，TGF-β還可激活MAPK、PI3K/Akt和Rho-likeGTPase等非Smad途徑。TGF-β的免疫調節(jié)作用TGF-β對幾乎所有免疫細胞都有調節(jié)作用。它抑制T細胞活化和增殖，尤其是Th1和Th2細胞；在IL-2和共刺激存在下促進Foxp3+Tregs分化；抑制B細胞增殖和抗體產(chǎn)生；抑制NK細胞和CD8+T細胞的細胞毒性功能；抑制巨噬細胞和中性粒細胞的激活和促炎細胞因子產(chǎn)生；促進其向M2型極化；誘導耐受性DCs生成。TGF-β在疾病中的作用TGF-β信號通路缺陷的小鼠出現(xiàn)致命的多器官自身免疫性疾病，凸顯其在免疫自身耐受中的核心地位。然而，TGF-β在腫瘤中可促進免疫逃逸、血管生成和腫瘤轉移，發(fā)揮促癌作用。在感染和組織損傷中，TGF-β減輕炎癥反應但可能導致組織纖維化。這種雙面性使TGF-β靶向治療面臨重大挑戰(zhàn)，需要開發(fā)高度選擇性策略。其他重要的調節(jié)性細胞因子IL-35白細胞介素-35（IL-35）是IL-12家族的成員，是一種異二聚體細胞因子，由EBI3和p35亞基組成。IL-35主要由Tregs和部分Bregs產(chǎn)生，通過IL-12Rβ2和gp130受體傳遞信號，激活STAT1和STAT4通路。IL-35具有強效的免疫抑制作用，可抑制T細胞增殖和Th1/Th17細胞分化，促進誘導性Tregs（iTr35）和IL-35產(chǎn)生Bregs的生成，放大抑制信號。研究表明，IL-35在自身免疫性疾病、移植排斥反應和過敏性疾病中具有保護作用，而在腫瘤中則可能促進疾病進展。IL-27白細胞介素-27（IL-27）是一種具有多效性的細胞因子，由EBI3和p28亞基組成。IL-27主要由激活的抗原呈遞細胞產(chǎn)生，通過WSX-1和gp130受體復合物傳遞信號，激活STAT1和STAT3通路。IL-27的免疫調節(jié)作用具有雙重性：一方面可促進初始T細胞分化為Th1細胞，增強細胞毒性T細胞功能；另一方面也可抑制已活化的T細胞，尤其是Th17細胞，并誘導IL-10和PD-L1表達，產(chǎn)生抑制性效應。這種雙重作用使IL-27在不同疾病環(huán)境中表現(xiàn)出不同的作用。IL-37白細胞介素-37（IL-37）是IL-1家族的成員，是一種新發(fā)現(xiàn)的強效抗炎細胞因子。IL-37在多種人類免疫細胞中表達，特別是單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞。IL-37通過結合IL-18受體α鏈和IL-1R8形成復合物，激活Mer、PTEN等信號分子，抑制NF-κB和MAPK通路。IL-37還可轉位入核，直接抑制促炎基因轉錄。IL-37可抑制包括巨噬細胞、樹突狀細胞和T細胞在內的多種免疫細胞的促炎活性，減少促炎細胞因子產(chǎn)生，在自身免疫性疾病和炎癥性疾病中顯示出治療潛力。免疫檢查點分子CTLA-4細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4，CD152）是一種在T細胞活化后表達的免疫檢查點分子，與CD28同源，但與B7分子（CD80/CD86）結合的親和力更高。CTLA-4通過與B7競爭結合、結合后內化B7分子、傳遞抑制性信號以及促進Tregs功能等機制，抑制T細胞激活和增殖，維持免疫耐受。PD-1/PD-L1程序性死亡受體-1（PD-1，CD279）是T細胞、B細胞和單核細胞表面的抑制性受體，其配體PD-L1（B7-H1，CD274）廣泛表達于多種組織細胞和腫瘤細胞。PD-1與PD-L1結合后抑制TCR和CD28信號，減少T細胞活化和功能，誘導T細胞衰竭。PD-1/PD-L1通路在維持外周耐受、避免自身免疫、調節(jié)腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮關鍵作用。LAG-3淋巴細胞活化基因-3（LAG-3，CD223）是一種與CD4結構相似的分子，主要表達于活化的T細胞、NK細胞和漿細胞樣樹突狀細胞。LAG-3與MHC-II分子結合的親和力比CD4高10-100倍，通過競爭性拮抗CD4-MHC-II相互作用和傳遞負向信號，抑制T細胞活化。LAG-3還是Tregs發(fā)揮抑制功能的重要分子，已成為腫瘤免疫治療的新靶點。PD-1/PD-L1通路PD-1的結構與表達PD-1（程序性死亡受體-1）是一種29kDa的I型跨膜蛋白，屬于CD28家族，其胞內區(qū)含有免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受體酪氨酸轉換基序（ITSM）。PD-1在活化的T細胞、B細胞、單核細胞、NK細胞和部分樹突狀細胞上表達，其表達受TCR信號、細胞因子（如IL-2、IL-7、IL-15等）和轉錄因子（如NFAT、Notch等）調控。PD-1配體的表達與調控PD-1有兩個配體：PD-L1（B7-H1/CD274）和PD-L2（B7-DC/CD273）。PD-L1廣泛表達于多種免疫細胞和非造血組織細胞，可被IFN-γ等炎癥因子誘導上調；而PD-L2主要限于樹突狀細胞、巨噬細胞和部分B細胞。腫瘤細胞通常高表達PD-L1，可能通過固有的基因變異（如PTEN缺失、PI3K突變等）或適應性應答（如IFN-γ誘導）上調表達。PD-1信號通路PD-1與其配體結合后，其ITIM和ITSM基序被磷酸化，招募SHP-1/SHP-2磷酸酶。這些磷酸酶去磷酸化TCR信號傳導分子（如ZAP70、CD3ζ等）和共刺激通路分子（如PI3K/Akt等），抑制T細胞活化和功能。PD-1信號還可下調T細胞存活所需的基因（如Bcl-xL），上調抑制性基因（如BATF），同時影響T細胞代謝，降低糖酵解和有氧糖酵解，限制T細胞活化所需的能量供應。PD-1在免疫調節(jié)中的作用PD-1/PD-L1通路主要在外周發(fā)揮免疫調節(jié)作用，是維持免疫自身耐受的重要機制之一。PD-1缺陷小鼠會發(fā)生多種自身免疫性疾病，如狼瘡樣綜合征、關節(jié)炎等。在慢性感染和腫瘤環(huán)境中，持續(xù)的抗原刺激導致T細胞高表達PD-1，進入"衰竭"狀態(tài)，喪失有效的殺傷和增殖能力。阻斷PD-1/PD-L1信號可逆轉T細胞衰竭，恢復抗腫瘤和抗病毒免疫反應，這一機制已成功應用于臨床腫瘤免疫治療。CTLA-4通路CTLA-4的結構與表達細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4，CD152）是一種約40kDa的I型跨膜糖蛋白，屬于CD28免疫球蛋白超家族。CTLA-4與T細胞共刺激分子CD28同源性達30%，且與CD28共享配體CD80（B7-1）和CD86（B7-2），但結合親和力比CD28高10-100倍。與CD28不同，靜息T細胞幾乎不表達CTLA-4，其表達主要在T細胞活化后2-3天內上調，峰值出現(xiàn)在激活后48小時左右。相比之下，Tregs則持續(xù)高表達CTLA-4。CTLA-4的表達受多種信號調控，包括TCR/CD3信號強度、CD28共刺激、IL-2和鈣離子通路等。在細胞內，大部分CTLA-4分子存在于內體/溶酶體系統(tǒng)中，TCR信號可誘導其迅速轉位至細胞表面。CTLA-4的抑制機制CTLA-4通過多種機制抑制T細胞活化：（1）與B7分子的競爭性拮抗：CTLA-4與CD28競爭B7分子結合，阻斷CD28提供的共刺激信號；（2）反向信號：CTLA-4可觸發(fā)B7分子表達細胞（如APC）產(chǎn)生抑制性因子IDO，進一步抑制T細胞活化；（3）細胞外B7捕獲：CTLA-4可通過反式內吞作用移除APC表面的B7分子，減少可用于CD28結合的配體；（4）抑制性信號：CTLA-4與B7結合后可能傳遞負向信號，抑制TCR和CD28下游通路。在Tregs中，CTLA-4具有雙重作用：一方面通過上述機制減弱APC激活效應T細胞的能力；另一方面CTLA-4信號對維持Tregs的生存、穩(wěn)定性和抑制功能至關重要。CTLA-4特異性敲除導致Tregs功能嚴重缺陷，引起致命的自身免疫性疾病。其他免疫檢查點分子TIM-3T細胞免疫球蛋白粘蛋白-3（TIM-3）是一種表達于Th1細胞、Tc1細胞、Tregs和某些髓系細胞表面的免疫檢查點分子。TIM-3與其配體半乳凝素-9（Galectin-9）、磷脂酰絲氨酸（PS）、HMGB1和CEACAM-1等結合后，傳遞抑制性信號，誘導T細胞凋亡或功能抑制。在慢性感染和腫瘤中，T細胞往往共表達PD-1和TIM-3，表現(xiàn)出更嚴重的功能衰竭。TIM-3阻斷治療尤其與PD-1阻斷聯(lián)合使用時，顯示出增強抗腫瘤免疫反應的潛力。TIGITT細胞免疫受體含有Ig和ITIM結構域（TIGIT）是一種表達于活化T細胞、Tregs、記憶T細胞和NK細胞的抑制性受體。TIGIT與CD155（PVR）和CD112（Nectin-2）結合，競爭性抑制共刺激受體CD226（DNAM-1）與這些配體的相互作用，抑制T細胞和NK細胞的活化和功能。此外，TIGIT還可直接傳遞抑制性信號并促進Tregs產(chǎn)生IL-10。TIGIT在多種腫瘤中高表達，阻斷TIGIT可增強抗腫瘤免疫反應，特別是與PD-1阻斷聯(lián)合使用時效果更顯著。VISTAV結構域Ig抑制劑激活T細胞（VISTA，B7-H5）是一種新型的B7家族免疫檢查點分子，主要表達于髓系細胞、T細胞和Tregs。與其他B7家族成員不同，VISTA即可作為配體也可作為受體發(fā)揮功能。VISTA可抑制T細胞活化和增殖，促進Tregs的分化和功能。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病中，VISTA表達下調與疾病活動性相關；而在多種腫瘤中，VISTA高表達與不良預后相關。VISTA已成為自身免疫性疾病和腫瘤免疫治療的潛在靶點。免疫調節(jié)細胞在自身免疫性疾病中的作用疾病調節(jié)性細胞變化治療策略類風濕關節(jié)炎關節(jié)液中Tregs數(shù)量減少或功能缺陷促進Tregs擴增（IL-2低劑量）、靶向TNF-α和IL-6系統(tǒng)性紅斑狼瘡Tregs功能下降，BregsIL-10產(chǎn)生能力降低增強Tregs功能、靶向B細胞（如利妥昔單抗）多發(fā)性硬化癥CNS中Tregs抑制能力減弱，Th17/Tregs比例增高增強Tregs功能（如二甲雙胍）、IL-17抑制劑1型糖尿病胰腺中Tregs數(shù)量減少，功能減弱自體Tregs擴增治療、低劑量IL-2治療炎癥性腸病腸道Tregs下降，DCregs功能異常促進腸道Tregs、益生菌調節(jié)腸道免疫免疫調節(jié)細胞在過敏性疾病中的作用過敏反應的免疫機制過敏性疾病是由于機體對通常無害的環(huán)境抗原（過敏原）產(chǎn)生不適當?shù)拿庖叻磻拢婕岸喾N免疫細胞和分子。典型的過敏反應由Th2細胞驅動，其分泌的IL-4和IL-13促進B細胞產(chǎn)生IgE抗體，IgE與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面FcεRI結合；IL-5則促進嗜酸性粒細胞活化和浸潤。當過敏原與表面IgE交聯(lián)時，肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放組胺、白三烯等炎癥介質，導致平滑肌收縮、血管通透性增加和黏液分泌增多，產(chǎn)生過敏癥狀。近年研究表明，除Th2細胞外，Th17細胞、ILC2s等細胞也參與過敏反應，特別是在哮喘、特應性皮炎等疾病中。調節(jié)性細胞的保護作用免疫調節(jié)細胞在控制過敏反應中發(fā)揮關鍵作用。Tregs通過分泌IL-10和TGF-β抑制Th2反應，抑制肥大細胞和嗜酸性粒細胞功能，降低IgE產(chǎn)生。研究表明，過敏性疾病患者往往表現(xiàn)出Tregs數(shù)量減少或功能缺陷。Bregs通過產(chǎn)生IL-10抑制過敏反應，在過敏性疾病模型中具有保護作用。調節(jié)性樹突狀細胞（DCregs）可誘導T細胞產(chǎn)生IL-10和TGF-β，促進Tregs分化，形成耐受微環(huán)境。過敏原免疫治療（AIT）的核心機制之一就是誘導DCregs和Tregs，重建對過敏原的免疫耐受。研究表明，AIT成功的患者表現(xiàn)出Tregs增加和IL-10水平上升，而治療失敗的患者則不顯示這種變化，提示增強調節(jié)性細胞功能可能是治療過敏性疾病的有效策略。免疫調節(jié)細胞在器官移植中的作用移植排斥反應器官移植排斥反應主要由T細胞介導，包括直接識別途徑（受者T細胞識別供體APC上的供體MHC-肽復合物）和間接識別途徑（受者T細胞識別受者APC上加工呈遞的供體MHC分子）。激活的T細胞可直接殺傷移植物，或通過募集和激活其他炎癥細胞導致組織損傷。長期使用免疫抑制劑控制排斥反應雖然有效，但增加感染和腫瘤風險。免疫耐受的誘導免疫耐受是指在沒有持續(xù)免疫抑制劑的情況下，免疫系統(tǒng)特異性地不對移植物產(chǎn)生排斥反應，同時保留對其他抗原的正常免疫反應能力。調節(jié)性免疫細胞在誘導和維持移植耐受中起核心作用。研究表明，自發(fā)耐受的移植物中通常有大量Tregs浸潤，并表現(xiàn)出"耐受基因特征"，包括Foxp3、IL-10、TGF-β等基因表達上調。3調節(jié)性細胞的作用機制Tregs可通過多種機制促進移植耐受：抑制效應T細胞活化和功能；下調APC的共刺激分子表達；誘導"感染性耐受"，使常規(guī)T細胞獲得調節(jié)功能。樹突狀細胞在耐受誘導中也發(fā)揮關鍵作用，某些條件下（如costimulationblockade）可誘導DCs獲得耐受性表型，促進Tregs生成。此外，調節(jié)性B細胞、M2型巨噬細胞和MDSCs也通過產(chǎn)生抑制性因子和促進Tregs維持移植耐受。4基于調節(jié)性細胞的治療策略基于調節(jié)性細胞的治療策略已成為器官移植領域的研究熱點。目前主要包括：體外擴增的自體Tregs輸注；誘導性Tregs（iTregs）的體外生成和應用；調節(jié)性樹突狀細胞的誘導和輸注；聯(lián)合細胞治療（如Tregs+MDSCs）等。臨床試驗表明，這些細胞治療策略安全性良好，并顯示出促進移植耐受的潛力。隨著技術的進步，CAR-Tregs等工程化細胞治療將進一步提高特異性和有效性。免疫調節(jié)細胞在腫瘤免疫中的作用腫瘤免疫逃逸腫瘤通過調節(jié)細胞創(chuàng)造免疫抑制微環(huán)境腫瘤微環(huán)境中的調節(jié)細胞Tregs、MDSCs、M2型巨噬細胞、Bregs3抑制性細胞因子網(wǎng)絡IL-10、TGF-β、IL-35等構成的免疫抑制級聯(lián)免疫檢查點分子表達PD-L1/PD-1、CTLA-4等介導的抑制性信號在腫瘤微環(huán)境中，各類免疫調節(jié)細胞通過復雜網(wǎng)絡共同參與腫瘤免疫逃逸。腫瘤相關因子如CCL22可選擇性招募Tregs，而低氧環(huán)境和腫瘤代謝產(chǎn)物則誘導MDSCs積累。這些調節(jié)性細胞通過抑制細胞毒性T細胞和NK細胞功能，阻礙有效的抗腫瘤免疫反應。靶向腫瘤微環(huán)境中的調節(jié)性細胞已成為腫瘤免疫治療的重要策略。阻斷免疫檢查點（如PD-1/PD-L1和CTLA-4）可減弱調節(jié)性細胞功能，恢復效應T細胞活性。小分子抑制劑靶向IDO、A2AR等代謝抑制通路也顯示出臨床前景。此外，調節(jié)性細胞特異性耗竭策略，如針對CCR4的抗體（Mogamulizumab）可選擇性清除Tregs，增強抗腫瘤免疫反應。免疫調節(jié)細胞在感染性疾病中的作用急性感染在急性感染中，免疫調節(jié)細胞主要作用是限制過度的炎癥反應，防止組織損傷。例如，在流感病毒感染中，適當水平的Tregs可減輕免疫病理性肺損傷，但過多的Tregs則可能妨礙病毒清除。這種平衡對感染結局至關重要。細菌感染過程中，Tregs、Bregs和M2型巨噬細胞在控制細菌清除和組織修復間的平衡中發(fā)揮關鍵作用。研究表明，在細菌性肺炎和敗血癥中，特定階段誘導調節(jié)性細胞可減輕過度炎癥反應導致的組織損傷，但也可能增加繼發(fā)感染風險。因此，時間和程度的精確控制對靶向調節(jié)性細胞的治療至關重要。慢性感染在慢性感染中，調節(jié)性細胞的作用更為復雜。一方面，它們可減輕持續(xù)的炎癥反應和組織損傷；另一方面，過度的免疫抑制可能導致病原體持續(xù)存在。在慢性病毒感染（如HBV、HCV、HIV等），Tregs和其他調節(jié)性細胞水平往往升高，抑制特異性T細胞反應，促成持續(xù)性感染。在結核病等慢性細菌感染中，調節(jié)性細胞參與肉芽腫形成和維持，既限制病原體擴散，又可能保護細菌免受清除。寄生蟲感染中，調節(jié)性細胞可能參與宿主-寄生蟲共存，減輕免疫病理，但也可能延長感染持續(xù)時間。因此，針對慢性感染的調節(jié)性細胞干預需要精確平衡，既要增強病原體清除，又要避免過度的炎癥損傷。靶向免疫調節(jié)細胞的治療策略增強調節(jié)自身免疫和炎癥性疾病中增強調節(jié)性細胞功能抑制調節(jié)腫瘤和慢性感染中抑制調節(jié)性細胞功能細胞治療擴增或工程化調節(jié)性細胞用于療法靶向藥物小分子和生物制劑調節(jié)免疫平衡4靶向免疫調節(jié)細胞的治療策略已成為現(xiàn)代醫(yī)學的重要發(fā)展方向。增強調節(jié)策略主要用于自身免疫性疾病、過敏和移植排斥反應，包括低劑量IL-2選擇性擴增Tregs、維生素D3誘導耐受性樹突狀細胞、全身或局部應用IL-10和TGF-β等。臨床上，低劑量IL-2治療已在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、1型糖尿病等疾病中顯示出安全性和初步療效。抑制調節(jié)策略主要用于腫瘤和慢性感染，包括免疫檢查點抑制劑（如抗PD-1/PD-L1、抗CTLA-4抗體）、選擇性靶向清除調節(jié)性細胞藥物（如針對CD25的抗體、CCR4抗體等）、靶向抑制性代謝酶（如IDO抑制劑）等。CTLA-4抗體（Ipilimumab）和PD-1抗體（Nivolumab、Pembrolizumab）已被批準用于多種惡性腫瘤治療，并在臨床上取得顯著成功。針對其他免疫檢查點分子（如LAG-3、TIM-3、TIGIT等）的抑制劑也處于臨床研究階段。CAR-T細胞治療1CAR-T技術原理工程化T細胞表達特異識別腫瘤抗原的嵌合抗原受體2調節(jié)性CAR-T策略將CAR技術應用于調節(jié)性T細胞治療自身免疫3雙特異性CAR設計同時靶向腫瘤和調節(jié)性細胞的創(chuàng)新療法嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法在血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療中取得了巨大成功，如靶向CD19的CAR-T（Kymriah和Yescarta）治療B細胞惡性腫瘤。傳統(tǒng)CAR-T設計主要強調增強T細胞的殺傷功能，但近年來研究者開始探索如何將CAR技術應用于免疫調節(jié)領域，開發(fā)出調節(jié)性CAR-T（CAR-Treg）細胞。CAR-Treg通過將CAR構建導入調節(jié)性T細胞，可實現(xiàn)對特定組織或抗原的靶向免疫抑制。例如，針對MHC分子的CAR-Treg用于移植排斥反應；針對CNS抗原的CAR-Treg用于多發(fā)性硬化癥；針對胰島抗原的CAR-Treg用于1型糖尿病等。另一種創(chuàng)新策略是開發(fā)具有開關控制功能的CAR-T，可根據(jù)需要在效應和調節(jié)狀態(tài)間轉換，或設計雙特異性CAR-T同時靶向腫瘤和抑制性微環(huán)境。這些新一代CAR-T技術有望實現(xiàn)更精準的免疫調控，為更廣泛的疾病提供治療選擇。免疫檢查點抑制劑免疫檢查點抑制劑通過阻斷腫瘤和免疫調節(jié)細胞表達的抑制性分子，恢復T細胞的抗腫瘤活性，已成為革命性的腫瘤治療策略。目前臨床應用的主要包括：靶向PD-1的抗體（如派姆單抗、納武利尤單抗）、靶向PD-L1的抗體（如阿替利珠