./1.粉針劑工藝流程圖及環(huán)境區(qū)域劃分待分裝原料西林瓶膠塞淋洗超聲波洗瓶擦洗消毒淋洗超聲波洗瓶擦洗消毒氣水混洗氣水混洗注射用水精洗注射用水精洗漂洗I漂洗I干燥滅菌干燥滅菌硅化硅化稱量冷卻*稱量冷卻*漂洗II漂洗II干燥滅菌干燥滅菌卸料*分裝卸料*分裝*滅菌壓蓋鋁蓋滅菌壓蓋貼簽貼簽?zāi)繖z目檢標(biāo)簽裝箱裝盒入庫(kù)裝箱裝盒入庫(kù)紙箱紙盒說(shuō)明書(shū)圖例：100000級(jí)區(qū)10000級(jí)區(qū)*局部百級(jí)2.主要操作間的位置和要求主要操作間位置潔凈級(jí)別溫度要求℃濕度要求洗瓶洗塞間粉針車間100,000級(jí)18～2665%以下分裝間粉針車間10,000級(jí)局部100級(jí)18～2650%以下軋蓋間粉針車間100,000級(jí)18～2665%以下包裝間粉針車間控制區(qū)18～2665%以下3.準(zhǔn)備工作：1膠塞的洗滌硅化滅菌與干燥1膠塞洗滌前準(zhǔn)備工作1>根據(jù)指令領(lǐng)取膠塞并檢查其是否有檢驗(yàn)合格證,同時(shí)檢查膠塞是否有破損,厚薄不均等現(xiàn)象,應(yīng)揀出堆放在指定位置。2>工作區(qū)及膠塞清洗機(jī)已清潔,不存在任何與現(xiàn)場(chǎng)操作無(wú)關(guān)的包裝材料,殘留物與記錄,同時(shí)審查核對(duì)批生產(chǎn)記錄及物料標(biāo)簽。3>確認(rèn)洗膠塞用注射用水的各項(xiàng)指標(biāo)均合格,同時(shí)注射用水檢查其可見(jiàn)異物應(yīng)合格后方可用于膠塞洗滌。4>膠塞完全吸入設(shè)備腔體后,檢查膠塞機(jī)進(jìn)料斗門(mén)和出料門(mén)是否關(guān)好。5>打開(kāi)注射用水、真空泵、蒸汽閥門(mén)、壓縮空氣閥門(mén),檢查各壓力及真空度是否滿足工藝要求要求注射用水壓力≥0.2Mpa,壓縮空氣壓力≥0.35Mpa。2操作過(guò)程1>打開(kāi)進(jìn)料真空吸料閥,由真空控制器控制,將膠塞吸入清洗腔,然后關(guān)閉進(jìn)料口蓋。2>選擇好清洗程序后,采用自動(dòng)程序控制操作。3程序1粗洗：首先經(jīng)過(guò)濾的注射用水進(jìn)行噴淋粗洗3～5分鐘,噴淋水直接由箱體底部排水閥排出。然后進(jìn)行混合漂洗15～20分鐘即可,混洗后的水經(jīng)排污閥排出。2漂洗1：粗洗后的膠塞經(jīng)注射用水進(jìn)行10～15分鐘漂洗。3中間控制：漂洗1結(jié)束后從取樣口取洗滌水檢查可見(jiàn)異物應(yīng)合格,如果不合格,則繼續(xù)用注射用水進(jìn)行洗滌至合格。4硅化：加硅油量為：0～20ml/箱次。硅化溫度為≥80℃。5漂洗2：硅化后,排完腔體的水后,再用注射用水漂洗10～15分鐘。6中間控制：漂洗2結(jié)束后從取樣口取洗滌水檢查可見(jiàn)異物,如果不合格,則繼續(xù)用注射用水進(jìn)行洗滌至合格。7滅菌：蒸汽濕熱滅菌,溫度大于121℃,時(shí)間大于15分鐘,F0≥158真空干燥：?jiǎn)?dòng)真空泵使真空壓力不大于0.09Mpa抽真空,抽真空后,然后打開(kāi)進(jìn)氣閥,這樣反復(fù)操作直至腔室溫度達(dá)55℃方可停機(jī)。9出料：將潔凈膠塞盛于潔凈不銹鋼桶并貼上標(biāo)簽,標(biāo)明品名、清洗編號(hào)、數(shù)量、卸料時(shí)間、有效期,并簽名,滅菌后膠塞應(yīng)在24小時(shí)使用。10打印：自動(dòng)打印記錄并核對(duì)正確后,附于本批生產(chǎn)記錄中。4膠塞在使用前應(yīng)檢查其可見(jiàn)異物,合格后方可使用,QA取膠塞樣品檢測(cè)干燥失重,無(wú)菌。2西林瓶的清洗和滅菌1西林瓶洗滌前的準(zhǔn)備工作工作區(qū),西林瓶清洗機(jī)及隧道烘箱均已清潔,且生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)不存在任何與操作無(wú)關(guān)的包裝材料,殘留物和記錄,同時(shí)檢查批生產(chǎn)記錄及物料標(biāo)簽。確認(rèn)洗瓶用注射用水的各項(xiàng)指標(biāo)均合格,同時(shí)取注射用水,檢查其可見(jiàn)異物應(yīng)合格方可用于西林瓶洗滌。根據(jù)領(lǐng)料核料單核對(duì)西林瓶,并檢查其是否有檢驗(yàn)合格證,同時(shí)檢查西林瓶有無(wú)下列缺陷,如裂縫、疵點(diǎn)、變形,高度和直徑不一致或其它外形損壞等,將其揀出并堆放到指定地點(diǎn)。理瓶用不銹鋼盤(pán)用純化水洗刷干凈烘干備用。打開(kāi)純化水,注射用水,壓縮氣閥門(mén),檢查各壓力是否滿足工藝要求：純化水壓力≥0.2Mpa,注射用水壓力≥0.2Mpa,壓縮空氣壓力在≥0.2Mpa。開(kāi)啟隧道滅菌烘箱各風(fēng)機(jī)及排風(fēng)機(jī),開(kāi)啟加熱電源,使滅菌溫度上升至250℃以上可開(kāi)始走網(wǎng)帶,待溫度升至350℃以上方可開(kāi)始進(jìn)瓶<滅菌時(shí)間大于5分鐘,固定網(wǎng)帶運(yùn)行頻率37.5Hz,進(jìn)瓶口壓差不能大于250Pa,冷卻段不能形成負(fù)壓,加熱段兩段壓差維持在±5Pa之間>。2操作過(guò)程：理瓶：將人工理好的西林瓶慢慢放入分瓶區(qū)。粗洗：瓶子首先經(jīng)超聲波清洗,溫度圍50℃～60℃.精洗：用壓縮空氣將瓶、外壁水吹干,用循環(huán)水進(jìn)行西林瓶、外壁的清洗,再用壓縮空氣將西林瓶、外壁水吹干,然后用注射用水進(jìn)行兩次瓶壁沖洗,再用潔凈壓縮空氣把西林瓶外壁上的水吹凈。檢查：操作過(guò)程中,一定要控制以下項(xiàng)目—―檢查各噴水、氣的噴針管有無(wú)阻塞情況,如有及時(shí)用1mm鋼針通透。—―檢查西林瓶外所有沖洗部件是否正常。—―檢查純化水和注射用水的過(guò)濾器應(yīng)符合要求。—―檢查注射用水沖瓶時(shí)的溫度和壓力。—―檢查壓縮空氣的壓力和過(guò)濾器。洗瓶中間控制：在洗瓶開(kāi)始時(shí),取洗凈后10個(gè)西林瓶目檢潔凈度符合要求,要求每班檢查兩次,并將檢查結(jié)果記錄于批生產(chǎn)記錄中。滅菌洗凈的西林瓶在層流保護(hù)下送至隧道滅菌烘箱進(jìn)行干燥滅菌,滅菌溫度≥350℃,滅菌時(shí)間5分鐘以上,滅菌完畢后出瓶,要求出瓶溫度≤45℃。查看：滅菌過(guò)程中不斷查看—―預(yù)熱段,滅菌段,冷卻段的溫度是否正常。—―各段過(guò)濾器的性能,風(fēng)速和風(fēng)壓有無(wú)變化。3鋁蓋的準(zhǔn)備1鋁蓋的準(zhǔn)備工作工作區(qū)已清潔,不存在任何與現(xiàn)場(chǎng)操作無(wú)關(guān)的包裝材料,殘留物與記錄,同時(shí)審查該批生產(chǎn)記錄及物料標(biāo)簽。根據(jù)批生產(chǎn)指令領(lǐng)取鋁蓋,并檢查其是否有檢驗(yàn)合格證,包裝完整,在十萬(wàn)級(jí)環(huán)境下,檢查鋁蓋,將已變形,破損,邊緣不齊等鋁蓋揀出存放在指定地點(diǎn)。〔3將鋁塑蓋放于臭氧滅菌柜中,開(kāi)啟臭氧滅菌柜70分鐘。滅菌結(jié)束后將鋁蓋放入帶蓋容器中,貼上標(biāo)簽,標(biāo)明品名,滅菌日期,有效期待用。4人員進(jìn)出無(wú)菌室的程序1進(jìn)入萬(wàn)級(jí)區(qū)的工作人員,必須在潔凈區(qū)更衣室,脫去外衣及自已工作鞋,手清潔消毒。3更換萬(wàn)級(jí)A區(qū)工作鞋,進(jìn)入無(wú)菌更外衣間,穿上無(wú)菌外衣及口罩、手套后,重新手消毒,通過(guò)緩沖進(jìn)入無(wú)菌室。4出無(wú)菌室程序與之相反,每班更換新無(wú)菌服。5無(wú)菌衣及無(wú)菌外衣必須每班清洗滅菌。滅菌用脈動(dòng)真空滅菌柜121℃30min滅菌后放在工衣存放間,無(wú)菌服如發(fā)現(xiàn)破損,則剔除,不可再用。6口罩為防塵可滅菌口罩,口罩應(yīng)覆蓋整個(gè)鼻部和嘴巴,每次進(jìn)入無(wú)菌室更換一7手套為乳膠的防靜電手套。在操作期間發(fā)現(xiàn)手套損壞應(yīng)立即丟棄,將手消毒后再重新?lián)Q取新的乳膠手套,在無(wú)菌室30分鐘手消毒一次。8要時(shí)常檢查并保持個(gè)人衛(wèi)生。—―保持手的衛(wèi)生,經(jīng)常修剪指甲,不應(yīng)有可見(jiàn)創(chuàng)口,如有,用創(chuàng)可貼覆蓋住創(chuàng)口或感染處。—―不準(zhǔn)染指甲和使用其它可散發(fā)粒子的化妝品。—―應(yīng)經(jīng)常保持整體衛(wèi)生,頭發(fā)應(yīng)經(jīng)常洗滌。—―在進(jìn)入萬(wàn)級(jí)區(qū)域,在開(kāi)始操作前,在上廁所以后,在工作時(shí)手套損壞或被弄臟后必須徹底洗手和消毒。針劑車間設(shè)計(jì)一般性要點(diǎn)：〔1粉針劑的生產(chǎn)工序包括：原輔料的擦洗消毒、西林瓶粗洗、精洗、滅菌干燥、膠塞處理及滅菌、鋁蓋洗滌及滅菌、分裝、軋蓋、燈檢、包裝等步驟,按GMP規(guī)定其生產(chǎn)Z域空氣潔凈度級(jí)別分為100級(jí)、1萬(wàn)級(jí)和10萬(wàn)級(jí)。其中無(wú)菌分裝、西林瓶出隧道烘箱、膠塞出滅菌柜及其存放等工序需要局部100級(jí)層流保護(hù),原輔料的擦洗消毒、瓶塞精洗、瓶塞干燥滅菌為1萬(wàn)級(jí),瓶塞粗洗、軋蓋為10萬(wàn)級(jí)環(huán)境。其工藝流程圖及環(huán)境區(qū)域劃分見(jiàn)圖7〔2車間設(shè)計(jì)要做到人、物流分開(kāi)的原則,按照工藝流向及生產(chǎn)工序的相關(guān)性,有機(jī)地將不同潔凈要求的功能區(qū)布置在一起,使物料流短捷、順暢。粉針劑車間的物流基本上有以下幾種：原輔料、西林瓶、膠塞、鋁蓋、外包材及成品出車間。進(jìn)入車間的人員必須經(jīng)過(guò)不同程度的更衣分別進(jìn)入1萬(wàn)級(jí)和10萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)。進(jìn)出粉針劑車間人、物流路線〔見(jiàn)圖所示〔3車間設(shè)置凈化空調(diào)和舒適性空調(diào)系統(tǒng)能有效控制溫、濕度；并能確保培養(yǎng)室的溫、濕度要求；若無(wú)特殊工藝要求,控制區(qū)溫度為18～26℃〔4車間需要排熱、排濕的工序一般有洗瓶區(qū)隧道烘箱滅菌間、洗膠塞鋁蓋間、膠塞滅菌間、工具清洗間、潔具室等。〔5級(jí)別不同潔凈區(qū)之間保持5一lOPa的正壓差每個(gè)房間應(yīng)有測(cè)壓裝置。如果是生產(chǎn)青霉素或其他高致敏性藥品,分裝室應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓。該工藝選用聯(lián)動(dòng)線生產(chǎn),瓶子的滅菌設(shè)備為遠(yuǎn)紅外隧道烘箱,瓶子出隧道烘箱后即受到局部100級(jí)的層流保護(hù)。膠塞處理選用膠塞清洗滅菌一體化設(shè)備,出膠塞及膠塞的存放設(shè)置100級(jí)層流保護(hù)。鋁蓋的處理另設(shè)一套人流通道,以避免人、物流之間有大的交叉。具體布置如圖所示設(shè)備選型1.洗瓶〔1毛刷洗瓶機(jī)1.主要結(jié)構(gòu)：輸瓶轉(zhuǎn)盤(pán),旋轉(zhuǎn)主盤(pán),刷瓶機(jī)構(gòu),翻瓶軌道,機(jī)架,水汽系統(tǒng),機(jī)械轉(zhuǎn)動(dòng)系統(tǒng)和電氣控制系統(tǒng)。2.工作過(guò)程：毛刷洗瓶機(jī)通過(guò)設(shè)備上設(shè)置的毛刷,去除瓶壁上的雜物,實(shí)現(xiàn)清洗目的。先用毛刷刷洗,再用過(guò)濾的蒸餾水沖洗干凈〔2超聲波洗瓶機(jī)1.機(jī)型：按清洗玻璃瓶規(guī)格分為單一型和綜合型。按傳送方式分為水平傳動(dòng)型和列表式傳動(dòng)型。2工作原理：瓶子裝入特制的并盤(pán)中,特制瓶盤(pán)由瓶盤(pán)和蓋板組成并由瓶盤(pán)的帶孔子分隔定位。由人工送入第一工位,循環(huán)水噴淋注水滿江后,下沉至超聲波槽進(jìn)行超聲波粗洗；隨后瓶盤(pán)上升推入第二工位,并口朝下噴淋水沖洗外瓶,把針頭插入瓶中〔氣沖、一次清洗〔注射用水、二次清洗〔注射用水、三次氣沖、甩干、瓶口朝上、自動(dòng)進(jìn)入滅菌烘箱。3特點(diǎn)：1、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、性能穩(wěn)定、操作容易、維修費(fèi)用低。2、多規(guī)格、多用途。3、可聯(lián)動(dòng)使用,也可單機(jī)使用。4、采用氣動(dòng)系統(tǒng),無(wú)污染。5、采用PLC控制操作洗瓶工藝,超聲波清洗時(shí)間可自由設(shè)定。6、具有殘水去除裝置。7、和平盤(pán)式清洗方式實(shí)現(xiàn)了洗瓶低破損率。8、裝滿安瓿瓶的瓶盤(pán)可直接進(jìn)下滅菌烘箱,不需要翻盤(pán)。9、清洗質(zhì)量符合GMP規(guī)要求。10、可為用戶節(jié)省水資源。4結(jié)構(gòu)：送瓶機(jī)構(gòu)：由電機(jī)、減速器、輸瓶網(wǎng)帶、過(guò)橋、噴淋頭組成,是玻璃瓶排列并輸送到清洗裝置的傳遞機(jī)構(gòu)。清洗裝置：由超聲波換能器、送瓶螺桿、提升裝置構(gòu)成。沖洗機(jī)構(gòu)：由帶機(jī)械手的轉(zhuǎn)盤(pán)、沖洗擺動(dòng)圓盤(pán)、噴針裝置組成。出瓶機(jī)構(gòu)：由出瓶撥盤(pán)、導(dǎo)軌、傳動(dòng)裝置構(gòu)成。傳動(dòng)系統(tǒng)：由主電機(jī)、減速器、傳動(dòng)軸、凸輪、鏈輪系組成。2滅菌干燥〔1柜式烘箱作用：一般應(yīng)用在小量粉針劑生產(chǎn)的玻璃瓶滅菌干燥,也可用于鋁蓋或膠塞的滅菌干燥典型結(jié)構(gòu)：主要由不銹鋼板制成的保溫箱體、電加熱絲、托架、風(fēng)機(jī)、可調(diào)擋風(fēng)板等組成。工作流程：洗瓶→進(jìn)入方盤(pán)→再到烘箱→啟動(dòng)風(fēng)機(jī)→升溫→溫度升至180度-保持1.5h→完成滅菌干燥.停止加熱→風(fēng)機(jī)繼續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)→冷卻瓶→當(dāng)箱溫度降至比室溫高15~20度時(shí)→烘箱停止工作→出瓶→轉(zhuǎn)入下道工序.〔2隧道式滅菌干燥機(jī)特點(diǎn)：從玻璃瓶輸入→預(yù)熱→加熱→滅菌干燥→冷卻→至小瓶輸出。是連續(xù)進(jìn)行的,自動(dòng)化程度高。生產(chǎn)能力高,適合大中型制藥廠粉針劑的大批量生產(chǎn)。隧道式滅菌干燥機(jī)的種類：根據(jù)加熱方式的不同,分為紅外線輻射加熱式和凈化熱空氣式兩種。柜式烘箱3粉針?lè)盅b機(jī)1氣流分裝機(jī)：氣流分裝原理是利用真空吸取定量容積粉劑,再通過(guò)凈化干燥壓縮空氣將粉劑吹入抗生素瓶〔2特點(diǎn)：<1>在粉腔中形成的粉末塊直徑幅度較大,裝填速度亦較快,一般可達(dá)300～400瓶/分；<2>裝量精高,度能滿足藥典要求；<3>控制自動(dòng)化程度也較高。但缺點(diǎn)為：<1>分裝時(shí)形成的粉塵較大；<2>設(shè)備清洗滅菌較麻煩；<3>對(duì)粉劑要求較高,特別對(duì)藥粉細(xì)度、粒度要求較高。若藥粉中細(xì)粉較多,即影響生產(chǎn)成品率；<4>輔助設(shè)備多,能耗較大,這是由于分裝時(shí)同時(shí)要耗費(fèi)真空和干燥壓縮空氣；<5>備件價(jià)格高,每年設(shè)備運(yùn)行和維護(hù)費(fèi)用較高。2螺桿式分裝機(jī)：螺桿分裝原理是利用螺桿間歇旋轉(zhuǎn),并通過(guò)控制螺桿的轉(zhuǎn)速按計(jì)量要求將粉劑定量裝入到抗生素瓶。其工作過(guò)程：粉劑裝入料斗中,分裝頭中的螺桿轉(zhuǎn)動(dòng),使粉杯中粉劑沿軸線方向輸送到料嘴處,并落入位于料嘴下方的藥瓶中,精確地控制螺桿的轉(zhuǎn)角即可控制裝填量,其容積計(jì)算精度可達(dá)到±2%。特點(diǎn)：<1>控制每次分裝螺桿的轉(zhuǎn)數(shù)就可實(shí)施精確的裝量,相對(duì)裝量易控制；<2>易裝拆清洗；<3>使用中不會(huì)產(chǎn)生"漏粉"與"噴粉"現(xiàn)象；<4>結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、維護(hù)方便,運(yùn)行成本低。但不完善之處在于：對(duì)原始粉劑狀態(tài)有一定要求,當(dāng)對(duì)不爽滑性粉劑分裝時(shí),要通過(guò)改變小攪漿和出粉口來(lái)確定裝量精度。粉針劑包裝設(shè)備軋蓋機(jī)：由料斗,鋁蓋輸送軌道,軋蓋裝置,玻璃瓶輸送裝置,傳送設(shè)備,床身,電氣控制系統(tǒng)。分為滾壓式和卡口式。旋轉(zhuǎn)滾壓式又分為：<1>單刀雙軋頭,此時(shí)最初形的形式,現(xiàn)較少便用；<2>三軋刀多頭旋轉(zhuǎn)滾壓,采用三軋刀旋轉(zhuǎn)壓緊方式,常有七頭三軋刀旋轉(zhuǎn)壓緊；<3>大園盤(pán)式鎖刀,瓶繞盤(pán)式鎖刀做行星運(yùn)動(dòng),常有大園盤(pán)式鎖刀+八頭旋轉(zhuǎn)壓緊；<4>單刀多頭形式,軋蓋頭帶著玻璃瓶進(jìn)入軋刀,玻璃瓶既在自轉(zhuǎn)、又圍著軋刀公轉(zhuǎn)。

其中,三軋刀多頭旋轉(zhuǎn)滾壓式軋蓋機(jī)具有軋蓋嚴(yán)實(shí)、美觀,鋁蓋、鋁塑蓋兼容性好,膠塞不松動(dòng),密封性能好的特點(diǎn)；大園盤(pán)式鎖刀+八頭旋轉(zhuǎn)壓緊機(jī)型具有調(diào)節(jié)方便、軋緊性能好、鋁蓋與鋁