面部血管擴張的醫學生物學機制

面部的毛細血管擴張通常被稱為面部的紅血絲。由于面部毛管的彈性降低、彈性增強、血管持續、不均勻擴張和破裂，其嚴重程度也會導致血管增生和面部皮膚變紅。從肉眼可以看到的那張照片上可以看出，有紅色或紫色、斑點、線條或星狀狀的毛細管。中醫學認為面部紅血絲的出現是由于素體陰虛血熱,津血不足,脈絡瘀滯所致肌膚失養,皮膚干枯,從而角化加快,皮膚變薄,紅臉出現。1血管壁薄型血管面部毛細血管主要存在于皮膚的真皮層,管徑極細,平均為6～9μm,連接于動、靜脈之間,互相連接成網狀,且血管壁薄,血流很慢,通透性大。其功能主要是利于血液與組織之間進行物質交換。毛細血管管壁主要由1層內皮細胞、基膜以及周細胞組成。細的毛細血管橫切面由1個內皮細胞圍成,較粗的毛細血管由2～3個內皮細胞圍成。內皮細胞基膜外有少許結締組織。面部毛細血管擴張的形成原因復雜多樣,根據形成原因可分為原發性毛細血管擴張和繼發性毛細血管擴張。原發性毛細血管擴張多并發于某些遺傳病,其基本病理為先天性毛細血管舒縮缺陷,表現為血管壁薄,有的毛細血管、小動脈及小靜脈的壁僅由1層內皮細胞組成,周圍也僅由一層無肌肉、無彈性的結締組織包圍,使血管不能收縮,如毛細血管性母斑、血管瘤血管角皮炎、遺傳性出血性毛細血管擴張、蜘蛛狀毛細血管擴張等均屬遺傳所致。繼發性毛細血管擴張通常由5種原因導致。1.1血小板功能損害西藏、青海高原等地的空氣稀薄,導致皮膚缺氧,機體由于高原缺氧導致紅細胞數量增多,聚集增強,硬度增大,變形能力降低,而血小板聚集和pH值變化使得血液粘度增加和臨界毛細血管半徑增大,明顯增加微血流阻力,甚至造成微血管堵塞從而進一步增加紅細胞數量,血管代償性擴張,久而久之,血管收縮功能障礙,引起永久性毛細血管擴張。1.2皮膚型的皮膚型激素類藥膏雖有抗過敏、消炎等作用,但長期使用會影響局部的分解代謝,導致膠原變性,降低毛細血管的彈性,增加毛細血管的脆性,引起局部皮膚的毛細血管擴張,出現皮膚萎縮和紫癜。1.3于破裂至破裂長期遭風吹、紫外線照射、高溫、凍瘡等物理因素的刺激使毛細血管的耐受性超過了正常范圍,引起毛細血管擴張甚至破裂,造成面部泛紅或紫紅色。紫外線強烈照射活化自由基,使更多的自由基攻擊肌膚,破壞毛細血管壁細胞,導致細胞大量死亡和代謝紊亂,導致毛細血管壁的彈性降低。由于毛細血管存在于真皮層,可以通過收縮和擴張毛細血管控制血流量應對外界溫度明顯變化調節體溫,而當溫度驟變,超出它的耐受范圍,引起毛細血管擴張。1.4對血管的作用細胞釋放增加了水解酶和致炎因子的釋放酸堿化學物質進行換膚或使用不恰當的祛斑霜都會破壞皮膚的天然屏障,這些化學或過敏等病理因素損傷組織細胞時,溶酶體膜易破裂,釋放出多種水解酶和致炎因子。水解酶的釋放使細胞自溶,并損傷其它組織細胞;肽酶的釋放促進緩激肽的生成,使局部毛細血管擴張并引起疼痛;通透因子的釋放可直接、迅速增加毛細血管的通透性;組織胺釋放因子的釋放促進肥大細胞釋放組織胺并通過組織胺擴張毛細血管,增加血管通透性。這些炎癥介質在炎癥過程中均能造成血管擴張、血管壁通透性升高,導致炎性充血和滲出等變化。1.5局部或整體疾病的并發癥導致血管擴張酒渣鼻、瘢痕疙瘩、放射性皮炎、肝硬化、二尖瓣狹窄及關閉不全、肺心病、甲亢、糖尿病、靜脈曲張等均可引起毛細血管擴張。2相關的面部毛管結構和酶系統2.1毛細管管壁型血管并發癥較多,組織功能復雜面部毛細血管主要存在于皮膚真皮層,毛細血管管徑極細,一般為6～9μm,互相連接成網狀,且血管壁薄,血流很慢,通透性大,其功能主要是利于血液與組織之間進行物質交換和氣體交換。毛細血管管壁主要由一層內皮細胞和基膜組成,在內皮細胞與基膜之間散在有一種扁而有突起的周細胞,它突起緊貼在內皮細胞基底面。細的毛細血管橫切面由一個內皮細胞圍成,較粗的毛細血管由2～3個內皮細胞圍成。2.2vegf生物學特性血管內皮細胞具有復雜的酶系統,能合成和分泌多種生物活性物質,如與血管通透性有關的血管內皮細胞生長因子(Vascularendothelialcellgrowthfactor,VEGF),與凝血有關的第Ⅷ因子相關抗原(FⅧ),組織纖維酶原活性物和前列環素、具有收縮血管作用的內皮素(又稱內皮細胞收縮因子)、具有舒張血管作用的內皮細胞舒張因子。其中,VEGF(又稱血管通透因子或促血管因子)是一種特異性作用于血管內皮細胞表面受體的生長因子,VEGF的生物學特性主要是表現在維持血管正常狀態和完整性,增加微血管的通透性。VEGF通過兩個存在于各類內皮細胞表面的VEGF受體(酪氨酸激酶1(Flt1)和酪氨酸激酶2(KDR/Flt1))進行調解。VEGF與受體Flt-1結合使其二聚體化,從而促使相鄰受體亞基自身磷酸化,使激活的胞內域激酶引起信號轉導的啟動,激活磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(pI3k/Akt)信號通路。內皮細胞胞質內磷脂酰肌醇-3激酶和磷脂酶C1等發生磷酸化,促使磷脂酰肌醇磷酸化,釋放第二信使,鈣離子和激活蛋白酶C,造成內皮細胞分裂增生,血管內皮通透性增加以及其它細胞外形發生皺折。正常情況下,VEGF的表達水平較低,但在一些病理情況下VEGF會過量表達。因此,抑制血管內皮細胞生長因子酪氨酸激酶Flt-1的活性,可以減緩毛細血管的擴張。2.3血小板膜內皮細胞的作用機制血小板無細胞核,靜息態的血小板在循環血液中呈雙凸圓盤狀,直徑約為2～3μm,體積約8μm3。正常情況下,血小板可參與維持血管內皮的完整性,這可能與血小板可沉著于血管壁以填充內皮細胞脫落留下的空隙、并能融入內皮細胞對其進行修復有關,因此,血小板數過少患者的毛細血管脆性增高,皮膚黏膜下易出現出血點。循環血液中的血小板一般處于靜止狀態,但當血管受損時,通過表面接觸和某些凝血因子的作用下,血小板轉為激活態,激活了血小板參與生理止血過程,引起并加速血液凝固;此外,血小板還可釋放血小板源性生長因子,促進血管內皮細胞、平滑肌細胞和成纖維細胞的增殖,有利于受損血管的修復。用放射性核素標記血小板失蹤和電子顯微鏡觀察,發現血小板可以融合入血管內皮細胞,表明血小板對血管內皮細胞修復具有重要作用,血小板也能隨時沉著于血管壁以填補內皮細胞脫落留下的空隙。血小板膜內側的溶膠-凝膠區,由微管、微絲和膜下細絲等構成了血小板的骨架與收縮系統。臨床上,當血小板的數量和質量發生變化時,可導致皮膚經常出現出血性瘀點,成為紫癜。紫癜是由于血小板減少而引起毛細血管脆性增加,以及血管的微小破損所致。血小板膜上含有的膠原受體、凝血酶原受體、纖維蛋白原受體、血小板內皮細胞黏附分子等在血小板的激活過程中發揮重要作用。血小板黏著在非血小板表面,稱為血小板黏附。血小板膜上的凝血酶受體GPⅠb/IX和GPⅡb/Ⅲa等糖蛋白、膠原纖維等血管內皮下成分和血漿中的血管性血友病因子(vWF)等成分均參與血小板黏附。當血管受損時,血管內皮的完整性被破壞,vWF首先與暴露出的內皮下的膠原纖維結合,導致vWF構形改變,然后血小板膜上的糖蛋白GPⅠb通過其氨基端的結合位點與變構的vWF結合,使血小板黏附于內皮下組織而被活化進而通過暴露出的GPⅡb/Ⅲa的vWF結合位點與vWF結合,黏附在膠原纖維上,促進生理止血。血流緩慢時,血小板不需vWF參與直接黏附于膠原纖維。靜息態的血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa不能與纖維蛋白原結合,故不會發生凝集;當血小板被活化后,由圓盤形變成球形,并伸出偽足,同時,血小板將釋放出顆粒內的活性物質,促進血小板凝集,具體來說,當致凝劑激活血小板,使GPⅡb/Ⅲa分子上的纖維蛋白原受體暴露,在Ca2+的作用下,血小板通過各自表面的GPⅡb/Ⅲa分子與纖維蛋白原結合,相鄰的血小板相互連接,逐漸聚集成團,此時血液流速減慢。凝血酶(Thrombin)是一種多功能的凝血因子,在凝血過程中發揮如下作用:一是主要使纖維蛋白原分解為纖維蛋白單體,并激活FXⅢ以促進纖維蛋白的交聯。二是可激活凝血因子包括前加速素(FV)、前轉變素(FⅦ)、抗血友病因子(FⅧ)、血漿凝血激酶前質(FⅪ)等和使血小板活化而提供凝血因子相互作用的有效膜表面,產生更多的凝血酶,使凝血過程不斷加速。三是可直接或間接激活蛋白質C系統,滅活FVa和FⅧa(被激活的凝血因子在右下角標“a”activated),從而制約凝血過程的繼續,這也是使凝血過程局限于損傷部位的機制之一。3動脈淤滯,造成血壓病毛細血管擴張過程從血流變化共包括2個過程:前期是在炎癥介質的刺激下發生的一系列內皮細胞級聯反應,使其收縮,血管通透性增大,血漿中高分子物質外滲,血流速度增大,此時,毛細血管為暫時性擴張;后期為血小板被激活,在凝血酶作用下血小板發生凝聚,同時由于血漿中高分子物質外滲,導致紅細胞濃集及粘稠度增加,血流速度減慢,此時,毛細血管為持續性擴張,也就是常說的經絡淤滯,導致血脈運行不暢。中醫學中認為面部紅血絲的出現是由于素體陰虛血熱,津血不足,脈絡瘀滯所致肌膚失養,皮膚干枯,從而角化加快,皮膚變薄,紅臉出現。而脈絡瘀滯即為血小板凝聚所導致血流減慢,運行不暢。由圖1可知,毛細血管擴張的途徑可從抑制炎癥介質,抑制VEGF與Flt-1反應發生磷酸化及抑制血小板凝聚等關鍵步驟進行。3.1中藥中的相關病料在抑制炎癥因子過程中,據文獻報道黃酮類化合物能抑制多種炎癥介質,如肥大細胞和嗜堿性粒細胞對多種刺激一起的組胺、慢反應物的釋放,抑制PGE2、白三烯的合成和釋放,抑制透明質酸的活性,抑制大鼠中性粒細胞溶酶體酶的釋放及其脫顆粒。中藥黃芪含有多種黃酮類化合物,可抑制多種炎癥因子。黃芪(Astragalusmembranaceus),使用部位為根,有效成分為氨基酸類,山奈酚,槲皮素,熊竹素,槲皮素-3-葡萄糖苷,異鼠李素,芒柄花素等黃酮及黃酮類似物,大量的黃芪皂苷類和三萜類化合物及多糖類物質。中醫藥理論認為,黃芪是臨床常用補氣藥,具有益氣升陽,固表止汗,利水消腫,托毒生肌之功效。另外據洪蕾報告,黃芪還可以提升陽氣作用振奮脾氣,推動,激活作用促使血液循環增加,消散靜脈的瘀阻現象,同時黃芪能阻止自由基引起的過氧化反應,提高皮膚細胞新陳代謝的速度,從而使皮膚的彈性和光澤增加。3.2臨床常用藥物抑制VEGF與Flt-1反應發生磷酸化,VEGF作為生長因子結合到它的受體Flt-1的細胞表面部分,促使受體從休眠態轉到活化態,發生自磷酸化,從而使激活的胞內域激酶引起信號轉導的啟動,最終導致內皮細胞收縮,血管通透性增大。據文獻報道,大黃具有抑制VEGF磷酸化的級聯反應。大黃(rhubarb),使用部位為莖葉,有效成分為蒽類衍生物、苷類化合物、鞣質類、有機酸類、揮發油類等。中醫理論認為,大黃有瀉熱通腸,涼血解毒,逐瘀通經之功效。大黃素還可通過抑制巨噬細胞炎癥因子的分泌而起抗炎作用,能明顯抑制肝細胞膠原的合成來抗肝纖維化,大黃素和大黃酚能明顯抑制腎上腺素、組胺等激動劑誘導的豚鼠胸主動脈血管收縮反應。另外中藥黃芪也可以明顯抑制由AngⅡ所引起的內皮細胞分泌VEGF的增加。據ARIASá等報道,枳實具有降低毛細血管的通透性,其主要作用機理為抑制VEGF與受體Flt-1結合導致相鄰受體亞基自身磷酸化。枳實(ImmatureBitterOrange),使用部位為其幼果,有效成分為橙皮甙、新橙皮甙、辛弗林、檸檬苦素等。中醫藥理論認為,枳實有破氣消積、化痰散痞、理氣寬中、行滯消脹之功等。枳實對血管內血細胞凝結及毛細血管抵抗力降低有改善作用。枳實水煎劑有收縮血管作用,使血壓上升。據焦士蓉報道,柚皮苷具有抗氧化作用,橙皮苷能降低毛細血管的通透性,即有維生素P的作用,柚皮素和柚皮苷有抗炎作用。3.3多糖和中草藥制劑抑制血小板凝聚,在毛細血管擴張的后期,由于內皮細胞收縮通透性增大,血小板對內皮細胞具有保護作用,在一定條件下被激活發生凝聚,使血細胞增多,導致血流減慢并淤積在毛細血管中。據萬曉青報道,當歸可以抑制高分子右旋糖酐引起的紅細胞聚集性增強。當歸(Angelicasinensis)使用部位為干燥根,有效成分為基本內酯、正丁烯酰內酯、阿魏酸、煙酸、蔗糖和多種氨基酸,以及倍半萜類化合物等。中醫理論認為,當歸具有補血活血、調經止痛等。當歸多糖及其硫酸酯可顯著延長凝血時間、縮短出血時間;顯著延長凝血酶時間和活化部分凝血活酶時間,其抗凝血作用主要是影響內源性凝血系統。李敏等研究認為當歸多糖在凝血方面表現出雙向調節作用,既有顯著的抗凝血活性,又有明顯的止血作用。另外黃芪也可使減少的血細胞數量恢復正常,黃芪中的黃芪皂苷類和異黃酮類化合物對孵化紅細胞的變形能力有