慢性腎小球腎炎一例

1案例11.1慢性腎功能腎這位44歲的女性患者于2001年10月26日首次確診。患者緣于2001年1月無明顯誘因出現全身酸痛、乏力,伴雙側膝關節疼痛,無紅腫、活動障礙,于當地醫院查尿蛋白2+,隱血3+,無浮腫、肉眼血尿,血壓、腎功能正常,無皮疹、不規則發熱、咳嗽、胸悶等癥狀,擬診為“慢性腎小球腎炎”,給予強的松20mg/d及對癥治療,雙膝關節疼痛好轉,但尿檢無改善,一周后停用激素,改服中藥湯劑治療3月余,乏力逐漸加重,其間多次查尿蛋白2+～3+,隱血3+。10月初來我院門診查尿蛋白定量2.94g/d,沉渣紅細胞335萬/ml,多形型,血紅蛋白100g/L,尿素氮5.4mmol/L,肌酐(SCr)130μmol/L,雙腎體積107mm×103mm,結構清晰,遂收住院進一步診治。病史中無面部蝶形紅斑、脫發、口腔潰瘍、光敏感。無咳嗽、咳痰、咯血、胸悶、呼吸困難,無長期低熱、盜汗、消瘦等癥狀。目前患者一般情況尚可,飲食睡眠一般,尿量1300ml/d,夜尿1次/晚,大便正常。近5年長期口服避孕藥,個人史、家庭史無特殊。1.2皮膚、嘴唇相關病體溫36.6℃,脈搏78次/min,呼吸19次/min,血壓15.1/8.4kPa(113/63mmHg),發育正常,消瘦,輕度貧血貌,全身皮膚、粘膜未見異常,淺表淋巴結未觸及。鞏膜無黃染,結膜蒼白。外耳道及鼻腔未見異常,副鼻竇區無壓痛。口咽部未見異常,扁桃體不大。呼吸規則,兩肺呼吸音清,未聞及干、濕性音。心率78次/min,律齊,各瓣膜聽診區未聞及雜音。腹平軟,無壓痛、反跳痛,肝、脾肋下未及。雙下肢無浮腫,兩側脛前可觸及數個皮下結節,黃豆大小,活動,無觸痛。1.3抗體與臟器結構血常規:Hb101g/L,WBC5.3×109/L,N0.74,L0.16,血嗜酸細胞計數0.1×106/L,P1t251×109/L,網織紅細胞0.018。尿檢:24h尿蛋白4.29g,尿紅細胞585萬/ml,多形型,NAG酶31.3U/g.cr,C3正常,α2-M5.44mg/L,尿滲透壓413Osmmol/kg·H2O,尿視黃醇結合蛋白0.1mg/L,尿酸化試驗正常,肌酐清除率(Ccr)33ml/min。血清學檢查:白蛋白36.4g/L,球蛋白34.7g/L,肝功能、空腹餐后血糖正常,尿素氮5.6mmol/L,肌酐151μmol/L,尿酸351μmol/L,膽固醇6.32mmol/L,三酰甘油1.83mmol/L,電解質、鈣磷在正常范圍。免疫學檢查:抗核抗體、抗Sm抗體、抗dsDNA抗體、ENA多肽譜、抗心肌磷酯抗體、抗GBM抗體均陰性,核周型抗中性粒細胞胞漿抗體(P-ANCA)陽性(熒光法,滴度1∶640),髓過氧化物酶(MPO)-ANCA陽性496.34RU/ml,蛋白酶3(PR3)-ANCA陰性,抗內皮細胞抗體陰性,血沉104mm/h,類風濕因子(RF)陰性,補體C30.89g/L,C40.24g/L,C反應蛋白11.1mg/L(正常值<10mg/L)。乙型肝炎病毒表面抗原陰性,抗結核抗體陰性,血、痰TB-DNA陰性,PPD試驗陰性。血氣分析:PaO271mmHg,PaCO234.6mmHg,BE-0.8mmol/L,吸氧(3L/min)后,PO279mmHg。X線檢查:胸片見兩肺紋理明顯增多、模糊、紊亂,并見廣泛小斑點、粟粒狀影,分布略欠均勻;肺門及縱隔影未見明顯占位改變;肋膈角清晰銳利;心影無異常。副鼻竇柯華位片示兩側副鼻竇未見明顯異常X線征象。胸部CT:兩肺見彌漫性、粟粒狀小結節高密度影,密度欠均勻,邊緣欠清晰,以中、上肺為主;主動脈弓旁、氣管前及腔靜脈后見多個腫大的淋巴結;心影不大,胸膜未見增厚,無胸水征(圖1)。心電圖:竇性心律,ST-T段改變。B超:肝膽脾胰未見異常,雙腎體積左側107mm×48mm×57mm;右側103mm×52mm×52mm,結構清晰。眼底檢查:視乳頭邊界清楚,網膜無滲出、出血、水腫,黃斑中心亮點可見,A∶V比例正常范圍,未見交叉壓跡。鼻咽鏡下鼻咽部粘膜光滑,雙側咽隱窩對稱,未見明顯新生物及分泌物。患者入院后第三天行經皮腎活檢術,光鏡下一條皮質,26個腎小球,1個球性硬化,2個節段硬化,見1個細胞性、7個纖維細胞性新月體。腎小球細胞數110～120個/球,系膜細胞、基質增生,系膜區增寬,袢開放欠佳,數處袢壞死,浸潤細胞1～3個/球,數處球囊粘連,囊壁增厚、分層明顯,較多囊壁斷裂,有的與外周界限不清,囊外纖維化。PASM-Masson染色:陰性。小管間質病變中度,較多小管上皮濁腫,灶性小管基膜增厚、萎縮,管腔中見蛋白管型、紅細胞管型及白細胞。間質區域增寬,彌漫浸潤細胞,以單個核為主,見漿細胞。小動脈彈力層增厚、分層,一處透明變性,小動脈周圍較多炎細胞浸潤。免疫熒光見IgM+彌漫分布;C1q+,1/6腎小球陽性,呈顆粒狀沉積于系膜區及血管袢。根據以上檢查結果,初步診斷為:(1)ANCA陽性小血管炎:韋格納肉芽腫?微型多血管炎?(2)肺部粟粒樣病變:粟粒性肺結核?韋格納肉芽腫肺部病變?2診斷和治療2.1anca陽性小血管炎的診斷與鑒別診斷根據病史,該患者的臨床特點可歸納為:①中年女性,臨床表現為多系統損害;②起病前無明確誘因;③腎臟病史僅8個月,表現為大量鏡下血尿、蛋白尿伴輕度腎功能不全,血壓不高;④腎活檢為節段壞死性腎小球腎炎伴有新月體形成,免疫熒光檢查為寡免疫復合物沉積;⑤P-ANCA、MPO-ANCA陽性;⑥肺部病變表現為兩肺彌漫性粟粒結節樣病變,伴低氧血癥;⑦脛前多個皮下結節;⑧無面部紅斑、光敏感、口腔潰瘍等癥狀;⑨抗核抗體、抗dsDNA抗體、RF均陰性。因此可以排除系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等繼發性腎臟病,初步診斷為ANCA陽性小血管炎。ANCA陽性的小血管炎主要有韋格納肉芽腫(Wegenergranulomatosis,WG)和微型多血管炎(MPA)。如何區分兩者,首先可以從ANCA類型上判斷,P-ANCA和MPO-ANCA陽性多見于MPA,可達40%～45%,而WG以胞漿型ANCA(C-ANCA)和PR3-ANCA為主,陽性率達60%～75%,也有15%～25%為P-ANCA或MPO-ANCA陽性,因此單純根據ANCA的類型不能有效鑒別MPA和WG;其次,兩者均為系統性小血管炎,都可以累及肺部,為進一步明確肺部病變的性質,我們經纖維支氣管鏡行肺組織活檢(Transbronchiallungbiopsy,TBLB),見到肺組織內巨細胞反應和小肉芽腫形成,未見到干酪樣壞死,抗酸染色陰性;同時對右脛前皮下結節也進行活檢,見到多個肉芽腫樣改變,由大量的類上皮細胞、多形核細胞構成,周圍纖維母細胞、小血管增生,抗酸染色亦陰性。肺部和皮膚組織學檢查均為肉芽腫樣病變,高度提示WG,但患者肺部病變表現為粟粒性結節性改變,不同于一般WG的肺部損害,因此韋格納肉芽腫的診斷尚難以確立。2.2肺組織活檢檢查本例患者除腎臟損害外,肺部病變突出,表現為兩肺粟粒性結節樣病變,當時臨床考慮兩種可能性:①一種是肺部本身疾病所致,如粟粒性肺結核、血行轉移性腫瘤、彌漫性泛細支氣管炎、塵肺、過敏性肺泡炎等疾病,但患者臨床上無腫瘤、過敏及粉塵接觸史,肺組織活檢提示肉芽腫樣改變,可以排除前面幾種疾病,但粟粒性肺結核可以表現為兩肺彌漫性病變,并出現肉芽腫改變。雖然患者臨床上無長期低熱、咳嗽、咳痰、盜汗、乏力、消瘦等癥狀。有關結核的實驗室檢查(血、痰TB-DNA、PPD試驗,抗結核抗體等)也陰性,組織活檢亦未見到干酪樣壞死,抗酸染色也陰性,但兩肺彌漫性粟粒性肉芽腫樣病變,不能排除粟粒性肺結核的可能;②系統性疾病也可以累及肺部,系統性小血管炎50%以上可出現肺部病變,尤其是肺部肉芽腫樣病變,要考慮WG,但WG肺部病變多表現為局灶性、浸潤性病變,該患者為粟粒性結節性病變,亦不能輕易診斷為WG。2.3免疫抑制治療由于肺部病變難以排除粟粒性肺結核,而血管炎造成的腎臟損害并非嚴重的進行性病變,因此最初沒有貿然采取針對血管炎的治療措施,而是先給予診斷性抗癆治療(異煙肼、利福平、左氧氟沙星、吡嗪酰胺),并密切觀察病情變化。四聯抗癆治療2周后第二次入院,復查胸部CT仍示“兩肺彌漫性、粟粒狀小結節影”(圖2),血氣PaO2升至84.5mmHg(未吸氧),尿檢及腎功能無明顯改變,P-ANCA、MPO-ANCA仍陽性(附表)。再次腎活檢提示新月體、血管袢壞死等活動性病變無明顯加重,腎小球硬化、間質纖維化、小管萎縮等慢性化病變也無進展。因此在繼續抗癆的基礎上,采用甲基強的松龍(0.5g/d)連續靜滴3天后,口服霉酚酸酯(1.0g,2/d)及強的松(30mg/d)治療。患者經大劑量激素沖擊治療后,無感染擴散征象,一周后SCr降至115μmol/L,復查肺部CT,兩肺粟粒樣結節病灶無明顯吸收,亦未見擴散,繼續上述免疫抑制治療,抗癆藥改為異煙肼與利福平二聯治療。患者服用免疫抑制劑治療1月后雙下肢皮下結節明顯減少,僅右側脛前可觸及一個皮下結節。復查胸部CT示兩肺彌漫性粟粒性結節病灶完全吸收(圖3),P-ANCA、MPO-ANCA滴度明顯下降,尿檢也顯著改善,腎功能穩定(附表)。第三次重復腎活檢見腎小球活動性病變明顯減少,間質小管有一處“上皮樣”細胞聚集,周圍見單個核細胞浸潤,呈“肉芽腫”樣改變。故此明確診斷為Wegener肉芽腫,肺部病灶為WG所致。患者服用免疫抑制劑3個月后門診隨訪,病情穩定,胸部CT未見異常,ANCA滴度繼續下降,說明患者診斷明確,治療得當。3wg的預后及病理表現WG是一種少見疾病,病理上表現為壞死性肉芽腫或血管炎性改變,常累及多個臟器,典型的WG病變包括上呼吸道,肺和腎臟病變,對于不典型患者,常常延誤診斷,導致患者在治療時已進入疾病晚期。未經治療的WG預后差,可迅速進展為腎功能不全或肺出血,引起終末期腎衰或者死亡。本例WG患者臨床上存在腎臟、肺部和皮膚病變,腎臟表現為節段壞死性腎小球腎炎,肺部和皮膚病變均表現為肉芽腫樣病變,但肺部影像學表現為彌漫粟粒性結節,ANCA類型為P-ANCA和MPO-ANCA陽性,與文獻報道典型的WG患者多數為C-ANCA/PR3-ANCA陽性不同,因而未能在早期診斷為WG。那么對不典型的WG,如何早期診斷呢?3.1wg肺部病WG是系統性疾病,通常累及多個臟器,肺部發生率要達45%～70%,臨床上表現為咳嗽,咯血,胸膜炎等癥狀,34%患者有影像學改變。本例患者未能早期診斷WG主要由于肺部病變影像學上的特殊表現,為兩肺彌漫性粟粒性結節樣病變,以中、上肺為主,大小一致,同時伴有縱隔淋巴結腫大。典型的WG肺部病變表現為兩肺多發性病變,以下肺為主,病灶呈結節性、局限性浸潤,多有空洞形成,肺門及縱隔淋巴結腫大罕見,也有報道肺部可出現彌漫性粟粒樣病變,但臨床上少見。本例患者肺部影像學改變較特殊,盡管組織學上表現為肉芽腫樣病變,但不能完全肯定肺部病變為WG所致,同時多次請院內專家會診,認為患者臨床上雖然沒有全身中毒(發熱,乏力,消瘦等)及肺部癥狀(咳嗽、咳痰、呼吸困難等),實驗室檢查也不支持結核診斷,但是肺部粟粒性結節樣病變伴肉芽腫形成,不能完全除外粟粒性肺結核的可能。因此早期未診斷WG,先采用抗癆治療,以后在隨訪過程中才排除粟粒性肺結核,確診為WG。本例WG肺部病變表現為粟粒性結節性病變,臨床上實屬少見。尤其是肺部彌漫性粟粒性結節樣病變,很容易想到常見疾病,如粟粒性肺結核,而忽視少見病。因此我們要重視WG肺部病變的多樣性,對不典型病變要密切聯系臨床,從多個角度綜合分析,不能憑一張胸片或CT片就輕易診斷。3.2肺活檢陽性率受檢查方法影響病理活檢對診斷WG至關重要。除了臨床上要有相應的癥狀、體征外,組織學上必須見到非炎性壞死性肉芽腫樣病變或血管炎才能確診,但組織活檢的陽性率并不高。上呼吸道活檢簡單易行,但陽性率僅68.8%,并且上呼吸道癥狀往往容易被患者和醫生忽視,取材易受局部炎癥、深度的影響,很少同時見到壞死性肉芽腫和血管炎,有時僅表現為非特異性炎癥,因此活檢陰性不能輕易排除WG。肺組織活檢陽性率受檢查方法影響較大。Hoffman等報道82例WG患者開胸肺活檢,89%患者可以見到血管炎或壞死病灶,90%可見到肉芽腫和壞死性病灶,而支氣管粘膜活檢陽性率低,僅7%見到血管炎和肉芽腫樣病變。由于開胸活檢損傷大,患者不易接受。TBLB不同于支氣管粘膜活檢,對組織損傷性較小,尤其適用于肺部彌漫性病變,對于粟粒性肺結核和血行轉移性腫瘤,陽性率可達100%。本例患者采