胃腸腫瘤總體治療

的概念與原那么

江蘇省中醫(yī)院消化系腫瘤外科

劉福坤

聯(lián)合治療的理論根底

腫瘤能否徹底治療在于能否通過(guò)各種治療方法成功地把殘存的癌細(xì)胞完全切除或消滅從腫瘤的生物學(xué)特性和現(xiàn)代腫瘤外科的概念，除非很早期的癌，否那么難以到達(dá)此目的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是治療失敗的主要原因轉(zhuǎn)移是腫瘤惡性的特點(diǎn)和本質(zhì)，播散與轉(zhuǎn)移是患者常見的致死原因所有的治療手段未能殺滅全部的腫瘤細(xì)胞，或者已發(fā)生了轉(zhuǎn)移實(shí)體癌中2/3患者在初診時(shí)已發(fā)生了癌轉(zhuǎn)移原發(fā)癌在形成的早期就會(huì)進(jìn)入血液根治失敗者，因原發(fā)灶不能控制者占40％微小轉(zhuǎn)移灶不能控制者占60％癌癥患者在診斷時(shí)約50％的病例存在微小轉(zhuǎn)移灶，有的病種達(dá)100％我們的研究，大腸癌的陽(yáng)性率為50％(40例)，胃癌陽(yáng)性率達(dá)76％(80例)表1腫瘤開展過(guò)程與治療

2.1腫瘤外科的生物學(xué)概念

①近遠(yuǎn)斷端無(wú)癌殘留②去除的淋巴結(jié)數(shù)應(yīng)超過(guò)陽(yáng)性淋巴結(jié)站數(shù)(D>n)③鄰近結(jié)構(gòu)中無(wú)腫瘤殘留④完全殺滅脫落的癌細(xì)胞各種治療方法的局限性

治療方法的局限性免疫治療通過(guò)提高機(jī)體免疫功能來(lái)抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)或殺滅癌細(xì)胞，只有殘存癌細(xì)胞的量很少時(shí)才有效只有將各種治療方法有機(jī)地結(jié)合起來(lái)，發(fā)揮各自的特長(zhǎng)，建立有效的綜合治療措施，是提高療效的關(guān)鍵臨床上以外科為主的綜合治療方法，有外科與放療、外科與化療、外科與免疫化療等聯(lián)合治療方法癌瘤的外科治療可以認(rèn)為是最常用的免疫治療形式病人對(duì)腫瘤的免疫防御能力是有限的腫瘤在其生長(zhǎng)中通過(guò)產(chǎn)生特異與非特異的免疫抑制，能逃防止疫攻擊并促進(jìn)其生長(zhǎng)腫瘤不斷脫落可溶性腫瘤相關(guān)抗原至血循環(huán)中，能夠抑制淋巴細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的破壞作用

一旦主要癌塊被切除，機(jī)體免疫能力就可處理微小轉(zhuǎn)移灶宿主防御能力能夠破壞100萬(wàn)(106-107)到1000萬(wàn)個(gè)癌細(xì)胞，但對(duì)1億(108)或更多的癌塊那么作用不大癌細(xì)胞“工廠”免疫抑制因子免疫應(yīng)答↓助長(zhǎng)腫瘤生長(zhǎng)對(duì)感染的敏感性↑脫落腫瘤抗原與抗腫瘤抗體結(jié)合抗原抗體復(fù)合物或游離抗原過(guò)剩淋巴細(xì)胞細(xì)胞毒性↓促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)封閉因子3.化療在聯(lián)合治療中應(yīng)用和進(jìn)展

3.1腫瘤化學(xué)治療的局限性

除細(xì)胞周期非特異性藥物外，其他化療藥物對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)(dormantcells)或G0期細(xì)胞殺傷不大由于腫瘤細(xì)胞增殖期并不同步，因此在一個(gè)腫瘤群體內(nèi)有不同增殖期的腫瘤細(xì)胞腫瘤生長(zhǎng)呈Gompertzian曲線生長(zhǎng)，開始腫瘤增殖細(xì)胞多呈指數(shù)生長(zhǎng)，腫瘤到達(dá)一定體積，引起缺氧、缺血、壞死，增殖細(xì)胞數(shù)減少，倍增時(shí)間延長(zhǎng),曲線趨于平坦腫瘤呈指數(shù)生長(zhǎng)時(shí)，較多細(xì)胞處于Ｓ期。生長(zhǎng)緩慢時(shí)，較多細(xì)胞處于G1甚至G0期，對(duì)化療更不敏感腫瘤越大，處于增殖期細(xì)胞比例越少，倍增時(shí)間越長(zhǎng)，化療效果也越差

化療可使腫瘤細(xì)胞發(fā)生變異產(chǎn)生抗藥性腫瘤越大，抗藥細(xì)胞數(shù)也越多腫瘤細(xì)胞還具有產(chǎn)生交叉抗藥性的能力由于一個(gè)實(shí)體瘤內(nèi)細(xì)胞存在異質(zhì)性，單一化療藥物或治療手段只對(duì)其中某一亞群細(xì)胞有效，而對(duì)另一些細(xì)胞群體無(wú)效還有不同的轉(zhuǎn)移癌可能對(duì)藥物的敏感性不同，很多甚至對(duì)化療全無(wú)反響

化療藥物的動(dòng)力學(xué)遵循一級(jí)殺傷動(dòng)力學(xué)規(guī)律，即某藥每次殺傷細(xì)胞有一定百分比腫瘤的負(fù)荷量與化療效果呈負(fù)相關(guān)1克(1cm3)實(shí)體瘤或109細(xì)胞，常用藥物只能殺滅2-3個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)(99%-99.9％)的細(xì)胞,此時(shí)體內(nèi)仍殘存106-107個(gè)細(xì)胞化療在多數(shù)實(shí)體瘤中，只能使腫瘤縮小，而不能完全消滅，也即化療可以延長(zhǎng)病人的生存而一般不能獲得治愈新輔助化療的優(yōu)點(diǎn)新輔助化療優(yōu)點(diǎn)

我們的治療模式

靜脈動(dòng)脈口服門靜脈體靜脈局部或化療介入化療化療化療腹腔1周內(nèi)1~2周

2—3周

3---4周內(nèi)

確診癌腫新輔助化療重復(fù)化療+生物治療×6~8次圖5箭頭示賁門下高位小彎癌腫與圖6經(jīng)皮腹腔動(dòng)脈DSA示胃左動(dòng)脈分布異巨大潰瘍常，腫瘤區(qū)血管染色明顯新輔助治療病例介紹1

圖示介入治療前胃體和胃竇部巨大癌腫，箭頭所示為大的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)圖2次介入治療后，CT平掃和增強(qiáng)掃描轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)明顯，箭頭示轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和胃腫瘤明顯縮小圖切除全胃的標(biāo)本，箭頭圖剖開的胃標(biāo)本，箭頭所所指處為去除下來(lái)淋巴結(jié)示為癌潰瘍病例2切除之標(biāo)本左圖為介入治療前胃體賁門部右圖為二次介入治療后腫瘤明縮小巨大腫瘤，腹主動(dòng)脈前界限不清介入前介入前二次介入后第6天介入前二次介入后第6天賁門胃體示慢性潰瘍伴壞死和周圍粘膜水腫、纖維增生變性及炎細(xì)胞反響，上下切緣及切圈未見癌組織，小彎側(cè)淋巴結(jié)〔0/2〕、大彎側(cè)淋巴結(jié)〔0/5〕未見癌轉(zhuǎn)移。化療前后CT比較化療后化療前胃癌治療臨床結(jié)果

1誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡2抑制癌細(xì)胞增殖3促進(jìn)癌細(xì)胞的病理性壞死胃癌介入治療后病理變化

圖3胃癌介入治療后示小動(dòng)脈痙攣，血圖4胃癌介入化療后小血管內(nèi)血栓管壁水腫，內(nèi)增增厚，管腔狹窄形成，血管周圍癌細(xì)胞變性、〔HE*200〕壞死〔HE*400〕

4聯(lián)合免疫治療的根底與原那么本世紀(jì)初Ehrlich提出免疫系統(tǒng)具有抗腫瘤作用.1971年Burnet正式提出免疫監(jiān)視概念，認(rèn)為機(jī)體免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別并通過(guò)細(xì)胞免疫機(jī)制破壞腫瘤細(xì)胞據(jù)估計(jì)正常人每天1014以上的細(xì)胞在復(fù)制，細(xì)胞突變率約10-7～10-5，這樣推算每天每人有107～109細(xì)胞發(fā)生突變?nèi)绻麢C(jī)體沒有識(shí)別和去除這些細(xì)胞的能力，那么腫瘤的發(fā)生不堪設(shè)想

4.1腫瘤與免疫的關(guān)系腫瘤的發(fā)生、開展與機(jī)體免疫功能低下或受抑制相互因果。外科、放療或(和)化療不可能殺死每一個(gè)腫瘤細(xì)胞1983年Oldham提出生物反響調(diào)節(jié)治療(biologicalresponsemodifier,BRM),腫瘤治療的突破,只能依靠深入研究控制細(xì)胞生長(zhǎng)的分子調(diào)控機(jī)制和基因治療.

臨床有許多現(xiàn)象說(shuō)明腫瘤與免疫之間關(guān)系甚為密切先天性免疫缺陷或器官移植后長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑者腫瘤發(fā)生率會(huì)增高兒童期免疫系統(tǒng)發(fā)育不夠成熟，或老年期免疫功能減退者，腫瘤發(fā)生率也較其他年齡組高有些患者應(yīng)用化療藥物后抑制免疫功能，并出現(xiàn)致突變和致癌作用，有時(shí)可誘發(fā)第二腫瘤

我們應(yīng)用LAK、CD3AK細(xì)胞治療，結(jié)果說(shuō)明免疫化療者CD3+、CD4+(T輔助細(xì)胞)明顯增高，免疫功能改善明顯。CD4+／CD8+比值增高，淋轉(zhuǎn)率也由57.2±5.7％增至65.1±3.2％，T細(xì)胞克隆形成率由59±8.1升％至91±8.6％骨髓抑制現(xiàn)象不明顯，未出現(xiàn)因血象低而影響化療的現(xiàn)象

免疫治療兩種情況效果較好，①腫塊很小的亞臨床病人；②治療時(shí)無(wú)明顯病癥的患者免疫治療用于早期腫瘤，由于觀察時(shí)間太長(zhǎng)難以作出明確的結(jié)論晚期腫瘤應(yīng)用免疫治療荷瘤量大，可以暫時(shí)緩解一下病癥，如消除胸腹水，提高精神狀態(tài)，但難以產(chǎn)生明顯的治療效果單用免疫治療只有少數(shù)敏感的腫瘤如腎癌、惡性黑色素等局部病人獲得較好的緩解率。生物學(xué)療法的劑量－效應(yīng)曲線常呈鐘型，劑量過(guò)高和過(guò)低均為降低效果

免疫活性細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的殺傷是遵循0級(jí)動(dòng)力學(xué)原那么，那么一定數(shù)量的免疫活性細(xì)胞可以殺滅一定數(shù)量的腫瘤細(xì)胞免疫療法缺乏以控制較大量的癌細(xì)胞，而且一種免疫治療不能對(duì)所有的癌細(xì)胞起作用目前尚缺乏明確判斷免疫治療療效的可靠方法，腫瘤的免疫治療仍有待深入研究4.2腫瘤免疫治療的局限性

腫瘤與宿主相互影響，相互作用一方面腫瘤細(xì)胞具有抗原性、浸潤(rùn)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤為弱抗原，可產(chǎn)生大量腫瘤抗原抗體復(fù)合物和封閉因子，影響其治療另一方面宿主具有綜合免疫能力，應(yīng)用治療手段的及時(shí)性和合理性雙方在較量中可以導(dǎo)致腫瘤的開展〔擴(kuò)大、轉(zhuǎn)移、死亡〕，相持〔穩(wěn)定、帶瘤生存〕或消滅〔治愈、自然消退〕的不同結(jié)局④對(duì)腫瘤不能切除或廣泛轉(zhuǎn)移者，濫用BMR并無(wú)益處⑤將BMR直接局部注入癌灶，鄰近體腔其淋巴引流區(qū)，副作用小，療效好⑥應(yīng)用時(shí)必須因人因病選擇治療方案，嚴(yán)密觀察臨床反響和監(jiān)測(cè)免疫指標(biāo)，防止腫瘤的免疫促進(jìn)和免疫抑制的副作用4.3腫瘤的免疫治療腫瘤的免疫治療是應(yīng)用免疫學(xué)原理和方法,提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性和對(duì)應(yīng)細(xì)胞的敏感性激發(fā)、增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答應(yīng)用免疫效應(yīng)細(xì)胞和分子配合機(jī)體免疫系統(tǒng)到達(dá)殺傷腫瘤、抑制腫瘤生長(zhǎng)中醫(yī)的“扶正〞治療是免疫治療的重要內(nèi)容免疫治療分主動(dòng)和被動(dòng)免疫療法兩類〔1〕特異性主動(dòng)免疫：采用腫瘤細(xì)胞或其特異性抗原來(lái)免疫病人，使其產(chǎn)生或異性細(xì)胞免疫活性由于胃腸道腫瘤抗原有明顯的異質(zhì)性，使胃癌、腸癌疫苗應(yīng)用陷入困境。⑵特異性被動(dòng)免疫：是用人癌細(xì)胞免疫動(dòng)物〔羊、馬、牛等〕然后用產(chǎn)生的抗血清治療癌癥患者應(yīng)用單抗使化療藥物偶聯(lián)作為治療腫瘤的生物導(dǎo)彈的研究下方興未艾,但尚未有實(shí)用價(jià)值。(3)過(guò)繼免疫治療:給腫瘤患者輸入大量抗腫瘤的免疫效應(yīng)細(xì)胞和細(xì)胞因子,如CD3AK,DC,LAK細(xì)胞,TIL細(xì)胞,骨髓干細(xì)胞等(4)腫瘤非特異性免治療:通過(guò)增強(qiáng)腫瘤病人總體免功能來(lái)到達(dá)治療目的第一代生物療法第二代生物療法第三代生物療法化膿性鏈球菌及靈桿菌濾液治療短小棒狀桿菌、卡介苗、轉(zhuǎn)移因子、免疫核糖核酸療法抗腫瘤細(xì)胞素療法抗腫瘤抗體療法瘤苗療