藥劑學中山大學新華學院第三章液體制劑

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藥物微粒分散系的基礎理論第一節概述第二節性質與特點第三節物理穩定性學習要點掌握微粒分散體系基本概念及其在藥劑學中的重要意義熟悉微粒分散體系的主要性質及特點熟悉微粒分散體系的熱力學與動力學穩定性絮凝與絮凝、DLVO理論了解空間穩定理論、空缺穩定理論、聚結動力學第一節概述一.分散體系(dispersesystem)分散相(dispersephase)、分散介質(dispersemedium)按分散相直徑小分子真溶液＜10–9

m(1nm)膠體分散體系10–7~10–9

m(1-100nm)粗分散體系＞10–7

m(100nm)微粒分散體系10–9~10–4

m(1nm-100μm）膠體分散體系的微粒給藥系統包括納米微乳、脂質體、納米粒、納米囊、納米膠束等。它們的粒徑全都小于100nm。粗分散體系的微粒給藥系統包括混懸劑、乳劑、微囊、微球等。它們的粒徑在500nm～100

m范圍內。10-9m10-4m10-7m小分子真溶液膠體分散體系粗分散體系微粒分散體系二.微粒給藥系統500nm-100m:混懸液（Suspension）溶膠（Sol）、乳劑（Emulsion）多層乳劑（Multipleemulsion）.1-1000nm:微乳劑（Microemulsion）亞微乳劑（Submicronizedemulsion）微囊（Microcapsale）、毫微囊（Mano

—capsale）、脂質體（Liposome）微球劑（Microsphere）.第一節概述①多相性：分散相與分散介質之間存在著相界面，因而會出現大量的表面現象；②熱力學不穩定性：隨分散相微粒的減小，微粒比表面積顯著增大，使微粒具有較高的表面自由能。因此，微粒分散系具有易絮凝、聚結、沉降的趨勢；③分散性：與微粒的大小相關，膠粒還具有明顯的布朗運動、丁鐸爾現象、電泳等性質。三、微粒分散體系的基本特性：第一節概述四、微粒分散系在藥劑學的重要意義①生物利用度：難溶性藥物減小粒徑，有助于提高藥物的溶解速度及溶解度，有利于提高生物利用度；②靶向性：大小不同的微粒在體內分布上具有一定的選擇性；③緩釋性：微囊、微球等微粒具有明顯的緩釋作用，可延長藥物體內的作用時間，減少劑量，降低毒副作用；④穩定性：有利于提高藥物微粒在分散介質中的分散性與穩定性；還可以改善藥物在體內外的穩定性。四存在問題穩定性不好(體系)符合注射用輔料較少第一節概述世界范圍微粒給藥系統的研究比較活躍五、微粒大小與體內分布微粒分散制劑可供靜脈、動脈、肌肉、皮下、關節腔內注射,口服，還可供眼內及鼻腔用藥等。靜注微粒的大小有嚴格要求，80%以上微粒在1μm附近，一般不大于5μm，以防止堵塞血管與產生靜脈炎第一節概述微粒粒徑大小與體內吸收分布有關：0.1~0.2μm，靜、動脈，可迅速被網狀內皮系統巨噬細胞從血流中清除，最終到達肝臟。<50nm，能穿過肝臟內皮，或通過淋巴轉運至脾和骨髓，也可到達腫瘤組織>7μm，靜注后可被肺部機械地濾?。ㄈ朔蚊氀?μm，紅細胞7μm，可變型）>50μm，在癌癥的化療中，進行動脈栓塞，治療肝癌、腎癌等，已顯示其獨特的優點。50nm100nm3um7um12um50um骨髓肝、脾巨噬細胞肺據注射部位，可被截留于腸、肝、腎六、微粒大小與測定方法多分散體系，存在粒度分布粒徑表示：幾何學粒徑、比表面積徑、有效粒徑等（見粉體學）測定方法電子顯微鏡法透射電鏡（TEM）掃描電鏡（SEM）激光散射法第一節概述一、微粒分散系的動力學性質微粒分散體系的動力學穩定性主要表現在兩個方面。當微粒較小時(r≤10-7m)，主要是分子熱運動產生的布朗運動；提高微粒分散體系的物理穩定性當微粒較大時(r≥10-5m)，主要是重力作用產生的沉降。降低微粒分散體系的物理穩定性第二節微粒分散系的物理化學性質一、微粒的動力學性質<10-7m布朗運動明顯二、微粒的光學性質低分子---光透射粗分散體系---光反射交體分散體系---光散射---丁鐸爾現象---粒徑四、微粒分散系的電學性質

電泳\微粒的雙電層結構第二節微粒分散系的物理化學性質布朗運動是液體分子熱運動撞擊微粒的結果。

布朗運動是微粒擴散的微觀基礎，而擴散現象又是布朗運動的宏觀表現。布朗運動使很小的微粒具有了動力學穩定性。微粒運動的平均位移Δ可用布朗運動方程表示：（一）Brown運動r愈小，介質粘度愈小，溫度愈高，粒子的平均位移愈大，布朗運動愈明顯。t-時間；T-熱力學溫度；η-介質粘度；r-微粒半徑；NA-介質微粒數目粒徑較大的微粒受重力作用，靜置時會自然沉降，其沉降速度服從Stoke’s定律：

V-微粒沉降速度；r-微粒半徑；ρ1、ρ2-分別為微粒和分散介質密度；

-分散介質粘度；g-重力加速度常數。

（二）Stoke’s定律r愈大，微粒和分散介質的密度差愈大，分散介質的粘度愈小，粒子的沉降速度愈大。當一束光照射到微粒分散系時，可以出現光的吸收、反射和散射等。光的吸收主要由微粒的化學組成與結構所決定；而光的反射與散射主要取決于微粒的大小。當一束光線在暗室通過膠粒分散系，在其側面可看到明顯的乳光，即Tyndall現象。丁鐸爾現象是微粒散射光的宏觀表現。低分子溶液—透射光；粗分散體系—反射光；膠體分散系—散射光。三、微粒分散系的光學性質

丁達爾現象丁達爾現象（Tyndallphenomena）在暗室中，將一束光通過溶膠時，在側面可看到一個發亮的光柱，稱為乳光，即丁達爾（Tyndall）現象。(一)電泳（electronphoresis).電泳速度與粒徑大小成反比(二)微粒的雙電層結構反離子、吸附層、擴散層動電位ζ微粒越小，動電位ζ越高電解質水化三、微粒分散系的電學性質（一）電泳在電場的作用下微粒發生定向移動——電泳（electronphoresis).微粒在電場作用下移動速度與粒徑大小成反比，微粒越小，移動越快。（二）微粒的雙電層結構在微粒分散系溶液中，微粒表面的離子與近表面的反離子構成吸附層；同時由于擴散作用，反離子在微粒周圍呈現漸遠漸稀的梯度分布擴散層，吸附層與擴散層所帶電荷相反，共同構成雙電層結構。三、微粒分散系的電學性質微粒的雙電層結構吸附層：微粒表面→切動面由定位離子+反離子+溶劑分子組成。擴散層：切動面→電勢為零由反離子組成。ζ電位：切動面→電勢為零處的電位差，也叫動電位。ζ電位是衡量膠粒帶電荷多少的指標。微粒表面切動面吸附層擴散層ψ

xζ一、熱力學穩定性二、動力學穩定性三、絮凝與反絮凝四、DLVO理論五、空間穩定理論六、空缺穩定理論七、微粒聚結動力學第三節微粒分散體系的物理穩定性三、絮凝與反絮凝微粒分散度大，有聚集趨勢，如微小粒子聚集形成新的大粒子并且不再分散，則體系粒子數目減少，分散度降低，聚集穩定性差。若微小粒子長期地不聚集，則聚集穩定性高。絮凝：中和部分電荷，ζ電位在20—25mV，疏松，不結塊（絮凝劑—電解質）。反絮凝:ζ電位在>50mV，阻礙聚集，結塊，不易再分散（反絮凝劑—電解質）。第三節微粒分散體系的物理穩定性微粒表面電學特性會影響微粒分散系物理穩定性。擴散雙電層：使微粒表面帶有同種電荷，互相排斥而穩定。雙電層厚度越大，微粒越穩定。加入一定量的電解質，降低ζ電位，出現絮凝狀態，微粒形成疏松體，但振搖可重新分散均勻。加入的電解質叫絮凝劑。加入電解質，升高ζ電位，靜電排斥力阻礙了微粒間的聚集，稱為反絮凝，加入的電解質稱為反絮凝劑。同一電解質因加入量的不同，起絮凝作用或反絮凝作用。如枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、磷酸鹽和一些氯化物(如三氯化鋁)等。三、絮凝與反絮凝離子價數越高，絮凝作用越強。當絮凝劑的加入使ζ電位降至20～25mv時，形成的絮凝物疏松、不易結塊，而且易于分散；增加離子濃度，降低雙電層厚度，可促進絮凝；高分子電解質，如羧甲基纖維素等帶負電荷，低濃度時具有絮凝劑作用；若同時使用帶正電荷物質會發生聚集，促進體系絮凝；加入高分子物質可在微粒周圍形成機械屏障或保護膜，阻止絮凝發生；有時加入帶有某種電荷的表面活性劑可避免或減少由相反電荷造成的絮凝。

增加微粒分散體系的物理穩定性方法：加入絮凝劑；加入親水性高分子物質；加入絮凝劑和親水性高分子物質。四、DLVO理論Derjaguin、Landau（前蘇聯）和Verwey、Overbeek（荷蘭）四人以微粒間的相互吸引和相互排斥力為基礎，提出DLVO理論，能夠比較完善地解釋電解質對微粒多相分散系穩定性的影響。第三節微粒分散體系的物理穩定性四、DLVO理論DLVO理論是關于微粒穩定性的理論。（一）微粒間的VanderWaals吸引能（ΦA）（二）雙電層的排斥作用能（ΦR）（三）微粒間總相互作用能（ΦT）（四）臨界聚沉濃度(一)微粒間的VanderW