妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療

指南〕1精選ppt妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥〔intrahepaticcholestasisofpregnancy，ICP〕是一種妊娠特發(fā)性疾病，常發(fā)生于妊娠中、晚期，以不明原因的皮膚瘙癢、肝功能異常、產(chǎn)后迅速消失或恢復(fù)正常為其臨床特點。罹患該病的孕產(chǎn)婦預(yù)后良好，其主要危害是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒病率和死亡率增加，包括早產(chǎn)、胎兒窘迫、胎死宮內(nèi)、死產(chǎn)及羊水胎糞污染等[1]。ICP的發(fā)病具有復(fù)發(fā)性、家族聚集性、種族及地區(qū)差異性大等特點[1]。由于ICP的病因尚不明確，早期診斷、密切監(jiān)護、合理治療及適時終止妊娠仍是目前最有效的處理措施。2精選ppt指南修訂的來由2021年，中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會產(chǎn)科學組組織、制定了“妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南〔第1版〕〞[2]。中國作為ICP高發(fā)的國家之一，首次擁有了自己的ICP指南，對我國ICP的標準診治發(fā)揮了積極的指導(dǎo)作用。但是第1版指南發(fā)布后，也帶來了一些爭議，集中在：〔1〕甘膽酸用于ICP的診斷和ICP嚴重程度的判別合理嗎？〔2〕臨床上經(jīng)常遇到瘙癢明顯、肝酶水平升高的孕婦，但是膽汁酸水平卻正常，能診斷ICP嗎？〔3〕針對ICP終止妊娠的時機和相應(yīng)孕周的推薦，帶來醫(yī)源性早產(chǎn)或早期足月產(chǎn)的增加，反而導(dǎo)致新生兒不良結(jié)局的發(fā)生率和剖宮產(chǎn)率增加，值得進一步斟酌。〔4〕ICP實驗室指標與臨床結(jié)局的相關(guān)性，需要再次評價。正是基于ICP診治的困惑和新的認識，為此，中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會產(chǎn)科學組的專家們認為有必要對“妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南〔第1版〕〞重新修訂。在經(jīng)過反復(fù)討論和修改后，2021年7月，中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會產(chǎn)科學組制定的第2版ICP診療指南，即“妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南〔2021〕〞在?中華婦產(chǎn)科雜志?2021年第7期發(fā)表[3]。3精選pptICP的診斷1.國內(nèi)外ICP指南中的診斷標準：2021年，英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會〔RCOG〕修訂并發(fā)布了新版ICP指南，其診斷標準為：孕期出現(xiàn)其他原因無法解釋的皮膚瘙癢和肝功能異常，而分娩后瘙癢病癥消失、肝功能恢復(fù)正常，排除其他皮膚疾病和肝膽系統(tǒng)疾病后即可診斷為ICP。該指南特別強調(diào)：即使產(chǎn)婦血清膽汁酸水平正常，也不能排除ICP的診斷。中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會產(chǎn)科學組制定的“2021版指南〞與第1版ICP診療指南的比較，新版指南更加簡潔，其主要變化在于：〔1〕刪除了產(chǎn)婦血清甘膽酸水平升高作為診斷標準。原因在于：甘膽酸水平測定的試劑盒質(zhì)量控制較差，檢測結(jié)果不穩(wěn)定，變異較大，容易導(dǎo)致ICP的過度診斷，國際上少有采用甘膽酸水平測定來診斷ICP的文獻，基于此，我們也贊成廢棄甘膽酸水平測定用于ICP的診斷。〔2〕強調(diào)“ICP的排除性診斷〞：2021版指南指出了，其他原因無法解釋的皮膚瘙癢和肝功能異常，應(yīng)在排除皮膚和其他肝臟疾病后可疑診為ICP[3]。但是對于ICP的排除性診斷流程，尚沒有得到重視，希望2021版指南發(fā)表后會引導(dǎo)婦產(chǎn)科醫(yī)師認識到，ICP診斷時需要“排除性診斷〞，待“排除性診斷〞前方可診斷ICP。4精選ppt〔3〕重視“產(chǎn)后修復(fù)診斷〞：嚴格地講，妊娠期診斷的ICP都是“疑診為ICP〞。所有疑診為ICP的孕產(chǎn)婦在產(chǎn)后必須進行“修復(fù)診斷〞。一般情況下，皮膚瘙癢一般在分娩后24～48h消退，肝功能在產(chǎn)后4～6周恢復(fù)正常。只有滿足上述兩條修復(fù)性診斷的標準后，才能最終確診為ICP。David等[4]發(fā)現(xiàn)，無妊娠并發(fā)癥的產(chǎn)婦其天冬酸轉(zhuǎn)氨酶及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶在產(chǎn)后第10天才下降至正常水平。故RCOG指南認為，ICP患者應(yīng)至少產(chǎn)后10d以后復(fù)查肝功能，為方便管理推薦產(chǎn)后第6周復(fù)查肝功能。假設(shè)肝功能異常在產(chǎn)后6周仍持續(xù)存在，那么需要排除潛在的肝膽疾病。〔4〕血清總膽汁酸水平升高不是診斷ICP的必須條件：即使血清總膽汁酸水平正常，但有其他原因無法解釋的肝功能異常，也要考慮ICP的診斷。5精選ppt2.皮膚瘙癢：皮膚瘙癢是ICP特征性的臨床表現(xiàn)，這種瘙癢具有典型的特點，但是有研究顯示，23%的健康孕婦會出現(xiàn)瘙癢病癥，其中僅有1.6%的孕婦發(fā)生ICP[5]。瘙癢是早期發(fā)現(xiàn)ICP重要的臨床線索，但是不能單憑瘙癢病癥就診斷ICP。因此，對以瘙癢為原因就診的孕婦，必須仔細詢問病史并進行身體檢查，排除其他潛在的皮膚疾病及肝膽疾病[4]。3.肝功能異常：孕產(chǎn)婦血清肝功能異常和〔或〕總膽汁酸水平的變化是ICP的重要表現(xiàn)和可靠的診斷依據(jù)。目前，皮膚瘙癢病癥的發(fā)生與肝功能異常之間的關(guān)系尚不清楚。Kenyon等[6]進行的1項隊列研究結(jié)果說明，有瘙癢病癥的孕婦，平均經(jīng)過4.5周以后才出現(xiàn)血清總膽汁酸水平、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶〔GGT〕水平升高。故對瘙癢持續(xù)存在、肝功能正常的孕婦，不能放松警惕，建議每1~2周復(fù)查肝功能。ICP導(dǎo)致的肝功能損害，一般表現(xiàn)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平輕至中度升高，為正常水平的2~10倍。局部ICP患者血清總膽紅素水平輕至中度升高，但很少超過100μmol/L。血清總膽汁酸水平是診斷ICP的敏感指標，但是值得注意的是，有約20%的孕產(chǎn)婦發(fā)病時血清總膽汁酸水平仍處于正常水平[7]。因此，血清總膽汁酸水平變化并不是一個絕對敏感的指標，還要結(jié)合肝酶水平的變化綜合考慮，以提高ICP的正確診斷率。6精選ppt4.ICP的分度診斷：孕期出現(xiàn)皮膚瘙癢病癥及肝功能損害是診斷ICP的重要依據(jù)。許多學者認為，皮膚瘙癢程度及時間、血清總膽汁酸、血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶及天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素及直接膽紅素水平與不良圍產(chǎn)結(jié)局的發(fā)生密切相關(guān)，但是其中沒有一項指標能單獨預(yù)測不良圍產(chǎn)結(jié)局的發(fā)生[8]。可以肯定的是，ICP有輕度和重度之分，對ICP進行分度診斷有助于臨床監(jiān)護和管理，是門診隨訪還是住院治療，便于抉擇終止妊娠的時間。近年來，許多研究者都在觀察孕產(chǎn)婦血清生化指標與胎兒結(jié)局的關(guān)系[9]。已有研究證實，孕婦血清總膽汁酸水平與不良胎兒結(jié)局的相關(guān)性，如膽汁酸水平每升高1~2mmol/L，胎兒的不良結(jié)局風險就會升高1%~2%[10]。然而，這一風險率的增加僅在重度ICP孕婦中出現(xiàn)〔如血清總膽汁酸水平≥40mmol/L〕，該研究中僅有17%為重度ICP患者[10]。可喜的是，新的2021版ICP治療指南充分復(fù)習了文獻，參考了Glantz等[10]提出的分度標準，結(jié)合了國內(nèi)外的臨床研究文獻，提出了ICP的分度標準[3]。但是，關(guān)于每個分度指標與ICP病情程度及胎兒預(yù)后間的關(guān)系仍有待進一步研究，特別是膽紅素水平升高和肝酶水平明顯升高者，是否需要歸為重度ICP，需要對此重視。7精選pptICP胎兒不良結(jié)局的發(fā)生機制動物實驗研究中，膽汁酸能促進腸道蠕動。對孕羊注射膽汁酸，100%發(fā)生羊水糞染；對孕羊注射膽汁酸會增加早產(chǎn)率[1]。這些研究似乎佐證ICP可導(dǎo)致羊水糞染或早產(chǎn)。至于ICP胎兒死亡的機制，對ICP所導(dǎo)致的死胎尸檢結(jié)果顯示，大多數(shù)胎兒體質(zhì)量在正常范圍，無慢性胎盤功能不全，但有急性缺氧的表現(xiàn)。ICP胎兒突然死亡有兩種推測：〔1〕膽汁酸引起胎盤絨毛血管的嚴重收縮，導(dǎo)致胎兒急性缺氧及突然死亡；〔2〕膽汁酸可引起胎兒心律失常致心臟驟停[1]。迄今為止，這只是推測，并沒有證實膽汁酸就是導(dǎo)致ICP胎兒死亡的唯一原因，ICP病癥程度及生化指標水平與死胎的關(guān)系不確切，一些死胎恰恰發(fā)生在總膽汁酸水平正常的ICP孕婦。雖然認識并發(fā)現(xiàn)ICP已經(jīng)100多年了，但還是1個妊娠期“謎一般〞的疾病。8精選pptICP的胎兒監(jiān)護常規(guī)的胎兒監(jiān)護方法難以預(yù)測ICP胎兒的預(yù)后。沒有任何一種胎兒監(jiān)測方法能夠預(yù)防ICP胎兒的死亡，使用無應(yīng)激試驗〔NST〕和臍血流監(jiān)測ICP胎兒宮內(nèi)狀況，價值有限。有較多文獻報道，ICP孕婦發(fā)生死胎前幾天甚至幾小時，其胎兒臍動脈血流收縮期與舒張末期最大速度比值〔S/D比值〕都在正常范圍，但是還是發(fā)生了胎死宮內(nèi)。盡管常規(guī)的胎兒監(jiān)護方法對于ICP圍產(chǎn)兒不良結(jié)局發(fā)生的預(yù)測價值十分有限，但在臨床實踐中還是普遍在應(yīng)用這些監(jiān)護手段，至少在孕婦計數(shù)胎動、實施胎兒電子監(jiān)護或臍血流S/D比值分析的那一刻，能夠了解胎兒的宮內(nèi)情況，讓ICP孕產(chǎn)婦及其產(chǎn)科醫(yī)師暫時放心。需要明確的是，胎兒監(jiān)護只是提示暫時平安，不能預(yù)測隨后的胎兒不良事件。9精選pptICP終止妊娠的時機和方式既往，一旦診斷ICP后，醫(yī)患雙方因擔憂出現(xiàn)胎兒窘迫甚至突然胎兒死亡，有些醫(yī)院常采用剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊