藥理學知識指導臨床合理用藥

從“以醫為中心”到“以病人為中心”的醫療形式的轉變，要求醫院教師的責任不僅限于服務的選擇，而且還應確保藥物的供應。醫院護士的職責不僅應深入臨床，還應參與臨床治療團隊，直接面對患者，參與臨床用藥，確保患者的安全有效使用。由于傳統教育及專業的限制,臨床醫師和護士普遍缺乏系統的藥學知識教育,大多通過繼續教育或自學獲得臨床藥理學、藥物治療學等藥學知識。而藥師具有系統全面的藥學知識,藥師下臨床,開展藥學監護,必須發揮其藥劑學、藥理學、藥物治療學、藥物經濟學等知識的優勢,參與臨床用藥,以保障患者用藥安全、有效、合理。筆者曾討論過藥師如何以藥劑學知識指導臨床用藥;而藥理學知識更加廣泛,牽涉到藥物的吸收、分布、代謝和排泄各個環節,任何一個環節的問題都可能會影響藥物療效或增加不良反應。我們通過4個典型病例,分別從藥動學、藥效學、藥物相互作用和不良反應等方面闡述藥師如何利用藥理學知識指導臨床用藥,提高臨床藥物治療水平。1急腹癥胃肌肌血氣例1患者男性,60歲。3個月前,反復氣喘伴咳嗽、咳痰,痰為棕色,膠凍樣。查血嗜酸性粒細胞27%,血清IgE2730U·mL-1。胸部X線示:左上肺片狀影,且肺部陰影呈游走性。經纖支鏡檢查,支氣管肺泡灌洗液培養:曲霉菌(+)。診斷為變應性肺曲霉菌病。使用口服糖皮質激素治療效果不佳,需聯合抗真菌藥治療。但該患者伴肝功能不全,臨床醫師舉棋不定。經臨床藥師會診,認為對曲霉菌有效的伊曲康唑或兩性霉素B全身給藥對肝臟有損害作用,且損害呈劑量依賴性,不宜靜脈使用。而多項研究顯示,霧化吸入兩性霉素B肺部局部濃度高,全身吸收少,血藥濃度極低,故不易加重肝功能的損害,可以用于肝功能不全的患者。建議霧化吸入兩性霉素B(10mg,bid)聯合口服糖皮質激素治療。按該方案治療2周后,患者癥狀明顯緩解。血嗜酸性粒細胞降至5%,血清IgE降至567U·mL-1。兩性霉素B霧化吸入療程為2個月,治療期間肝功能無惡化。例2患者男性,35歲。因“腹痛3h”急診就診。體格檢查:腹軟,全腹壓痛。腹部CT示膈下無游離氣體。診斷為急腹癥(胃腸痙攣?)。給予肌注阿托品1mg,半小時后出現呼吸困難,口唇發紺,意識模糊。急查動脈血氣(吸空氣):pH7.20,PaCO275mmHg(1mmHg=0.133kPa),PaO245mmHg。立即給予吸氧(5L·min-1),并經面罩機械通氣。追問病史得知該患者有重癥肌無力病史。臨床藥師認為患者出現呼吸衰竭的原因可能為阿托品阻斷了乙酰膽堿受體,導致呼吸肌麻痹。建議停用阿托品,并皮下注射新斯的明1mg,治療后患者呼吸困難癥狀逐漸消失,血氣恢復正常。例3患者男性,41歲。因糖尿病住院,出現發熱、咳嗽、咳痰,并出現Ⅰ型呼衰。胸部X線示:兩下肺炎癥。痰培養:鮑曼不動桿菌(++);真菌培養:曲霉菌(+)。給予亞胺培南西司他丁(1.0g,bid,ivgtt)聯合伊曲康唑(200mg,qd,ivgtt)治療。治療1周后,患者體溫下降,咳嗽、咳痰癥狀明顯好轉,動脈血氣分析顯示低氧血癥改善。因出現胃部不適,給予多潘立酮(10mg,tid,po)和鋁碳酸鎂(0.5g,tid,嚼服)。3d后患者出現厭油、惡心、乏力癥狀。查肝功能示:ALT203U·L-1,AST330U·L-1。病例討論時臨床藥師提出患者肝功能下降原因最可能為伊曲康唑與多潘立酮合用導致伊曲康唑血藥濃度升高。因為兩者都在肝臟經細胞色素P450(CYP3A4)酶代謝,合用時競爭代謝酶,導致伊曲康唑血藥濃度升高,對肝臟毒性增加,引起藥物性肝損。而鋁碳酸鎂不被吸收。亞胺培南西司他丁不通過肝臟細胞色素P450酶代謝,并主要以原形經腎臟排泄。兩者與伊曲康唑之間不易發生相互作用。建議停用多潘立酮,伊曲康唑繼續應用。停用多潘立酮后,患者肝功能逐漸恢復。例4患者男性,65歲。因“哮喘重度急性發作伴肺部感染”入院。急診給予處理:吸氧:2L·min-1;甲潑尼龍40mg+5%葡萄糖注射液100mL,bid,ivgtt;氨茶堿注射液0.5g+5%葡萄糖注射液500mL,bid,ivgtt;左氧氟沙星注射液0.4g,qd,ivgtt;異丙托溴銨溶液0.5mg+沙丁胺醇溶液5mg+生理鹽水2mL,pid,霧化吸入;鹽酸氨溴索溶液30mg+生理鹽水2mL,tid,霧化吸入。用藥第5天,患者體溫正常,咳嗽咳痰氣喘癥狀有明顯改善,動脈血氣分析較入院時好轉,血電解質正常。但出現煩躁不安、頭痛、譫妄。臨床藥師追問病史,得知該患者平時一直口服氨茶堿,且以往哮喘急性發作時,多次靜脈滴注甲潑尼龍、左氧氟沙星而未出現類似癥狀。故認為患者出現煩躁不安、頭痛、譫妄的原因可能為氨茶堿中毒:①茶堿有效血藥濃度范圍窄;②患者為老年人,茶堿清除率降低;③平時經常口服氨茶堿,長時間使用可能導致蓄積,而且此次住院靜脈滴注氨茶堿劑量為每天1g,屬于每天使用的極限劑量;④左氧氟沙星與茶堿存在相互作用,可以升高茶堿血藥濃度。建議立即測茶堿血藥濃度,為37mg·L-1。結果停用氨茶堿,精神癥狀逐漸好轉。2分析根據以上病例,藥師利用藥理學知識,從藥動學、藥效學、藥物相互作用及不良反應4個方面入手指導臨床用藥。2.1給藥途徑的影響藥動學研究藥物在體內的過程,包括吸收、分布、代謝和排泄。胃排空速率、胃液pH值、藥物的首關效應、腸肝循環、相互作用等都會影響藥物的體內過程。藥物的不同給藥途徑,也可以影響其吸收和分布,從而影響藥物療效和不良反應。例1中,抗真菌藥兩性霉素B靜脈給藥對肝臟有損害,且呈劑量依賴性,靜脈用藥不適用于肝功能不全的患者。而霧化吸入給藥具有藥物直接到達靶器官,起效快、用藥量少、全身不良反應小等優點。經該途徑用藥支氣管-肺泡中藥物濃度高,而血藥濃度極低。故通過這種給藥方法,不僅可以提高療效,也可避免藥物導致肝功能損害,可以用于肝功能不全的患者。2.2阻斷劑為乙酰膽堿受體如果不了解藥物的藥效學及患者的病理生理特征,用于治病的藥物可能會出現相反的結果——致病。例2中,阿托品為乙酰膽堿受體阻斷劑,可解除胃腸痙攣引起的腹痛。但是該患者同時伴有重癥肌無力,由于阿托品阻斷了乙酰膽堿受體,會引起呼吸肌麻痹,導致呼吸衰竭。因此在藥物治療前,應全面了解患者的病理生理狀況,正確選擇藥物,防止不良事件的發生。2.3合并用藥時對肝臟的影響多藥合用時可能會出現藥物相互作用,產生協同或拮抗作用。藥物相互作用不僅包括配伍禁忌等藥劑學上的相互作用,還包括藥理學上的相互作用。例3中,伊曲康唑、亞胺培南西司他丁、多潘立酮、鋁碳酸鎂四藥聯合,導致肝功能損害的可能原因是伊曲康唑和多潘立酮的相互作用。伊曲康唑和多潘立酮都在肝臟經細胞色素P450(CYP3A4)酶代謝,兩者合用就形成了對代謝酶的競爭,使伊曲康唑代謝減少,血藥濃度升高,對肝臟的毒性隨之增加。當多藥合用時,藥師能及時發現存在或潛在的問題。對于會產生療效降低或不良反應增加的聯合用藥,應及時指出。2.4藥物不良反應監測任何藥物都存在不良反應。因藥物不良反應導致的嚴重后果在各個國家、地區時有發生。2001年,降血脂藥物西立伐他汀(商品名:拜斯亭)因可引起橫紋肌溶解的嚴重不良反應,撤出市場;COX-2選擇性非甾體類抗炎藥羅非昔布、伐地昔布由于增加心血管事件風險而撤出市場,該類藥物中塞來昔布也被限制使用。預防、發現和處理藥物不良反應是藥物治療的一個關鍵環節,也是藥師實施藥學監護的一個重點內容。監測藥物不良反應包括觀察患者臨床癥狀、體征、實驗室檢查指標,對治療窗窄的藥