第四章

單基因病

(monogenicdisorder)單基因遺傳病

某種疾病的發(fā)生主要受一對等位基因控制，它們的傳遞方式遵循孟德爾分離律。它們的傳遞方式遵循孟德爾分離律。單基因遺傳病分類：常染色體顯性遺傳病常染色體隱性遺傳病X連鎖顯性遺傳病性連鎖遺傳病X連鎖隱性遺傳病Y連鎖遺傳病線粒體基因病

第一節(jié)系譜與系譜分析法系譜(或系譜圖)：

指從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員(直系親屬和旁系親屬)的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳病(或性狀)的分布等資料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。先證者(proband):是指某個家族中第一個被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。

系譜中常用的符號系譜分析法

對將多個具有相同遺傳性狀或遺傳病的家族的系譜作綜合分析(統(tǒng)計學(xué)分析）。以便確定所發(fā)現(xiàn)的某一特定性狀或疾病在這個家族中是否有遺傳因素的作用及其可能的遺傳方式。從而為其他具有相同遺傳病的家系或患者的診治提供依據(jù)。第二節(jié)常染色體顯性遺傳病

（autosomaldominantinheritance,AD)常染色體(1～22號)上顯性致病基因控制的疾病,其傳遞方式是顯性的，人類的許多性狀或疾病呈AD遺傳。由于各種復(fù)雜因素的影響，雜合子可能出現(xiàn)不同的表現(xiàn)形式，因此可將AD遺傳分為下列幾種不同的方式。一、完全顯性遺傳(completedominance)

雜合子Aa與顯性純合子AA的表型完全相同的AD遺傳方式，顯性基因A的作用完全表現(xiàn)出來，而隱性基因a的作用被完全掩蓋。Aa雜合子表現(xiàn)AA顯性純合子例：短指（趾）癥家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉癥短指癥患者（雜合子）與正常人婚配圖解一個短指癥家族的系譜假設(shè)決定短指的基因為顯性基因B，正常指為隱性基因b，則短指癥患者基因型應(yīng)為BB或Bb。顯性基因B在雜合狀態(tài)下是完全顯性的，因而在臨床上，基因型為BB與Bb的患者在表型上完全不能區(qū)分。但實際上絕大多數(shù)短指癥的基因型為Bb，而不是BB。患者的結(jié)腸壁上許多大小不等的息肉，臨床的主要癥狀為便血并伴粘液。35歲前后，結(jié)腸息肉可惡化成結(jié)腸癌。例二家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉癥ⅠⅡ5Ⅲ1221346123家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉癥的系譜常染色體完全顯性遺傳的特點致病基因的遺傳與性別無關(guān)，即男女患病的機(jī)會均等。患者的雙親中必有一個為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有1/2的可能性也為患者。連續(xù)傳遞，即通常連續(xù)幾代都可以看到患者。

雙親無病時，子女一般不會患病(除非發(fā)生新的基因突變)。AD的常見的親代婚配類型與子代類型常見的親代婚配類型子代類型患者(Aa）×正常(aa)1/2患者(Aa）1/2正常(aa)患者(Aa）×患者(Aa)1/4患者(AA）2/4患者(Aa)1/4正常(aa)二、不完全顯性遺傳(semidominance)

雜合子的表現(xiàn)型介于顯性純合子與隱性純合子之間。顯性純合子雜合子隱性純合子AAAaaa病情重病情輕正常例：PTC嘗味能力

PTC嘗味能力的遺傳規(guī)律完全符合孟德爾的分離律。當(dāng)嘗味者TT與盲味者tt婚配時，其子女者將是雜合子嘗味者Tt；嘗味者Tt與味盲者tt婚配時，則他們的子女是雜合子嘗味者Tt和味盲者tt的可能性各為1/2；若兩個雜合子嘗味者Tt婚配，其子女中出現(xiàn)嘗味者TT、嘗味者Tt和味盲者tt的可能性分別為1/4、1/2和1/4。

PTC嘗味能力系譜TT：嘗味能力強(qiáng)Tt：嘗味能力較弱tt：味盲者三、不規(guī)則顯性遺傳

（irregulardominantinheritance）

在AD遺傳中，雜合子（Aa）在不同的條件下，有的表現(xiàn)顯性性狀，也有的表現(xiàn)隱性性狀,或雖均表現(xiàn)顯性性狀，但表現(xiàn)程度不同，使顯性性狀的傳遞不規(guī)則。例：多指（趾），Marfan綜合征外顯率（penetrance）

是指一定基因型的個體在特定的環(huán)境中形成相應(yīng)表現(xiàn)型的比例。

完全外顯:在若干個具有致病基因的個體中，每一個體的致病基因均得到表達(dá)，此時外顯率為100％不完全外顯（或外顯不完全）:只部分個體的基因得到表達(dá)一個多指（趾）癥的系譜

表現(xiàn)度（expressivity）

是指具一定基因型的個體形成相應(yīng)表型的明顯程度。例如：Marfan綜合征一種少見的結(jié)締組織遺傳病。纖維蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的癥狀。已證明原纖蛋白(fibrillin)基因可能是本病的致病基因(FBNl)。一個Marfan綜合征的系譜不規(guī)則顯性的原因環(huán)境因素遺傳背景主基因---對表型有顯著效應(yīng)的基因，即控制單基因性狀形成的基因修飾基因---某些基因?qū)δ骋贿z傳性狀并無直接影響，但它可以加強(qiáng)或減弱與該性狀有關(guān)的主基因的作用。四、共顯性遺傳

雜合子的一對等位基因彼此間無顯、隱之分，兩者的作用都同時得以表現(xiàn)。例：ABO血型復(fù)等位基因(multiplealleles)復(fù)等位基因是指一對基因座位上在群體中有三個或三個以上的等位基因,而每個個體只有其中的任何兩個例：ABO血型的IA、IB、i基因雙親和子女之間ABO血型遺傳的關(guān)系MN血型由M和N這對等位基因所決定的，二者之間無顯隱性關(guān)系而呈共顯性，其中M決定M型血，N決定N型血。MMM型血NNN型血MNMN型血五、延遲顯性遺傳（delayeddominantinheritance）

有一些AD遺傳病，雜合子（Aa）在生命的早期，致病基因的作用并不表達(dá)，達(dá)到一定年齡后，致病基因的作用才表達(dá)出來。例：遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)即呈延遲顯性遺傳。其致病基因位于6p21-25。雜合子（Aa）在30歲以前，一般并無臨床癥狀，35～40歲以后才逐漸發(fā)病且病情有明顯進(jìn)展而被確診為患者。

一個遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)（Marie型）的系譜六、從性顯性遺傳雜合體（Aa）顯示出男女性分布比例上的差異或基因表達(dá)程度上的差異。

血色素沉著癥早禿雜合子Bb：男性表現(xiàn)斑禿女性不表現(xiàn)（女性純合子BB才表現(xiàn)）

第三節(jié)常染色體隱性遺傳病(autosomalrecessive,AR)

某種性狀或疾病受隱性基因控制，這個基因位于常染色體上，其遺傳方式為AR。如：白化病、先天性聾啞、先天性肌馳緩。P攜帶者Aa×Aa攜帶者F1AAAaAaaa正常1/4攜帶者1/2患者1/4一、常染色體隱性遺傳病的特點白化病是常見的一種AR遺傳病由于患者體內(nèi)編碼酪氨酸酶的基因發(fā)生突變，酪氨酸酶不能正常合成而缺乏，致使黑色素的合成發(fā)生障礙，從而引起白化癥狀。白化病婚配圖解常染色體隱性遺傳病的特點致病基因位于常染色體上，它的發(fā)生與性別無關(guān)，男女發(fā)病機(jī)會相等散發(fā)，不到連續(xù)傳遞現(xiàn)象，呈隔代遺傳,有時在整個系譜中甚至只有先證者一個患者

患者的雙親表現(xiàn)無病，可能為攜帶者。近親婚配時，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高等多。

AR遺傳常見的親代婚配類型與子代類型

常見的親代婚配類型子代類型攜帶者(Aa）×攜帶者(Aa）1/4正常(AA）2/4攜帶者(Aa）1/4患者(aa)攜帶者(Aa）×患者(aa)1/2攜帶者(Aa）1/2患者(aa)患者(aa)×患者(aa)均為患者(aa)

AR遺傳的典型系譜二、常染色體隱性遺傳病分析時應(yīng)注意的問題確認(rèn)偏倚與校正（Weinberg先證者法）親緣系數(shù)和近親結(jié)婚（一）確認(rèn)偏倚與校正（Weinberg先證者法）

∑a(r-1)校正公式為c=------------∑a(s-1)這里c為校正比例，a為先證者人數(shù)；r為同胞中的受累人數(shù)；s為同胞人數(shù)。苯丙酮尿癥Weinberg先證者法校正表

sraa(r-1)a(s-1)1110011100111001110021101211012211131102311023211242113∑231411312（二）親緣系數(shù)和近親結(jié)婚親緣系數(shù)：是指有共同祖先的兩個人,在某一位點上具有同一基因的概率。近親結(jié)婚：是指兩個配偶在三代之內(nèi)曾有共同的祖先。姨表兄妹婚配半乳糖血癥家系與先證者的親緣關(guān)系親緣系數(shù)一卵雙生1一級親（父母、同胞、子女）1/2二級親（祖父母/外祖父母、1/4叔姑/舅姨、半同胞、侄/甥孫子女/外孫子女）三級親（曾祖父母/外曾祖父母、1/8曾孫子女/外曾孫子女、一級表親）親級與親緣系數(shù)親緣系數(shù)(k)=(1/2)親級數(shù)三、常染色體隱性遺傳病發(fā)病風(fēng)險的估計（一）家族無患者時發(fā)病風(fēng)險的估計設(shè)在群體中某種AR遺傳病的發(fā)病率為10-4。根據(jù)Hardy-Weinberg定律的公式：p2+2pq+q2=1和p+q=1，則發(fā)病率=P（aa）（即隱性純合體在群體中出現(xiàn)的頻率）=q2=10-4隱性致病基因的頻率q=√q2=√10-4=0.01，顯性基因的頻率p=1-q=1-0.01=0.99；群體中攜帶者的頻率P(Aa)=2pq=2×0.99×0.01≈1/50。隨機(jī)婚配夫婦雙方同為攜帶者概率=P(Aa)×P(Aa)=(2pq)2=(1/50)2

雙親同為攜帶者時，其子女發(fā)病的可能性為1/4隨機(jī)婚配時，子女的發(fā)病風(fēng)險(子女發(fā)病率)=(1/50)2×1/4=1/10000。表兄妹之間近親婚配表兄妹同為攜帶者的可能性等于1/50×1/8，子女的發(fā)病風(fēng)險則為1/50×1/8×1/4=1/1600，表兄妹婚配其子女的發(fā)病風(fēng)險比隨機(jī)婚配時提高了6.25倍。（二）家族有患者時發(fā)病風(fēng)險的估計先天性耳聾家族的系譜

先天性耳聾家族的系譜由于Ⅱ2為患者，故Ⅰ1和Ⅰ2必然都為攜帶者。根據(jù)分離律，Ⅱ3和Ⅱ5各有2/3的可能性