中藥新藥臨床研究指導原則草案

2選擇病例的基準2.1同型中骨制度根據《中醫臨床研究指導原則》。主癥:多發生于損傷早期,局部骨擦音、異常活動,局部疼痛、腫脹,關節活動受限。次癥:刺痛或/及痛有定處,局部青紫瘀斑或血腫。舌脈:舌質紫暗或有瘀斑、瘀點,脈弦澀。具備主癥,加次癥1項,結合舌脈診斷成立。2.2骨擦音、異?；顒影凑铡吨嗅t病證診斷療效標準》。①有明顯外傷史。②損傷局部疼痛、腫脹,肢體功能障礙但無創口。③可見畸形、骨擦音或異常活動。④X線片檢查可示骨折部位、骨折類型及移位情況。⑤損傷時間以起始骨折至初步形成骨痂為骨折初期,初步形成骨痂至全部形成骨痂為骨折中期,以全部形成骨痂至功能完全恢復為骨折后期。⑥排除嚴重血管神經損傷,嚴重復合傷及全身疾病。3試驗數據的保存3.1包括病例標準①知情同意,自愿作為受試對象參加臨床試驗并簽署相關文件。②符合上述中、西醫診斷標準。③年齡3～80歲。3.2長期疾病用藥①年齡小于3歲或者大于80歲者。②妊娠或哺乳期婦女。③過敏體質或對本藥物過敏者。④肌肉、肌腱、韌帶等軟組織有完全斷裂者。⑤其他疾病影響到損傷局部用藥者,如皮膚病等。⑥合并有心腦血管、肝腎和造血系統等嚴重疾病,精神病患者。⑦治療不合作及未能完成觀察試驗者。4治療方法4.1揮發油、麻黃、白砂糖的提取傷科外敷藥由大黃、黃柏、黃芩、白芷、地榆、赤芍、牡丹皮、梔子、紅花、澤蘭、當歸、烏藥等17味中藥組成。①骨折前期制成散劑:按常規方法將藥物組成的各原料經粉碎、混合制成散劑。②骨折中期制成軟膏:按常規方法將大黃、白芷加工成細粉,將原料藥中的香附、紅花等揮發性原料藥分別提取揮發油,提取揮發油后的藥渣與其余原料混合加水煎煮濃縮成膏劑,向膏劑中加入已粉碎備用的大黃、白芷細粉和由凡士林、羊毛脂、液體石蠟混合而成的基質制成軟膏,混合均勻,加入上述揮發油,混勻制成軟膏。③骨折后期制成熱敷散:先將藥物組成的各原料粉碎成粗粉,加入一定比例的鐵粉混合均勻,然后加入含有稀鹽酸的氯化鐵溶液適量,最后加入適量的鋸木屑粉和木炭粉攪勻,制成熱敷散。4.2小板外固定對照組患者給予手法整復或者在骨牽引下手法整復,外敷傷科外敷藥軟膏劑,再予小夾板外固定。3d換藥1次,7d為1個療程,并定期做夾板松緊度調整。4.3敷藥散劑外固定治療組患者行手法整復或者在骨牽引下手法整復,傷科外敷藥分期治療。①骨折早期使用傷科外敷藥散劑,再予小夾板外固定,3d換藥1次,7d為1個療程,并定期做夾板松緊度調整。②骨折中期使用傷科外敷藥軟膏劑,同樣以小夾板外固定,3d換藥1次,7d為1個療程。③骨折后期使用傷科外敷藥熱敷散劑,直接貼于骨折部位,3d換藥1次。5觀測指標和方法5.12骨折愈合時間觀察2組骨折患者腫脹消退時間、疼痛減輕時間、骨痂形成時間、骨折愈合時間。以2組上肢骨折、下肢骨折及其他部位骨折按統計時間進行統計學處理。5.2骨折部位觀察(1)疼痛:①無痛(0分);②可忍受的疼痛,不要求服用止痛藥,睡眠不受干擾(2分);③疼痛明顯,動則加重不能忍受,需服用少量止痛藥,睡眠受干擾(4分);④疼痛劇烈,難以忍受,需服用鎮痛藥,睡眠嚴重受干擾(6分)。(2)腫脹:①骨折處無腫脹(0分);②組織略腫脹,皮膚紋理略淺,骨折平面的肢體周徑大于健側0.5～1cm(2分);③腫脹明顯,皮紋明顯變淺,骨折平面的肢體周徑大于健側1.1～2.0cm(4分);④嚴重腫脹,表皮發亮,皮紋消失,骨折平面的肢體周徑大于健側2.1cm以上(6分)。(3)功能障礙:①活動無障礙(0分);②活動偶有困難(2分);③活動困難(4分);④不能活動(6分)。視骨折部位可觀察2～10個療程。觀察期間不得采用對閉合性骨折有治療作用的治療措施。6評估綜合效果的基準6.1骨折線測定和x線片檢測按照《外科學》相關標準擬訂。①局部無壓痛與縱向叩擊痛。②局部無異?；顒?。③X線片顯示骨折線模糊,有連續性骨痂通過骨折線。④功能測定:解除固定后,上肢能平舉1kg重物達1min,下肢能連續步行3min,并能步行不少于30步。⑤連續觀察2周,骨折不變形,觀察第1天為臨床愈合日期。6.2骨折治療時市參照《實用骨科學》擬訂。上肢:鎖骨骨折5～7周,平均6周;肱骨干骨折5～8周,平均6周;尺橈骨干骨折8～12周,平均10周。下肢:股骨粗隆骨折6～10周,平均8周;股骨干骨折8～14周,平均11周;脛腓骨骨折8～12周,平均10周。其他:跖骨骨折6～8周,平均7周;掌骨骨折4～8周,平均6周。6.3臨床用藥時間按照《中藥新藥臨床研究指導原則》擬訂。骨折愈合時間按平均愈合時間。臨床治愈:臨床用藥時間比同類骨折愈合時間提前1/3以上,達到臨床愈合標準者。顯效:臨床用藥時間比同類骨折愈合時間提前1/4～1/3,達到臨床愈合標準者。有效:臨床用藥時間比同類骨折愈合時間提前1/5～<1/4,達到臨床愈合標準者。無效:臨床用藥時間與同類骨折愈合時間相同者。7均數x標準差s的表示采用SPSS13.0統計分析軟件處理。計量資料數據以均數(xˉ)±(xˉ)±標準差(s)表示,組間比較采用t檢驗;計數資料組間比較采用χ2檢驗;等級資料組間比較采用Ridit分析。以P<0.05為差別有統計學意義。8結果8.12組績效分析2組對比,經Ridit分析,u=3.16,P<0.01,差別有統計學意義。8.22組間骨折的綜合治療見表3。8.32組前后癥狀和癥狀的比較見表4。9治療骨折的技術方中醫骨傷科在我國有幾千年的歷史,在骨折的治療方面積累了豐富的經驗。臨床上治療骨傷的外用藥物及劑型均較多,常見的有散劑、膏劑等。現代醫學認為,骨傷患者多因遭受突然發生的強力扭轉、牽拉、猛力撞擊等暴力,使局部脈絡發生氣血凝滯,血腫形成,引起受損部位腫脹疼痛及功能障礙?；颊卟∏樘幱诓煌瑫r期,其病理特征有很大區別,對于藥物而言,即使同一種處方制成不同的劑型,其作用效果亦有很大差異。而現有技術均是將一種處方制成散劑或膏劑外用治療,其劑型單一,在治療過程中醫生無法根據骨折發生后所處不同時期來定時、定量施藥,也不能根據病情變化采用不同的藥物劑型施藥,最多只能根據患者的病情來調整用藥時間長短,因此現有藥物在具體用藥過程中能否達到最佳有效濃度、最佳治療效果不得而知。所以我們根據骨折不同時期制成不同的劑型分期治療骨折,彌補了現有技術的不足。如骨折初期制成散劑,散劑容易分散、奏效迅速。骨折初期的病理特征是骨折部位淤血嚴重,血流阻礙較大,損傷面較寬,疼痛嚴重等,在此階段采用散劑治療,藥物能迅速達到病灶部位,改善氣血瘀滯、瘀血腫脹現象,加速淤血部位血流,迅速緩解患者痛苦。骨折中期制成軟膏,軟膏具有適宜的稠度、黏著性和涂展性,無刺激性,其基質能作為藥物的良好載體,有利于藥物的釋放和吸收,在病灶處發揮局部作用,不要求透過皮膚而產生全身吸收作用,從而減少了全身性藥物不良反應的發生。因此,我們將處方提取藥物活性成分,加入滲透劑制成軟膏,施藥于骨折中期,骨折中期的病理特征是淤血腫脹現象已基本得到改善,治療目的是促進骨折愈合,軟膏既可以根據受損面積靈活施藥,藥物有效成分又能快速滲透入皮膚到達病灶部位發揮局部作用,從而加速骨折愈合,進而減少全身性藥物不良反應的發生。骨折末期制成熱敷散,熱敷散除了具有一般外用散劑的特征外,還具有發熱效應,其發熱原理是利用鐵和氯化鐵的氧化還原反應釋放熱量,同時鐵和活性炭組成原電池發生自身氧化反應,也釋放出熱量,從而加速藥物的滲出。釋放出的熱量能保持病灶部位一定的溫度,加速病灶部位的血流,促進藥物的吸收。骨折末期,淤血腫脹現象已基本清除,骨痂初步長成,但機體免疫力低下,特別是受損部位更易受外邪入侵,從而延緩骨折愈合時間。因此,我們在骨折末期施以熱敷散,既能保持病灶部位一定的溫度,加速病灶部位的血流,阻斷外界寒邪的入侵,藥物溫度的升高,又能促進藥物有效成分快速滲透入皮膚到達病灶部位,更好地發揮藥品應有的效力。本研究中的處方是根據“形傷腫,氣傷痛”和“不通則痛”的治療原則,組方配伍以清熱涼血、活血化瘀、消腫止痛、續筋接骨為主。本方選用大黃為君藥,配以黃柏、黃芩旨在清熱,血分熱清而達涼血之功;佐以紅花、澤蘭、牡丹皮、白芷、續斷等諸藥重在活血化瘀、理氣止痛、續筋接骨,地榆、赤芍等微寒入血分,重在涼血化瘀;香附、白芷理氣止痛,意在理氣導血行散、逐瘀消腫。諸藥配伍相得益彰,達到清熱涼血、消腫止痛、活血化瘀之功。臨床應用中,未見瘙癢、起泡等不良反應,安全可靠。骨傷是嚴重危害人體健康的常見病,而骨折又是骨傷中較多見的一種損傷疾病。特別是當今,由于建筑、工業、交通等各種原因造成的損傷中骨折呈上升趨勢。因此,尋找一種針對骨折治療效果確切而又經濟方便的藥物或方法,無疑會受到患者和醫生的歡迎。2010年3月—2010年9月,筆者采用自制傷科外敷藥分期治療骨折40例,總結報道如下。1年齡、生育期選取本院骨傷