帕金森病的神經保護治療

NeuroprotectionTherapyinParkinson’sDisease安徽中醫藥大學神經病學研究所王訓內容PD的概述Parkinson’sDisease的病理生理學ManagementofParkinson’sDisease基于PD病理機制的神經保護策略PD的神經保護療法PD目前使用神經保護劑的療效PD神經保護療法的非藥物策略PD神經保護療法的開展PD神經保護療法的臨床試驗PD神經保護療法的評估PD神經保護療法的的現狀和未來一.PD的概述Parkinson’sDisease的病理生理學ManagementofParkinson’sDisease基于PD病理機制的神經保護策略Parkinson’sdisease(PD)is第二大neurodegenerativedisorder在全球65歲以上人群(BertramandTanzi2005).PD的主要神經功能損害：由于黑質致密部(SNc)的DA神經元缺失→紋狀體(DA)功能缺損→運動障礙(likeakinesia,rigidity,restingtremorandposturalinstability)(DiMonteetal.2000;Meissneretal.2021;Obesoetal.2004,2021;SchapiraandJenner2021;Wichmannetal.2021;Wullneretal.1994).Inaddition,DA和其他神經遞質變性→非運動病癥：認知障礙(e.g.,mildtoseverememoryimpairment),情緒改變(e.g.,depression,apathyandanxiety),睡眠紊亂(e.g.,insomnia,hypersomnia,rapideyemovementsleepbehaviordisorder,sleepapnea),自主神經障礙(e.g.,bladderdisturbances,orthostatichypotension,sweating),感覺病癥(e.g.,pain,visualandolfactorydeficits,paresthesia)and胃腸功能失調(e.g.,constipation,nausea,dysphagia)(Barone2021;Bastideetal.2021;BohnenandAlbin2021;Huotetal.2021;Schaefferetal.2021).PerezXA.PreclinicalEvidenceforaRoleoftheNicotinicCholinergicSysteminParkinson'sDisease.NeuropsycholRev.2021.

（一）Parkinson’sDisease–

簡介

90%ofPD散發型,withriskfactorssuchasage,drugabuse,andgene-environmentinteractionsknowntocontributetothisformofPD(BlesaandPrzedborski2021;Hirschetal.2021;TerziogluandGalter2021;Valadasetal.2021).10%ofPD家族型linkedtogeneticmutations(BlesaandPrzedborski2021;Hirschetal.2021;TerziogluandGalter2021;Valadasetal.2021).Interestingly,基因組學的關聯研究已經說明，一些家族性PD的關聯基因也可能是散發型PD的危險因素(LesageandBrice2021).這些研究+家族性與散發性PD的很強相似性，說明PD受損的途徑可能是相似的或重疊的。幾十年來，PD的病理研究重點在黑質-紋狀體DA能通路的神經退變→運動病癥.However,PD是一種異質性疾病，影響多種神經遞質系統和多種腦環路→患者的運動和非運動病癥；事實上，過去的十年已明確5-HT，NA，Glu，γ-GABA，和Choline能系統已參與其中.(Barone2021;Bastideetal.2021;Huotetal.2021).PerezXA.PreclinicalEvidenceforaRoleoftheNicotinicCholinergicSysteminParkinson'sDisease.NeuropsycholRev.2021.目前的治療方案，重點采用DA替代療法增加DA傳輸和平衡-治療DA能神經元變性引起的運動障礙。然而，這種策略會導致不同的副作用，如運動波動、異常不自主運動或L-dopa誘導的運動障礙(LIDs).鑒于PD患病率日益增加，而可用治療方法有限，繼續研究關注于揭示帕金森病的分子缺陷，以開發新的靶向治療。PerezXA.PreclinicalEvidenceforaRoleoftheNicotinicCholinergicSysteminParkinson'sDisease.NeuropsycholRev.2021.Sources:1E.R.Dorseyetal.,“ProjectedNumberofPeoplewithParkinson’sDiseaseintheMostPopulousNations,2005Through2030,〞Neurology,2007;2J.Talan,“Parkinson’sisontheRise,〞Newsday,2007.Parkinson’scostssociety$27billionperyearinmedicalbillsandlostwages;worldwide,projectedcasesofParkinson’swillmorethandoubleby20301Theanswer,[accordingtothestudy’sauthor],willcomefrommoreresearchandnewtreatmentsthatprotectagainstParkinson’s,orslowitscourse.2

—NewsdayProjectedIncreasein

PrevalenceofParkinson’sDisease““Population(inmillions)YearNeedforNewTreatments:Parkinson’sDisease

（二）PD’s–

Pathophysiology

PD發病可能與多種因素有關,多種發病機制參與黑質DA能神經元死亡

遺傳因素環境因素臨床癥狀

生理老化自由基線粒體功能衰竭鈣超載興奮氨基酸

細胞凋亡

（二）PD’s–

Pathophysiology

VariousfactorsintheetiologyofthisdiseasearelistedinTable7.1.Thoserelevanttoneuroprotectionwillbediscussedinthefollowingsections.Table7.1FactorsintheetiologyofPDOxidativestress(氧化應激)Environmentaltoxins(環境毒素)Infection（感染）Autoimmunemechanisms(自身免疫因素)Geneticfactors（遺傳因素）Mitochondrialdysfunction（線粒體功能障礙）Disturbanceofintracellularcalciumhomeostasis(鈣失衡)Excitotoxicity（興奮性毒素）Asynchronousneuronalactivity(異步神經元活動)Aging(老化)Apoptosis（凋亡）Roleofdopaminetransporters(多巴胺轉運體作用)Roleofneurotrophicfactors(神經營養因子作用)Misfoldingproteins(蛋白錯誤折疊)?JainPharmaBiotechK.K.Jain,NeuroprotectioninParkinson’sDisease.TheHandbookofNeuroprotection,?Springer,LLC2021,AdiagramdepictingpossiblepathogeniceventsinPD.AhypotheticalseriesofmoleculareventslikelycontributingtoPDpathogenesisisdiagrammed.Potentialsitesofactionbytheneuroprotectiveagentsusedinthisstudyareindicated.BMCNeuroscience2021,10:109doi:10.1186/1471-2202-10-109PathophysiologyofParkinson’sDisease帕金森病的治療干預可分為四大類：對癥治療-減少或掩飾病癥和體征神經保護療法-延緩或阻止潛在的病理過程神經修復治療策略-恢復正常組織功能的預防預防干預-確定和消除PD的病因和危險因素目前用于PD的療法大多屬于對癥治療類，而其他三類涉及較少，目前沒有有效的根治方法。精準靶向的對癥治療和神經保護或修復治療是未來研究工作的重點。

（三）PD的處理

（三）PD的處理2021中國帕金森病治療指南〔第三版〕治療總體原那么綜合治療藥物治療心理治療康復治療手術治療影響因素認知功能嚴重程度工作或失業危險經濟承受能力治療目標有效改善病癥提高工作能力改善生活質量用藥原那么堅持劑量滴定(小劑量達滿意療效)近期和遠期療效并重兼顧療效和潛在不良反響防止突然撤藥堅持個體化原那么中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組.中國帕金森病治療指南〔第三版〕.中華神經科雜志.2021.47(6):428-433.2021中國帕金森病治療指南〔第三版〕治療原那么PD非藥物治療藥物治療教育支持鍛煉營養認知損害無有藥物不能控制可選擇手術MAOI、安坦金剛烷胺多巴胺受體沖動劑或左旋多巴左旋多巴+COMT左旋多巴左旋多巴+COMTDA-R沖動劑+左旋多巴運動波動早期中晚期2021中國帕金森病治療指南〔第三版〕選藥原那么年老患者或有認知障礙復方左旋多巴復方左旋多巴+COMT抑制劑無認知障礙DR激動劑安坦(用于震顫為主的患者)金剛烷胺DR激動劑/司來吉蘭+復方左旋多巴+COMT抑制劑手術及其他治療MAOI-B復方左旋多巴確診帕金森病多巴胺神經元死亡多巴胺遞質的減少多巴胺受體刺激的減少神經保護等外源性補充內源性增多外源性受體沖動劑

（三）PD的處理-藥物治療策略DADADADOPAC+H2O2.OHMAOpost-synapticreceptorL-DOPATyrosineCOMT3-MTHVA+H2O2MAOquinone+H2O2+.OHhydroquinoneDDC-多巴脫羧酶TH-酪氨酸羥化酶NQO1reuptakepre-synapticreceptorTyrosine左旋多巴VMT司來吉蘭SODReserpineTasmarPargylineDeprenylAmphetamineCocaineGTPBH4多巴胺受體激動劑DA的合成\代謝途徑&PD治療藥物的作用機制傳統多巴胺治療的生化病理Table7.2StrategiesforthetreatmentofPD增強多巴胺能的傳輸多巴受體激動劑Bromocriptine（溴隱亭）Pergolide（培高利特）

(2007從美國市場撤回由于致命的心臟瓣膜損害)Lisuride（麥角乙脲）Apomorphine（阿撲嗎啡）Pramipexole（普拉克索）Ropinirole（羅匹尼羅）Cabergoline（卡麥角林）增加多巴胺合成刺激酪氨酸羥化酶使用DA的前體，例如，左旋多巴增加多巴胺釋放Methylphenidate哌醋甲酯Dextroamphetamine右旋苯丙胺Pemoline匹莫林Amantadine金剛烷胺Nicotine尼古丁Electroconvulsivetherapy電刺激治療阻止多巴胺再攝取Tricyclics三環類抗抑郁藥Bupropion安非他酮

Mazindol馬吲哚Benztropine苯甲托品抑制DA降解作用COMT抑制劑單胺氧化酶（MAO-B）抑制劑非多巴胺能神經傳遞的處理5-羥色胺：麥角乙脲乙酰膽堿：抗膽堿能藥物γ-氨基丁酸（GABA）:普羅加比神經外科管理丘腦腹外側核\蒼白球切開術深部腦刺激腦細胞/組織移植神經保護策略抗氧化劑和自由基清除劑MAO抑制劑谷氨酸受體拮抗劑多巴胺受體激動劑運動和環境強化癡呆的治療卡巴拉汀神經修復策略

神經生長因子：GDNF細胞移植

基因療法?JainPharmaBiotech傳統管理多巴胺治療的局限性L-Dopa仍是PD治療的主要藥物，已有關注它可能加速神經退行性變。傳統臨床資料說明L-Dopa或有減緩PD的進展或有長期的病癥改善。相反，神經影像學數據說明L-Dopa加速黑質紋狀體DA神經末端損失或影響DA轉運體。潛在的L-Dopa對PD的長期影響仍不確定。最近的研究說明，目前可用DA類藥物對晚期PD患者導致非生理的紋狀體神經元間歇性刺激表達DA受體→信號轉導激活中間型的GABA能神經元→相鄰的NMDA亞型Glu受體長時程增強→運動波動和劑峰現象保持適當的腦DA濃度，通過分子技術刺激紋狀體酪氨酸羥化酶-DA合成限速酶，可以減輕病癥與目前藥物性致殘效應〔Jain2021A〕。這些方法的臨床研究，也可以作為初始相對簡單的證據評價PD基因治療的平安性和有效性。在PD藥物輸注的所有方法中，也許最有效的是基因治療。PD病癥治療存在的問題主要治療手段：多巴胺替代藥物，DBS存在的問題疾病進展，病癥加重，藥物劑量增加，療效逐漸減退，近期及遠期副作用和并發癥增加非多巴胺能病癥和非運動病癥無效，如凍僵步態，認知損害，睡眠障礙，精神病癥等Fahn.AnnNYAcadSci.2003;991:1-14.0381520YearsOnsetDiagnosisTherapyPreclinicalPhaseHoneymoonPeriodMotorComplicationPeriodResistantSymptomsCognitiveDecline-2to-6PD-TypicalProgression&ClinicalCourse

（四）PD’s病理機制–神經保護策略

Fig.7.1Neuroprotectivestrategiesagainstdeathofdopamine-containingneuronsinPDPD神經保護和疾病修飾治療神經保護〔neuroprotection〕減輕病理生理損害，延緩病情進展多種藥物及基因治療臨床前實驗有效，臨床應用無肯定療效或無法確定是否有效缺乏神經保護療效的生物學標志，無法區分判斷神經保護效應及病癥治療效應疾病修飾〔diseasemodification〕延緩中遠期臨床病癥惡化速度臨床試驗常通過比較早期與延遲用藥的臨床病癥差異判斷有無效果可能是神經保護、病癥治療、功能替代等多種機制作用的結果，不一定是神經保護效應二.PD的神經保護治療PD目前使用神經保護劑的療效PD神經保護療法的非藥物策略PD神經保護療法的開展

（一）PD目前使用神經保護劑–療效

DefinitionsAneuroprotectantisgenerallydefinedasanagentthatpreventsneuronaldeathbyinhibitingoneormoreofthepathophysiologicalstepsintheprocessesthatfollowinjurytothenervoussystemorischemiaduetoocclusionofanarteryorhypoxiaduetoanycause.

Thisdefinitionhasnowbeenextendedtoincludeprotectionagainstneurodegenerationandneurotoxins.Theextendeddefinitionincludesinterventionsthatsloworhalttheprogressionofneuronaldegeneration.Neuroprotectionmayalsobeusedforpreventionofprogressionofadiseaseifitcanbeidentifiedatapresymptomaticstage.Thetermneuroprotective,althoughanadjective,willbeusedasanouninpreferencetoneuroprotectant.對PD分子病理生理學的認識提供了可能性停止或逆轉病程的神經保護療法。PD的神經變性過程中可能涉及，包括氧化應激，線粒體功能障礙和興奮性毒性→細胞死亡，開始于病癥前期。PD神經保護治療的另一個理由，是L-dopa和其代謝產物可能引起脂質過氧化、膜破裂、損傷線粒體呼吸鏈。在PD的幾種神經保護策略，雖然沒有真正的神經保護藥。“疾病修飾〞藥物(DMDs)不一定是采用臨床評估神經保護療法的病癥改善，更相關的是停止或減緩日常生活中惡化；減緩衰退速度、改變疾病進展率，防止到達特定的臨床狀態，即改善病人長期預后。抗PD藥物中，具有抗氧化作用，如DA受體沖動劑，作為神經保護劑在臨床上使用，其他的臨床試驗中。DA能藥物可能中斷的DA缺乏惡性循環，它導致丘腦底核脫抑制和Glu興奮毒性，是DAR沖動劑和選擇性NMDA受體拮抗劑作用機制，外科干預也可以抑制丘腦核神經元放電〔STN〕。

（一）PD目前使用神經保護劑–療效

TABLE1.Failedclinicaltrialsofdisease-modifyingtherapiesforPDfrom2021to2021KaliaLV,KaliaSK,LangAE.Disease-modifyingstrategiesforParkinson'sdisease.MovDisord.2021.30(11):1442-50.StudyDrugMechanismofActionTrialDesignSubjectsFollow-upPeriodPrimaryOutcomeMeasure(s)ResultsOlanowetal.,20156AAV2-Neuturin(injectionintobilateralSNpcandputamen)NeurotrophicfactorMulti-center,randomized,double-blind,shamsurgery-controlled,phase2trialAdvancedPDSubjects(n=51)15-24monthsChangeinUPDRSpart3inpracticallydefined“off”-stateNostatisticallysignificantdifferencebetweentreatedandcontrolPSGetal.,2014(QE3)8CoenzymeQ10(1200mg/dor2400mg/d)+vitaminE(1200IU/d)Bioenergetic;AntioxidantMulti-center,randomized,double-blind,placebo-controlled,phase3trialEarlyPDsubjectsnotrequiringdopaminergictherapy(n=600)16months(oruntilrequiringdopaminergictherapyifsooner)ChangeintotalUPDRSscorePrematurelyterminatedduetofutilityNET-PDetal.,2015(LS1)9Creatine(10g/d)BioenergeticMulti-center,randomized,double-blind,placebo-controlled,phase3trialEarlyPDsubjectsreceivingdopaminergicTherapy(n=1741)4years(median)Differenceindeclineofclinicalstatusdefinedby5outcomemeasuresPrematurelyterminatedduetofutilitySchapiraetal.,2013(PROUD)13Pramipexole(1.5mg/day)D2/D3dopaminereceptoragonistMulti-center,randomized,double-blind,placebo-controlled,delayed-starttrialEarlyPDsubjectsnotrequiringdopaminergictherapy(n=535)15monthsChangeintotalUPDRSscoreNostatisticallysignificantdifferencebetweenearly-startanddelayed-startgroupsNET-PD,2015(FS-ZONE)15Pioglitazone(15mg/dor45mg/d)PPAR-gagonistMulti-center,randomized,double-blind,placebo-con-trolled,futilitytrialEarlyPDsubjectsonrasagilineorSelegiline(n=210)44weeksChangeintotalUPDRSscoreFutilityCoenzymeQ10forPatientswithParkinson'sdisease輔酶Q10是一種抗氧化劑，提高電子傳遞鏈中的復合物I和II活性。許多臨床前和臨床研究輔酶Q10的PD神經保護。從已發表的輔酶Q10補充治療PD患者RCTs證據。方法采用PRISMA指引系統回憶和薈萃分析。計算機文獻檢索〔PubMed，EBSCO，WebofscienceandOvid〕。比較了運動功能和生活質量。結果匯總UPDRS，UPDRSI，UPDRSII，III和Schwab和England評分標準平均差〔SMD〕從基線至終點。五個隨機對照試驗〔981例患者〕納入本研究。整體效果不利于兩組的UPDRS評分〔SMD-0.05，95%CI[-0.10，0.15]〕，UPDRSI〔SMD-0.03，95%CI[-0.23，0.17]〕，UPDRSII〔SMD-0.10，95%CI[-0.35，0.15]〕，UPDRSIII〔SMD-0.05，95%CI[-0.07，0.17]〕或Schwab和England評分〔SMD0.08，95%CI[-0.13，0.29]〕。結論補充輔酶Q10不能減慢功能下降，也不能使PD病患病癥減輕。NegidaA,MenshawyA,ElAG,etal.CoenzymeQ10forPatientswithParkinson'sdisease:ASystematicReviewandMeta-analysis.CNSNeurolDisordDrugTargets.2021.28臨床保護性治療的選擇左旋多巴DR激動劑MAO-B抑制劑神經保護作用+/-+/-+運動并發癥+++毒性+/-便利性++++目前臨床上作為保護性治療的藥物主要是MAO-B抑制劑，MAO-B抑制劑類藥物的神經保護作用證據更充分。1.OlanowCW,etal.Neurology.2021;72(Suppl4):S1-S136.2.中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組.中華神經科雜志.2021;42(5):352-55.+輕微優勢;++中等優勢;+++顯著優勢;+/-不確定.左旋多巴和DR沖動劑是否具有神經保護作用尚不確定；MAO-B抑制劑與之比較，神經保護作用的證據更充分。29MAO-B抑制劑分類*Safinamide現處于Ⅲ期臨床〔FDA〕FDAwebsite(2021.2.20)30MAO-B抑制劑作用機制抑制MAO-B，減少多巴胺代謝成高香草酸；抑制多巴胺轉運蛋白〔DAT〕轉運作用，減少DA重吸收。1.Neuology2004;63(Suppl22):32-5.2.JohnP.M,etal.RambamMaimonidesMedicalJournal.2021;1:1-10.1.抑制多巴胺代謝成高香草酸2.代謝物抑制多巴胺轉運蛋白〔DAT〕，減少DA的重吸收。31MAO-B抑制劑神經保護機制抗氧化應激及保護線粒體功能(Sel,Ras)；對多巴胺能神經元的神經營養作用(Sel,Ras)；保護多巴胺神經元，防止受到谷氨酸(NMDA型)興奮性毒性的損傷(Sel)；抗細胞凋亡(Sel,Ras)。1.OlanowCW,etal.Neuroloty.2021;72(Supple4):S1-S136.2.OlanowCW,etal.MovDisord.2007;22(Supple17):S335-42.3.KirayM,etal.NeurosciLett.2004;354(3):S335-42.4.KontkanenO,etal.BrainRes.1999;829(1-2):190-92..5.EbadiM,etal.JournalofNeurosciRes.2002;67:285-89.Sel=Selegiline,Ras=Rasagiline32司來吉蘭延遲α-syn聚集成核階段BragaC.A,etal.JMB2021;405:254-73.5%seeds（小纖維片段）無sel200μMsel+5%seeds（小纖維片段）200μMselA30P(140μM)37℃孵育，攪拌〔185rpm〕，予以如上四種處理，用硫磺素染色研究蛋白聚集情況。t6α-syn聚集的階段分為：成核階段〔nucleation〕，延遲階段〔elongationphase〕和穩定階段〔steady-statephase〕；當核一旦形成，聚集體開展迅速，所以成核階段是形成lewy小體的關鍵。Seed：處理過的成熟纖維片段，參加后消除成核階段。Sel〔200μM)抑制syn的聚集，并且推遲成核階段至5天。加seed后sel的延遲作用明顯消退，說明sel的作用主要在延遲成核階段司來吉蘭改變α-syn聚集形態電鏡結構9dBragaC.A,etal.JMB2021;405:254-73.Syn聚集先形成核→球形原纖維→環形或鏈形原纖維→形成細纖維；原纖維和細纖維處于動態平衡狀態；一旦平衡被打破，會迅速積聚成大分子。A30P：15h左側無定形物和環形凝集〔直徑15-20mm〕--寡聚體，無纖維結構；右側加用司來吉蘭，環形物直徑小〔40-100nm〕，跟左側典型的syn聚集有很大的差異5d左側，大局部纖維排列；右側無環形物，無定形物，可見一些纖維9d左右側都有成熟淀粉纖維這些大的無定形物和大的環形物可減慢成熟纖維的形成34司來吉蘭降低凝集蛋白毒性E14小鼠中腦神經細胞培養液中加10μM凝聚物，加〔右側〕或不加〔左側〕200μM司來吉蘭綠-抗β微管蛋白III抗體；紅：突觸素抗體；藍：DAPI染色BragaC.A,etal.JMB2021;405:254-73.35MAO-B抑制劑臨床研究(1)1.TheParkinsonStudyGroup.NEnglMed.1993;328:176-83.(DATATOP)2.OlanowCW,etal.AnnNeurol1995;38:771-77.〔SINDEPAR〕3.TheParkinsonStudyGroup.ArchNeurol.2002;59:1937-43.〔TEMPO〕4.RascolO,etal.Lancet.2005;365:947-54.〔largo〕Sel=Selegiline,Ras=RasagilineDATATOP：在早期PD患者中，800位受試者被隨機分入4組：撫慰劑組，VitE組，sele組和VitE+sele組。結果：使用sele的患者推遲了L-dopa的使用近9個月；使用sele的患者在3個月時的UPDRS評分比沒服用sele的患者顯著降低。SINDEPAR：在中期PD患者中，101位受試者被隨機分入4組：sele+息寧組，撫慰劑+息寧組，sele+溴隱亭組，撫慰劑+溴隱亭組。末次隨訪時，接受sele治療的患者UPDRS總評分比接受撫慰劑的患者顯著減少5.4。TEMPO:在早期PD患者中，評價rasagiline的療效，平安性和耐受性。404位受試者被隨機分入1mgrasa，2mgrasa和撫慰劑組。結果：在26周時，調整后的平均UPDRS總評分，1mgrasa比撫慰劑組減少了4.20，2mgrasa比撫慰劑組減少了3.56；LARGO:在使用左旋多巴治療的伴有運動波動的晚期PD患者中，受試者被隨機分入1mgrasa，200mg恩他卡朋或者撫慰劑組。結果：1.1mgrasa和200mg恩他卡朋組每日“關〞時間分別減少了0.78h和0.80h；2.1mgrasa和200mg恩他卡朋組“關〞時的UPDRSADL評分分別降低了1.34和1.20；3.1mgrasa和0.5mgrasa組“開〞時UPDRS運動評分分別降低了2.87和2.91。36MAO-B抑制劑臨床研究(2)1.TheParkinsonStudyGroup.ArchNeurol.2005;62:241-48.〔presto〕2.PalhagenS,etal.Neurology.2006;66:1200-06.〔Nordic〕3.OlanowCW,etal.NEnglJMed.2021;361:1268-78.〔ADAGIO〕Sel=Selegiline,Ras=Rasagiline,L-dopa=LevodopaPRESTO：在使用左旋多巴治療的伴有運動波動的PD患者中，評價rasa的平安性，耐受性和療效。受試者被隨機分入1mgrasa，0.5mgrasa和撫慰劑組。結果：1.每日“關〞時間分別減少了0.94h和0.49h；2.“關〞時的UPDRSADL評分分別降低了1.34和1.20；3.“開〞時UPDRS運動評分分別降低了2.87和2.91。NORDIC：在早期PD患者中評價sele的長期療效。與L-dopa聯合治療階段，140位受試者被隨機被分入sele+L-dopa組和撫慰劑+L-dopa組。結果：在第四年隨訪時，sele+L-dopa組UPDRS總評分，UPDRS運動評分和UPDRSADL評分顯著低于撫慰劑+L-dopa組；sele+L-dopa組的L-dopa日劑量比撫慰劑+L-dopa組減少近100mg/天。ADAGIO：在未經治療的PD患者中，評價Rasa是否能延緩疾病進展。1176位受試者被隨機分入4組：第一階段撫慰劑+第二階段1mgRasa，第一階段撫慰劑+第二階段2mgRasa，第一階段和第二階段均為1mgRasa，第一和第二階段均為2mgRasa。評價第一階段即接受Rasa治療組能否滿足3個主要終點。結果：第一階段和第二階段均為1mgRasa組滿足全部3個主要終點；第一和第二階段均為2mgRasa組未能滿足全部3個主要終點。ADAGIO的3個終點：1.早期接受雷沙吉蘭治療組在12周和36周時，UPDRS評分需優于撫慰劑組2.早期接受雷沙吉蘭治療組在基線和72周時，UPDRS評分需優于延遲接受雷沙吉蘭治療組；3.早期接受雷沙吉蘭治療組在48周和72周時，UPDRS評分不差于延遲接受雷沙吉蘭治療組PreventiveEffectofExercise(運動的預防效果)Exercisepreventedcelldeathinthesubstantianigraofadultmice,whichotherwiseoccursfollowinginjectionofMPTP.After3months,theamountofGDNFinthesubstantianigraofmiceintheenrichedenvironmentcagesincreased350%.EnvironmentalEnrichment〔多彩豐富環境影響〕Exposuretoanenrichedenvironment(acombinationofexercise,socialinteractionsandlearning)orexercisealoneforatleast3monthstotallyprotectsagainstMPTP-inducedPDinmice(Fahertyetal.2005).Furthermore,changesinmRNAexpressionwouldsuggestthatincreasesinGDNF,coupledwithadecreaseindopamine-relatedtransporters,Low-CalorieDietLCDhasbeenshowntolessentheseverityofneurochemicaldeficitsandmotordysfunctioninaprimatemodelofPD(Maswoodetal.2004).Thisnonpharmacologicalneuroprotectiveapproachpresentssignificantimplicationsforthepreventionand/ortreatmentofPDinhumans.

（二）PD神經保護療法–非藥物策略

AdenosineA2AReceptorAntagonists(腺苷酸A2A受體拮抗劑)Anti-apoptoticStrategiesforPD(PD的抗凋亡策略)CalciumChannelBlockersforPD(鈣通道阻滯劑)CellTherapiesforPD(PD的細胞移植)Cogane?(Phytopharm,previouslyPYM50028)(一種植物皂甙,早期似有效,提前終止)CreatineandMinocycline(肌酸和米洛環素)ConservedDopamineNeurotrophicFactorforPD(修飾有多巴的神經生長因子治療PD)FreeRadicalScavengersforNeuroprotectioninPD(自由基去除劑)Antioxidants〔DATATOPVitE〕Melatonin(褪黑素)(increaseinGDNFmRNAexpressionintheintactcontralateralstriata)TeaExtractsasNeuroprotectives(preventnuclearactivationofcelldeath-promotingNF-kB)NicotineasaNeuroprotectiveinPDnicotineissimilartothatofAChinhibitors,i.e.,itpreventsglutamateneurotoxicitythrougha4anda7nAChreceptorsaswellasthePI3K-Aktpathway(Akaikeetal.2021).IronchelationGeneTherapyfor