ⅡⅢ期可切除直腸癌術(shù)后同步放化療IⅡ期臨床分析直腸癌首選治療為手術(shù)治療，全直腸系膜切除術(shù)(TME手術(shù))是其標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)可導(dǎo)致15-65%的局部復(fù)發(fā)率和20-60%的較低的長(zhǎng)期生存率14.自上世紀(jì)六十年代起，全球醫(yī)學(xué)界的科學(xué)家致力于一系列的臨床科學(xué)研究，企圖運(yùn)用圍手術(shù)期的輔助治療(放療和或化療)來(lái)提高II/III期直腸癌局部和長(zhǎng)在一致的努力下，得到以下初步成果：1、術(shù)前或術(shù)制率，但是對(duì)于生存率尚無(wú)肯定療效5.6;2、術(shù)后同步放化療+全身化療不僅可以上的研究均基于5-氟脲嘧啶(5-FU)的同步放化療和全身化療。近年來(lái)，并且其口服用藥的方式使醫(yī)生和患者更樂(lè)于接受1316;奧沙利鉑無(wú)論與5-FU還是卡培他濱聯(lián)合，均證明其療效優(yōu)于常規(guī)的5-FU/四氫葉酸鈣(CF),因而奧沙利鉑+5-FU+CF的方案(FOLFOX4)在2007年后被NCCN推薦為標(biāo)準(zhǔn)化療方目前的研究方向是如何將上述新藥運(yùn)用于同步放化療以期更進(jìn)一步提高局部腫瘤醫(yī)院放療科--金晶參考文獻(xiàn)67論文綜述II/III期可手術(shù)切除直腸癌輔助治療進(jìn)展直腸癌的治療中，綜合治療取代了單一手術(shù)治療；以5-氟脲嘧啶(5-FU)為基近年來(lái)，新的化療藥物層出不窮，如奧沙利鉑、卡直腸癌根治術(shù)后的局部區(qū)域復(fù)發(fā)率和臨床分期相關(guān)(表1),T1-2NOMO的病人單純手術(shù)的局部區(qū)域復(fù)發(fā)率6-15%,生存率90%以上，因此，根治術(shù)后或術(shù)病人的5年生存率分別為60-85%和25-65%。通過(guò)術(shù)前或術(shù)后的輔助治療，有瘤醫(yī)院回顧性分析了1994年1月至1997年10月收治的327例直腸癌根治術(shù)931.5%,其次是髂內(nèi)血管旁淋巴結(jié)，占15.8%,會(huì)陰部居第三位，為12.3%?。表1:直腸癌局部/區(qū)域復(fù)發(fā)率與分期的關(guān)系局部/區(qū)域復(fù)發(fā)率8XX6XXXXXXXXX率為15-65%,為降低局部復(fù)發(fā)率并提高長(zhǎng)期生存率，手術(shù)前后的輔助性治療是射治療更敏感。但是，術(shù)前不能準(zhǔn)確分期，術(shù)前放射治療可能使一部分早期 不斷發(fā)展(如直腸內(nèi)B超、盆腔MRI),術(shù)前分期診斷越來(lái)越準(zhǔn)確，也許能夠彌表2:可切除直腸癌術(shù)前放射治療的隨機(jī)分組治療結(jié)果研究組(年代)總量/治療間隔(天)PP英國(guó)MRCI,歐洲EORTC,SSSS115277立即不詳0.9970.69SSS1斯德哥爾摩I,S7不詳不詳英國(guó)MRCI,S瑞典研究組，S714荷蘭研究組，E<10占1R+S:術(shù)前放療；S:單純手術(shù)；TME:全直腸系膜切除術(shù)；SF:標(biāo)準(zhǔn)放療野；*:進(jìn)行根治性手術(shù)患者的結(jié)果分析；‘:5年局部控制率以顯著降低局部復(fù)發(fā)率(45.9%vs52.9%,P<0.00001)和癌癥相關(guān)死亡率，但是術(shù)前放射治療也增加了毒副作用，兩個(gè)薈萃分析顯示術(shù)前放射治療+手術(shù)后，最常見(jiàn)的并發(fā)癥為膿腫(18.3%)、吻合口瘺(5.2%)和小腸梗阻(5.2%),而術(shù)前放射治療組出現(xiàn)吻合口瘺的比率顯著高于單純手術(shù)組(21%vs15.2%,P<0.001),其它并發(fā)癥發(fā)病率亦顯著高于單純手術(shù)組(21%vs17.8%,P=0.03),個(gè)不同研究組所用的照射野大小和照射技術(shù)有關(guān)。12個(gè)研究組中，美國(guó)VASOGⅡ、EORTC和斯德哥爾摩|均照射了腹主動(dòng)脈旁(上界達(dá)L2水平),有6個(gè)研技術(shù)與用3或4野技術(shù)相比，患者住院期間死亡率顯著增高(15%比3%,p<0.001)。荷蘭研究組采用3或4野照射技術(shù)進(jìn)行真骨盆區(qū)域照射，除了放射組失血量比手術(shù)組多100毫升，并伴有略多的會(huì)陰區(qū)域的并發(fā)癥外，術(shù)前放射治療并沒(méi)有增加圍手術(shù)期的死亡率(4.3%比3.3%)16。目前有3個(gè)隨機(jī)分組研究比較了術(shù)前同步放化療與單純術(shù)前放療的療效，它波蘭研究旨在比較大分次術(shù)前單純放療(5GyX5次)與常規(guī)分割同步放化22921是一個(gè)2X2的析因研究，比較術(shù)前放療與術(shù)前同步放化療和術(shù)后化療與無(wú)術(shù)后化療的療效。3個(gè)研究均表明術(shù)前同步放化療與單純放療相比，可以顯著降低分期、提高病理完全緩解率18,19,2和提高局部控制率19,2',但是3個(gè)研究的結(jié)果均表明，術(shù)前同步放化療未提高長(zhǎng)期生存率和保留肛門(mén)率(表3)。病理學(xué)家的研究證實(shí)，直腸癌很少沿直腸腸壁縱軸方向浸潤(rùn)，僅2.5%患者的浸潤(rùn)長(zhǎng)度超過(guò)2.5厘米，手術(shù)切緣距腫瘤小于2厘米和大于2厘米的局部控制率無(wú)顯著差別。因此，如果腫瘤下緣距肛管大于3厘米時(shí)，可以通過(guò)努力使患者的保留率有可能可以提高。上述3個(gè)隨機(jī)分組研究表明，更積極的術(shù)前同步放化療表3:術(shù)前同步放化療與術(shù)前單純放療的比較18,19,21研究組治療組病例數(shù)pCR(%)保肛率波蘭研究法國(guó)單純術(shù)前放療術(shù)前同步放化療單純術(shù)前放療術(shù)前同步放化療1 一pCR:病理完全緩解率；LR:局部復(fù)發(fā)率；OS:生存率；EORTC:歐洲癌研究，以尋找最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)2。該實(shí)驗(yàn)的入組條件包括可手術(shù)切除(1~11厘米)。入組患者在接受了DT39Gy/13次/17天的術(shù)前放射治療后被隨機(jī)分為兩周內(nèi)手術(shù)組(短間隔組，n=99例)和6~8周內(nèi)手術(shù)(長(zhǎng)間隔組，n=102例)。結(jié)果是無(wú)論是總反應(yīng)率還是病理分期下降率，放療長(zhǎng)間隔組均顯著高于短間隔組，臨床總反應(yīng)率分別為71.7%和53.1%(P=0.007),病理分期下降分別為26%和10.3%(P=0.005),括約肌保存率分別為76%和68%(P=0.27),但兩組局部控制率和總生存率無(wú)顯著差別(見(jiàn)表4)。腫瘤侵犯周徑<2/3。治療隨機(jī)分為低劑量組(單純外照射DT39Gy/13次/17天，n=43)和高劑量組(單純外照射DT39Gy/13次/17天+腔內(nèi)低劑量照射DT46Gy,n=43)。高劑量組的病理完全緩解率顯著高于低劑量組(24%vs2%,p=0.004),保留肛門(mén)括約肌的比率顯著高于低劑量組(76%vs40%,p=0.004),但兩組的2年無(wú)局部復(fù)發(fā)生存率無(wú)顯著差別(92%vs88%)。保留肛門(mén)術(shù)后，兩表4:術(shù)前放射治療與手術(shù)的間隔對(duì)肛門(mén)括約肌保存的關(guān)系(LyonR90-01)2短間隔組長(zhǎng)間隔組P值總反應(yīng)率(%)病理分期下降率(%)肛門(mén)括約肌保存率(%)3年總生存率(%)局部控制率(%)直腸癌術(shù)后放療的優(yōu)點(diǎn)在于有準(zhǔn)確的病理分期，避免了T1-2NOMO病人的隨機(jī)對(duì)照研究，這些研究結(jié)果證明了術(shù)后40-50Gy照射顯著降低了局部區(qū)域復(fù)發(fā)率，但未提高總生存率。薈萃分析結(jié)果顯示17,術(shù)后單純放療和單純手術(shù)的5年單純局部區(qū)域復(fù)發(fā)率分別為22.9%和15.3%(P=0.0002)。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院在1994-1997年共治療243例II-III期直腸癌，192例根治術(shù)后放療，51例單純根治術(shù)，術(shù)后放療顯著降低了局部區(qū)域復(fù)發(fā)，5年局部區(qū)域復(fù)發(fā)率從26.8%降低至15.8%(P=0.043),但未提高無(wú)病生存率和總生存率，結(jié)果和國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道相同89。2、直腸癌根治術(shù)后同步放化療(1)、術(shù)后同步化放療與手術(shù)、術(shù)后放療、術(shù)后化療比較由于根治術(shù)后單純放療未提高生存率，在此之后開(kāi)展了一系列術(shù)后同步化放純手術(shù)、術(shù)后放療、術(shù)后化療的療效。這四個(gè)研究結(jié)果均顯示，術(shù)后同步化放療不僅可以提高無(wú)病生存率和總生存率，同時(shí)可以降低局部區(qū)域復(fù)發(fā)率2528。由于四個(gè)不同研究得到的結(jié)論一致，因此II/III期直腸癌根治術(shù)后以5-FU為基礎(chǔ)的術(shù)后同步放化療是標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)后輔助治療原則1。表5:術(shù)后同步放化療與手術(shù)、術(shù)后放療、術(shù)后化療比較單純手術(shù)(n=58)術(shù)后化療(n=48)術(shù)后放療(n=50)術(shù)后同步放化療(n=46)術(shù)后同步放化療(n=104)術(shù)后放療(n=100)Norway研究2術(shù)后同步放化療(n=66)單純手術(shù)(n=70)術(shù)后同步放化療(n=348)術(shù)后化療(n=346)LR:局部復(fù)發(fā)率；OS:總生存率；:術(shù)后同步放化療與單純手術(shù)、術(shù)后化療、術(shù)后放療相比；*:單純手術(shù)與術(shù)后同步放化療相比直腸癌根治術(shù)后同步化放療以5-FU為主的方案是標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但5-FU聯(lián)合生物調(diào)節(jié)劑如甲酰四氫葉酸(CF)和左旋咪唑(Lev)能否提高療效?20025-FU的最佳給藥方法的隨機(jī)研究的同時(shí)，也對(duì)比了5-FU與5-FU+四氫葉酸的療效，加入四氫葉酸不能顯著降低局部復(fù)發(fā)率(9%VS11%,P>0.05),亦不能提高無(wú)病生存率(60%VS60%,P=0.33)和總生存率(62%VS62%,P0.61)(4)、術(shù)后同步化放療的放療時(shí)間韓國(guó)進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究32,308例IIIII一組的同步放化療在手術(shù)后立即開(kāi)始，然后給予6周期輔助性化療(早放療組);另一組術(shù)后先化療2周期，然后接受同步放化療，再繼續(xù)4周期化療(晚放療組),組和晚放療組的4年無(wú)病生存率分別為81%和70%(P=0.043),4年總生存率分別為84%和82%(P=0.387),復(fù)發(fā)率分別為17%和27%(P=0.047)。在德輔助性化療4周期的方案33.療和術(shù)后同步化放療的療效33。全部病人經(jīng)過(guò)盆CT為T(mén)3-4或N+(臨床分期),無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，年齡≤75歲，腫瘤距肛門(mén)16cm以?xún)?nèi)，即往未做過(guò)化療或放療。同步化放療時(shí)5-FU劑量為1000mg/m2/d,d1-5,連續(xù)靜脈滴注，每4周為一周期，共4周期。放療為全盆腔照射，DT50.4Gy/28次，1.8Gy/次，術(shù)后放療組局部補(bǔ)量5.4Gy。入組的799例隨機(jī)分成兩組：術(shù)前化放患者在手術(shù)前經(jīng)均外科醫(yī)生檢查，共有194例病人被認(rèn)為需要做腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)(不能保肛),其中術(shù)前同步化放療組116例，術(shù)后同步化放療組78例。結(jié)果表明，術(shù)前同步放化療組的實(shí)際保肛率為39%,術(shù)后同步放化療組為19%術(shù)前同步化放療組的急性和長(zhǎng)期毒副作用顯著低于術(shù)后同步化放療組(表6),表6.術(shù)前同步化放療和術(shù)后同步化放療療效和毒副作用比較術(shù)前同步化放療術(shù)后同步化放療P5年局部復(fù)發(fā)率5年總生存率5年無(wú)病生存率II-IV急性不良反應(yīng)腹瀉血液毒性皮膚其它長(zhǎng)期不良反應(yīng)中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)博土學(xué)位論文腫瘤醫(yī)院放療科-金晶狹窄膀胱其它吻合口瘺傷口延遲愈合腸梗阻絞痛術(shù)后出血住院死亡率的醫(yī)院傾向于術(shù)前同步化放療，而不是術(shù)后同步化放療。2008年NCCN對(duì)于可療亦成為標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，并且是1類(lèi)證據(jù)1。依據(jù)循證醫(yī)學(xué)的觀(guān)點(diǎn)，表7給出以下治療建議。◆術(shù)前同步放化療和術(shù)后同步放化療均是標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療手段◆手術(shù)是II/III期直腸癌治療的核心，并推薦進(jìn)行全直腸系TME◆同步放化療以5-FU為基礎(chǔ)的方案，放射治療劑量DT50Gy/25次/5周。◆同步放化療聯(lián)合使用生物調(diào)節(jié)劑(如四氫葉酸或/和左旋咪唑)未能提高生存過(guò)去幾十年來(lái)，大腸癌的化療一直以5-FU為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。最近幾年，新化療藥物的出現(xiàn)如奧沙利鉑、開(kāi)普拓(CPT-11)和卡培他濱等，使大腸合5-FU提高了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效3436,此外，奧沙利鉑+卡培他濱和奧沙和5-FU比較，提高了無(wú)病生存率24,42。此外，口服化FU比較，兩組療效相同43。因此，單藥卡培他濱或奧沙利鉑聯(lián)合5-FU或卡培他濱并初步認(rèn)為II-III期臨床試驗(yàn)的推薦劑量為1600或1650mg/m2/日，從放療第一日開(kāi)始，分為每日2次口服，每周5次，直到放射治療結(jié)束；或者采用從放射治療第一日開(kāi)始用藥，連續(xù)口服14天，休息一周的3周用藥方式(表8)4448。其主要的劑量限制性不良反應(yīng)(DLT)為3度腹瀉和手足綜合癥。表8.直腸癌同步放化療卡培他濱I期臨床試驗(yàn)作者時(shí)間入組卡培他濱劑量水平術(shù)前或術(shù)后3度手足綜合征3度腹瀉、3度皮膚反應(yīng)3度腹瀉、3度手足綜合征醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院47D22-353度腹瀉8術(shù)前，DT未得到3度腹瀉注：MTD:最大耐受劑量DLT:劑量限制性不良反應(yīng)在Ⅱ期臨床研究中，進(jìn)一步證實(shí)卡培他濱同步放化療的安全性和有效性。絕者),其病理完全緩解率(pCR)為9.2-31%,RO切除率為84.4-100%。主要的3率均較低，提示患者對(duì)該方案的耐受性較好(表9)。表9:卡培他濱同步放化療前瞻性性臨床I/II期研究作者放療化療劑量3度以上反應(yīng)*GERCOR研究49腹瀉(12)放射性皮炎(8)乏力(8)825,bid,放療日腹瀉(1.7%)放射性皮炎(3%)900,bid,放療日不詳腹瀉(17)手足綜合癥(3)放射性皮炎(3)Kocakova53 Greek研究白細(xì)胞低下(6)手足綜合癥(4)放射性皮炎(9)腹瀉(2)直腸炎(7)腹瀉(12)800,bid,每日一白細(xì)胞下降(2)825,bid,每日白細(xì)胞下降(3)手足綜合癥(4)825,bid,每日骨髓抑制(1)膠瀉(3)手足綜合癥(7)腹瀉(4)乏力(4)放射性皮炎(2)*:卡培他濱術(shù)后同步放化療**:無(wú)4度不良反應(yīng)目前，還沒(méi)有隨機(jī)分組研究比較卡培他濱同步放化療與5-FU靜脈滴注同步放化療的療效。Saif等根據(jù)已發(fā)表的臨床研究(包括前瞻性臨床I/I期)?0,回顧性比較了卡培他濱術(shù)前同步放化療(n=34FU(n=197)的療效。結(jié)果表明前者pCR率顯著高于后者(25vs13%;P=0.008),兩組患者對(duì)治療的耐受性均較好，接受卡培他濱綜合癥者高于5-FU持續(xù)靜脈滴注，而3度腹瀉則較多見(jiàn)于5-FU持續(xù)靜脈滴注同步放化療。韓國(guó)、美國(guó)MDAnderson癌癥中心和以色列的3項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照的療，無(wú)論是T或N的降期還是pCR率，兩組均無(wú)顯著差異613。以上研究提示卡培他濱無(wú)論在結(jié)直腸癌輔助性全身治療還是同步放化療中，均有替代靜脈除了卡培他濱單藥同步放化療，卡培他濱與其它藥物聯(lián)合同步放化療也處于奧沙利鉑是目前唯一在臨床研究中證明比傳統(tǒng)5-FU/CF方案更有效的新的mg/m2±CF20mg/m2,放療期間持續(xù)靜脈滴注，奧沙利鉑60mg/m2,放療期間每周給藥；或5-FU200-225mg/m2±CF20mg/m2,放療第1、5周持續(xù)靜脈滴注5天，奧沙利鉑130mg/m2,放療第1、5周各用藥1次，以前者更為多見(jiàn)。兩種給藥方式主要的DLT為3度腹瀉和骨髓抑制。I期臨床的具體用藥方式、MTD和DLT見(jiàn)表10。表10:局部晚期直腸癌奧沙利鉑+5-FU/CF同步放化療的I期臨床研究作者入組條件N放療化療劑量遞增推薦劑量局部晚期OXA20-60/周，3、4度腹瀉白細(xì)胞下降8每周血小板下降局部晚期、轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)OXA30-80/周，每周3、4度腹瀉局部晚期3、4度腹瀉白細(xì)胞下降局部晚期或3度腹瀉復(fù)發(fā)8OXA25-60/周，每周不可手術(shù)切除或復(fù)發(fā)5-FU200,CIV,96-168h/周周周，W1,3,53度腹瀉3度肺部感染OXA:奧沙利鉑；5-FU:5-氟脲嘧啶；CF:甲酰CIV奧沙利鉑+5-FU/CF同步放化療的Ⅱ期臨床研究中，實(shí)驗(yàn)對(duì)象幾乎均為局部率為7-28%,大部分在20%以上(表11)。隨著卡培他濱在結(jié)直腸癌治療中的研究進(jìn)展和廣泛使用，將卡培他濱代替5-FU/CF成為研究的趨勢(shì)。表11:局部晚期直腸癌奧沙利鉑+5-FU/CF同步放化療的Ⅱ期臨床研究作者入組條件放療化療劑量3、4度不良反應(yīng)奧沙利鉑60/周，每周腹瀉(37.5)白細(xì)胞下降(6.25)血小板下降(3.1)劉魯迎等74局部晚期或復(fù)發(fā)奧沙利鉑130,d1,29奧沙利鉑60/周，每周腹瀉(5)放射性直腸炎(7)3度腹瀉(16)CcoG1局部晚期奧沙利鉑130,W1,573、4度腹瀉白細(xì)胞下降奧沙利鉑130,W1,53度腹瀉(17.5)IATTGI研究76不可切除奧沙利鉑25/d,d1-5,腹瀉(27.3)放射性皮炎(13.6)白細(xì)胞下降(9.1)*:22例中16例接受手術(shù)治療，其中12例為R0切表12:奧沙利鉑+卡培他濱同步放化療的I期臨床研究研究病例數(shù)研究方案術(shù)前放療DT50.4Gy/1.8Gy奧沙利鉑60卡培他濱825mg/m2,bid,奧沙利鉑：50,60mg/m2,d1,8,Glynne-Jonesi7術(shù)前放療DT45Gy/1.8Gy卡培他濱500-825mg/m2,bid,卡培他濱3度腹瀉術(shù)前放療DT45Gy/1.8Gy卡培他濱725-900mg/m2,bid,星期1-5/周X5周奧沙利鉑50-70mg/m2/周X5周卡培他濱奧沙利鉑603度腹瀉3度惡心/嘔吐Bountouroglou3'術(shù)后放療DT50.4Gy/1.8Gy奧沙利鉑130未達(dá)到卡培他濱8250mg/m2,bid,奧沙利鉑100-130mg/m2,d1,奧沙利鉑+卡培他濱同步放化療方案在國(guó)外也進(jìn)行了廣泛的1-I期臨床研究(表12和表13)。研究對(duì)象均為局部晚期直腸癌的術(shù)前同步放化療。I期研究所得到的推薦劑量為：卡培他濱825mg/m2,放療期間連續(xù)服用或連用2周停1周；奧沙利鉑50-60mg/m2/周，每周用藥或奧沙利鉑130mg/m2/周，放療的第1、5周用藥。表12為在推薦劑量同步放化療時(shí)患者的近期療效和不良反應(yīng)表13:奧沙利鉑+卡培他濱同步放化療的Ⅱ期臨床研究研究出版年代病例數(shù)研究方案3、4度不良反應(yīng)放療DT45Gy/1.8Gy卡培他濱825mg/m2,bid,d1-35奧沙利鉑50mg/m2,weeklyfor5weeks腹瀉(30%)卡培他濱825mg/m2,d1-42奧沙利鉑130mg/m2,d1,22,29卡培他濱825mg/m2,bid,d1-14腹瀉(12%)感覺(jué)麻木(18%)奧沙利鉑50mg/m2,d1,8,22,29放療劑量遞增：DT37.5Gy/15F;卡培他濱825mg/m2,bid,M-F奧沙利鉑60mg/m2wk,d1.8.15腹瀉卡培他濱500mg/m2,bid,連2停1奧沙利鉑85mg/m2/周，d1,29腹瀉(18%)卡培他濱825,bid,d1-14,d22-35奧沙利鉑50mg/m2,d1,8,22,29腹瀉放療DT50.4Gy/1.8Gy卡培他濱825,bid,d1-14,d22-35奧沙利鉑50mg/m2,d1,8,22,29C225250mg/m2/周9腹瀉(19%)單藥同步放化療還是雙藥聯(lián)合同步放化療是未來(lái)直腸癌輔助治療的研究熱步放化療”。另外，卡培他濱+奧沙利鉑同步放化療是否優(yōu)于卡培他濱單藥同步放化療也是全球關(guān)注的熱點(diǎn)，美國(guó)的NSABPR04和意大利的STAR-01兩個(gè)前瞻性Ⅲ期隨機(jī)分組研究在不久的將來(lái)將給出具體的答案。中國(guó)腫瘤，2006:15(7):484-487腫痛醫(yī)院放療科--金晶中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文腫瘤醫(yī)院放療科-金晶中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文74.劉魯迎，朱遠(yuǎn)，吳列等.局部晚期直腸癌術(shù)前含草酸鉑同步放化療Ⅱ期臨床研究.中華放射腫瘤學(xué)雜志2007;16:286-289.效分析。中華放射腫瘤學(xué)雜志，2003,12(2):101-105本研究受中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院2005年院內(nèi)小課題資助，課題編號(hào)N96,并獲2007年出色結(jié)題結(jié)果英文摘要自上世紀(jì)80年代以來(lái)，已有數(shù)個(gè)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，證實(shí)II期和(或)III期直腸癌術(shù)后同步放化療的療效優(yōu)于單純手術(shù)、術(shù)后化療或術(shù)后放療，顯著提高了局部控制率和5年總生存率，而5氟脲嘧啶(5-FU)靜脈持續(xù)滴注同步展生存率。因此，5-FU為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合盆腔照射是II期和(或)III期直腸資料與方法研究對(duì)象為II期和(或)III期期直腸癌根治術(shù)后的患者，按GCP臨床一、入組標(biāo)準(zhǔn)患者年齡在18～75歲之間，男女不限；均接受了直腸癌根治性手術(shù)，包括腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)(Mile's手術(shù))或經(jīng)腹直腸癌根治術(shù)(Dixon's手術(shù)),術(shù)后組織病理證明為II期和(或)III期直腸腺癌(T3～4N0-2M0或任何T,N1-2M0);分；血生化檢查：血紅蛋白≥12g/dl,白細(xì)胞≥4.0×10°%,血小上限，AKP≤5x正常值上限；患者在入選前6個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)含有5-FU的化2004年3月至2005年5月間，共有24例患者進(jìn)入本研究。患者的中位年齡為56歲(35～73歲),其中男性16例(66.7%),女性8例(33.3%)。KPS評(píng)分為90～100分者22例(91.7%)。入組前2周內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)的病史詢(xún)B超或腹部CT檢查、術(shù)后盆腔CT或MRI檢查。入組后，為了解卡培他濱同步應(yīng)進(jìn)行評(píng)級(jí)；每周對(duì)患者進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查，如遇特殊病例，每2～3天重復(fù)檢查。療中第3周及第5周檢查肝腎功能全項(xiàng)。患者采用放射治療劑量固定、卡培他濱進(jìn)行劑量遞增的治療方案。共設(shè)立81700mg/m2、1800mg/m2、1900mg/m2和2000mg/m2。每組至少入選3例患者，如3例患者均沒(méi)有出現(xiàn)DLT,則進(jìn)入高一級(jí)劑量組，直至出現(xiàn)限制性不良反則另外增加3例患者到同一劑量組，如果這3例未再出現(xiàn)DLT,則可遞增到高一級(jí)劑量組；如果在新增加的3例患者中，再出現(xiàn)≥1例的DLT(即6例患者中組的3例患者中，有≥2例患者出現(xiàn)DLT,則此劑量組亦為DLT劑量水平。出現(xiàn)以上2種情況，均預(yù)示試驗(yàn)結(jié)束。此劑量組低一級(jí)劑量定為卡培他濱的最大耐受患者采用卡培他濱同步放化療后，出現(xiàn)Ⅲ級(jí)或口級(jí)骨髓抑制(白細(xì)胞下降、血紅蛋白下降或血小板下降)、Ⅲ級(jí)或口級(jí)非血液性不良反應(yīng)(如腹瀉、手足綜合征、皮膚反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、發(fā)熱、胃炎等與治療相關(guān)的癥狀),以及肝腎功能1.卡培他濱的用法：各組每天按照預(yù)先設(shè)定的劑量給藥，按體表面積計(jì)算每天的總劑量，并將其分2次口服，間隔12h。如按體表面積計(jì)算的劑量不能得到完整的片數(shù)(可能會(huì)5.5片/d),則盡量按最接近的劑量給藥。從放射治療開(kāi)始的第1天連續(xù)服用到第14d,休息7d為1個(gè)周期，放射治療期間，共需2個(gè)用射，照射5周，共25次，總劑量為50Gy,采用常規(guī)3野等中心照射或三維適手術(shù)疤痕。常規(guī)3野等中心照射采用1個(gè)后野、2個(gè)側(cè)野，后野的上界為L(zhǎng)5錐體下緣，下界為閉孔下緣(Dixon術(shù)式)或會(huì)陰疤痕放置金屬標(biāo)記處(Mile's術(shù)式),外界真骨盆外放1cm。兩側(cè)野后界包括骶骨外側(cè)皮質(zhì)，前界在鋇劑顯示直腸前壁前2～3cm(Dixon術(shù)式)處，或根據(jù)術(shù)后盆腔CT片，包括膀胱后1/3處(Mile's術(shù)式)。患者采用俯臥位，劑量比為2:1:1,側(cè)野用30度楔形板。(PTV),CTV的范圍與常規(guī)3野照射范圍一樣，PTV定義為CTV外放1cm。治療劑量定義為95%體積的PTV所接受的最小劑量為DT50Gy。勾畫(huà)并評(píng)價(jià)患者24例患者均接受了根治性手術(shù)，行Dixon術(shù)者16例(66.7%),術(shù)后組織病理學(xué)診斷為III期者18例(75.0%)。16例患者進(jìn)行常規(guī)3野等中心放射治療，8例進(jìn)行三維適形放射治療，所有患者放射5周，共25次，總治療劑量為表124例直腸癌患者的臨床資料例數(shù)(%)入組人數(shù)性別男女卡式評(píng)分T分期N分期中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)博土學(xué)位論文腫瘤醫(yī)院放療科-金晶臨床分期IⅢ手術(shù)術(shù)式24例患者實(shí)際完成了6個(gè)劑量組爬坡試驗(yàn)。在每天1600mg/m2組，3例患者中，有1例出現(xiàn)DLT(3度腹瀉),即補(bǔ)充3例入組，因未再出現(xiàn)DLT,轉(zhuǎn)入每天1700mg/m2組。在該組，6例患者中，2例相繼出現(xiàn)DLT(1例3度腹瀉，1例4度腹瀉)。到此，研究不再繼續(xù)進(jìn)行，故1700mg/m2為DLT劑量水平，其低一級(jí)1600mg/m2為MTD劑量。本組患者不良反應(yīng)見(jiàn)表2。24例患者中，22例完成預(yù)計(jì)的卡培他濱同步放化療計(jì)劃。2例未完成卡培他濱治療，其中1例放射治療到第5周將近結(jié)束時(shí)，復(fù)查腹部B超發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移而終止了卡培他濱的同步化療；1例治療到第4周時(shí)出現(xiàn)4度腹瀉而停止卡培他濱的治療。此2例患者均未停止放射治療。酸鈣(CF)標(biāo)準(zhǔn)的化療方案相比，臨床有效率(CR+PR)顯著高于5-FU+CF他濱組的各種不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于標(biāo)準(zhǔn)的靜脈5-FU化療方案。卡起的急性胃腸炎的發(fā)生率(24.3%)顯著低于5-FU+CF(61.6%),3度和4度腹瀉的發(fā)生率(47.7%、)以及4度白細(xì)胞下降的發(fā)生率(2.3%)亦顯著低于5-FU+CF方案(分別為58.2%、22.8%)。但是，與持續(xù)靜脈滴注5-FU或口服其他氟脲類(lèi)化療藥引起的不良反應(yīng)相似，卡培他濱引起手足綜合癥的發(fā)生率生國(guó)垃塑醫(yī)型太堂蝗±堂焦i僉塞(53.3%)顯著高于靜脈沖入5-FU+CF(6.2%,P<0.001)[45。管忠震等叨的療的隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示，卡培他濱的療效和5-FU+CF相似，3年無(wú)瘤生存率分別為65.5%和61.9%(P=0.0528)。卡培他濱的毒副作用少，使用安全，表2:24例患者不良反應(yīng)評(píng)級(jí)不良反應(yīng)不良反應(yīng)評(píng)級(jí)(%)3度4度0度1度2度白細(xì)胞下降貧血血小板下降谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高谷草轉(zhuǎn)氨酶升高總膽紅素升高惡心嘔吐腹瀉大便失禁乏力放射性皮炎手足綜合癥目前已經(jīng)有多家臨床試驗(yàn)證明卡培他濱與放射治療同步治療的安全性和可行性9121。與本研究入組標(biāo)準(zhǔn)略有不同的是，3項(xiàng)I期卡培他濱同步放化療的臨床試驗(yàn)選擇了直腸癌術(shù)前同步放化療的形式9.1.12,卡培他濱的用法是從放射治療的第1天至最后1天，中間不休息，或放射治療期間周一至周五用藥、周末停止放射治療時(shí)停用藥物；另一項(xiàng)1期臨床研究，將卡培他濱與放射治療作為直腸癌根治術(shù)后的輔助治療方案[10,得到的MTD為每天1600mg/m2至1800mg/m2,與本研究結(jié)果相似。這4項(xiàng)卡培他濱同步放化療臨床1期方案所觀(guān)察到到的最常見(jiàn)的不良反應(yīng)亦為腹瀉(75.0%),但手足綜合癥較少見(jiàn)(2例1度，8.3%)。血液學(xué)不良反應(yīng)全部為2度以下，其中白細(xì)胞下降(75.0%)多見(jiàn)于貧血(20.8%)和血小板下降(8.3%),上消化道反應(yīng)和肝腎功能損害均少見(jiàn)。本研究結(jié)果表明，對(duì)于II期和(或)III期直腸癌根治術(shù)后，卡培他濱與放mg/m2的劑量為本研究得到的最大耐受劑量，為今后II期和(或)III期直腸盡管歐美各國(guó)已經(jīng)將直腸癌的輔助治療研究方向轉(zhuǎn)移到可手術(shù)切除直腸癌放化療方案是安全、可行的，至于長(zhǎng)期療效如何、是否可以替代5FUCF7管忠震，劉冬耕，郁寶銘，等.卡培他濱一線(xiàn)治療晚期或復(fù)發(fā)性結(jié)直腸癌.中華腫瘤雜志，2004,26:119-121.察.中華腫瘤雜志，2003,25:602-603.中文摘要自2005年2月9日至2006年8月26日，21例接受直腸癌根治術(shù)、病理診60(n=3),70(n=3)和80mg/m2(n=6),連續(xù)注射2周停1周為1個(gè)周期，放療期間接受2周期化療。同時(shí)口服卡培他濱1300mg/m2/天，分2次，期間間隔12個(gè)小時(shí)口服，治療周期與奧沙利鉑相同，共2周期。治療期間出現(xiàn)3或4級(jí)良反應(yīng)，但是大多數(shù)為1-2級(jí)。DLT最初見(jiàn)于奧沙利鉑40mg/m2組，為3度腹瀉，增加3例后未再出現(xiàn)DLT。在隨后的50-70mg/m2亦未見(jiàn)DLT發(fā)生。當(dāng)劑量遞增到80mg/m2,該組的6例患者中，3例出現(xiàn)DLT,表現(xiàn)為4度白細(xì)胞低下(1例)、3度腹瀉(2例)。和腹瀉，其最大耐受劑量為70mg/m2。 英文摘要2007年，北美地區(qū)預(yù)計(jì)將診斷153,760例新發(fā)結(jié)直腸癌，而同年死于該病的人數(shù)達(dá)52,180例1。就中國(guó)而言，結(jié)直腸癌位于第四大常見(jiàn)期直腸癌的生存率36,最近的一項(xiàng)德國(guó)研究表明，術(shù)前同步放化療與術(shù)后相比，門(mén)保留的機(jī)會(huì)，同時(shí)其治療的副作用也顯著低于術(shù)后治療7。因此，對(duì)于I、Ⅲ期直腸癌術(shù)前同步放化療和術(shù)后同步放化療均為標(biāo)準(zhǔn)治療手段?。雖然5-FU為基礎(chǔ)的同步放化療可使局部復(fù)發(fā)率降低到15%以下37,914,但是其遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移率仍高達(dá)28.8%-40%47,9.13,15,因此有必要進(jìn)行更深一步的研究，研發(fā)更優(yōu)的同奧沙利鉑是近些年來(lái)新一代的治療藥物，當(dāng)奧沙利鉑與5-FU或卡培他濱相結(jié)合時(shí)，可以提高晚期結(jié)直腸癌的療效18.19,另外，2個(gè)Ⅲ期隨機(jī)分組研究研究相似的卡培他濱的推薦劑量2326,但對(duì)于奧沙利鉑+卡培他濱同步放化療，目前只有3個(gè)臨床I期報(bào)道27-29,且不論|期還是Ⅱ期臨床報(bào)道均基于術(shù)前同步放化療的方案30-32,目前尚無(wú)直腸癌術(shù)后奧沙利鉑沙利鉑+卡培他濱同步放化療的劑量爬坡實(shí)驗(yàn)聯(lián)合方案的不良反應(yīng)發(fā)生情況。材料與方法本研究的入組條件與卡培他濱同步放化療I期臨床研究相同，即接受根治性直腸癌手術(shù)后，病理證實(shí)為Ⅱ、Ⅲ期的患者可以納入本研究23。1.主要目的：得到奧沙利鉑的最大耐受劑量(MTD)和奧沙利鉑+卡培他濱同步放化療時(shí)，該方案的劑量限制性不良反應(yīng)(DLT)。2.觀(guān)察指標(biāo)的定義：將奧沙利鉑的劑量水平定義為40,50,60,70,80mg/m2/周，在放療的第1、2、4、5周進(jìn)行靜脈注射。每個(gè)劑量水平至少入組3例患者，如果3例患者中無(wú)1例出現(xiàn)DLT,則進(jìn)入高一級(jí)的劑量；如果3例患者中1例出現(xiàn)DLT,則在原劑量水平上增加3例患者。只有在以下情況發(fā)生時(shí)，標(biāo)志研究終止：1),一個(gè)劑量水平的3例患者中，2例或2例以上出現(xiàn)DLT;2),一個(gè)劑量水平的6例患者中，2例或2例以上出現(xiàn)DLT。研究終止的劑量水平，稱(chēng)為奧沙利鉑的DLT水平，其低究的推薦劑量。根據(jù)CTC3.0進(jìn)行不良反應(yīng)的評(píng)級(jí)33。DLT按以下標(biāo)準(zhǔn)定義：所有23度的非血液學(xué)不良反應(yīng)，如3度惡心、嘔吐、胃炎、腹瀉、手足綜合癥和肝腎功能損害等；所有24度的血液學(xué)不良反應(yīng)，如4度白細(xì)胞低下、白細(xì)胞低下性發(fā)熱、血小板下降、貧血或感染等。放療25次x2.0Gy圖1:I/III期直腸癌術(shù)后奧沙利鉑+卡培他濱同步放化療劑量遞增實(shí)驗(yàn)研究方案3.具體的研究方案(圖1):將奧沙利鉑的劑量水平定義為40,50,60, 最大程度奧沙利鉑的劑量，卡培他濱采用I期同步放1300mg/m2/天，分2次口服，間隔12小時(shí)，在放療的第1、2、4、52-4周進(jìn)行FOLFOX4全身化療10-12周期。自2005年3月至2006年8月，共21例患者進(jìn)入本研究，所有入組患者均接受了根治性手術(shù)，其中15例接受了三維適形放射治療(3D-CRT),6例接受常規(guī)的3野等中心照射。患者的一般資料見(jiàn)表1。表1:入組患者的一般資料一般資料No(個(gè))(%)入組人數(shù)(個(gè))年齡(歲)中位數(shù)范圍性別男女T分期Ⅱ用在第1劑量組(40mg/m2),1例患者發(fā)生DLT(3度腹瀉)和2度肝功能損白細(xì)胞降低和腹瀉是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，分別占76.2%(16/21)和66.7%現(xiàn)指尖麻木感；另有3例出現(xiàn)1度手足綜合癥(3/21,14%)。不良反應(yīng)CTC3.0不良反應(yīng)分級(jí)發(fā)生不良反應(yīng)的病例數(shù)總計(jì)(%)胃腸道反應(yīng)實(shí)驗(yàn)重指標(biāo)8例患者(38.1%)出現(xiàn)大便次數(shù)增多、里急后重，定義為1-2度放射性直腸炎，通常出現(xiàn)在第3周的同步放化療時(shí)；另外，5例患者在放療過(guò)程中出現(xiàn)1度放射性皮炎，2例為2度。就血液學(xué)不良反應(yīng)而言，除了1-4度白細(xì)胞降低(n=16,76.2%),其它的血液學(xué)不良反應(yīng)較少見(jiàn)，出現(xiàn)者亦較輕微。2例為1-2度貧血(9.5%),4例為1-2度血小板下降(19.0%)。除此以外，還有少數(shù)患者出現(xiàn)無(wú)癥狀性1-2度總膽表3:奧沙利鉑各個(gè)劑量組發(fā)生的不良反應(yīng)總數(shù)劑量組奧沙利鉑病例數(shù)(個(gè))不良反應(yīng)分級(jí)(發(fā)生人數(shù))1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)169102340033960043710056821總計(jì)3121例患者中，14例接受了保肛的Dixon手術(shù)(66.7%),與接受未保肛的計(jì)學(xué)無(wú)差異(71.4%與42.9%,p=0.35)。21例入組患者中，2例因不良反應(yīng)調(diào)整了同步化療劑量：1例(40mg/m2組)因在第5周的治療中，出現(xiàn)3度腹瀉繼而2度肝功能損傷(ALT/AST增高)而停用了卡培他濱；1例(80mg/m2組)因出現(xiàn)4度白細(xì)胞下降而將奧沙利鉑由80mg/m2降低到60mg/m2(下降20%劑量)。除了這2例以外，其他患者的推薦劑量為50mg/m2,每周靜脈注射，連續(xù)2周停1周共用2個(gè)周期，同時(shí)口服卡培他濱1650mg/m2/天，亦連續(xù)2周停1周共服用2個(gè)周期“。在Fakih周。得到的卡培他濱的推薦劑量為1450mg/m2/天，奧沙利鉑為50mg/m2/周28,而DLT在上述兩個(gè)研究中均為3度腹瀉。在第3個(gè)研究中，卡培他濱的推薦劑量為1300mg/m2/天，奧沙利鉑為130mg/m2/次，在放療的第1、29天注射2。濱同步放化療治療局部晚期直腸癌，病理完全緩解率可達(dá)14-28%,R0手術(shù)切除率達(dá)79-95%(表4)27-32,3744.根據(jù)以上已發(fā)表的文獻(xiàn)，奧沙利鉑+卡培他濱同步放化療，總結(jié)兩種藥物的推薦劑量和用法如下：(1)奧沙利鉑50-60mg/m2,每周靜脈注射共用5次或連2周停1周靜脈注射共4次，同時(shí)給予卡培他濱825mg/m2,bid,放療期間持續(xù)服用、放療日期服用或連用2周停1周；(2)奧沙利鉑130mg/m2,每3周1次共用2次，同時(shí)給予卡培他濱650-825mg/m2,bid,連用2周停1周。表4:奧沙利鉑+卡培他濱同步放化療的臨床1-I期研研究病例數(shù)研究方案卡培他濱825mg/m2,bid,d1-14,奧沙利鉑：50,60mg/m2,d1,8,22奧沙利鉑3度腹瀉Glynne-Jonest29I放療DT45Gy/1.8Gy卡培他濱500-825mg/m2,bid,卡培他濱8253度腹瀉放療DT45Gy/1.8Gy卡培他濱8253度腹瀉mg/m2,bid卡培他濱725-900mg/m2,bid,星奧沙利鉑603度惡心期1-5/周×5周mg/m2和嘔吐奧沙利鉑50-70mg/m2/周X5周本研究1放療DT50Gy/2.0Gy卡培他濱650mg/m2,bid,d1-14,細(xì)胞下降奧沙利鉑50-80mg/m2,d1,8,22,放療DT45Gy/1.8Gy卡培他濱825mg/m2,bid,d1-35奧沙利鉑50mg/m2,weeklyfor5weeksChau30卡培他濱2g/m2,d1-14,22-35或奧沙利鉑130mg/m2,d1,22,29Ⅱ卡培他濱825mg/m2,bid,d1-14,奧沙利鉑50mg/m2,d1,8,22,29直腸癌根治術(shù)后同步放化療。我們采用奧沙利鉑+卡培他濱連用2周停1周的方奧沙利鉑+卡培他濱術(shù)后同步放化療是可行的，患者對(duì)該方案的耐受性較好。盡管白細(xì)胞下降、腹瀉、惡心/嘔吐是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，但是僅4例出現(xiàn)3度以上的嚴(yán)重不良反應(yīng)(19.0%),分別見(jiàn)于第1、5劑量組，包括1例4度白細(xì)胞下降和3例3度腹瀉。全組除2例因發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)而進(jìn)行了化療藥物的劑量奧沙利鉑的DLT劑量為80mg/m2,而MTD為70mg/m2,該劑量也是日后進(jìn)行I/I期臨床研究的推薦劑量。盡管目前已有多個(gè)關(guān)化療的I/II期臨床研究報(bào)道，但是本研究是第1個(gè)將該方案用于術(shù)后同步放化療的2藥劑量相似2732。根據(jù)奧沙利鉑在結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療的I期臨床研究結(jié)果，奧沙利鉑與5-FU/四氫葉酸鈣的聯(lián)合方案(FOLFOX4)與常規(guī)5-FU/四氫葉酸鈣方案相比，前者可以顯著提高長(zhǎng)期的無(wú)瘤生存率，提示奧沙利鉑在結(jié)直腸癌治療中的光明前景，因此本研究在設(shè)計(jì)之初，將卡培他濱同步放化療I期研究得到的卡培他濱MTD劑量基礎(chǔ)上降低了20%,意在著意提高奧沙利鉑劑量，并最終得到奧沙利鉑的MTD為70mg/m2,而在整個(gè)放療期間奧沙利鉑的累積劑量則高達(dá)280mg。總之，通過(guò)本研究表明，2周期奧沙利鉑+卡培他濱與術(shù)后放射治療聯(lián)合治療I/II期直腸癌，該方案是可以為患者所耐受的。我們將在Ⅱ期臨床研究中，進(jìn)一步驗(yàn)證該方案的耐受性和不良反應(yīng)發(fā)生情況，并計(jì)劃進(jìn)行臨床II期隨機(jī)分組實(shí)驗(yàn)，比較奧沙利鉑+卡培他濱術(shù)后同步放化療與卡培他濱單藥術(shù)后同步放化療的療效。參考文獻(xiàn)腫瘤醫(yī)院放療科-金晶論文或奧沙利鉑+卡培他濱同步放化療Ⅱ期臨床研究—急性不良反應(yīng)初步分析中文摘要II/III期直腸癌根治術(shù)后卡培他濱同步放化療或奧沙利鉑+卡培他濱同步放化療II期臨床研究一急性不良反應(yīng)初步分析為了進(jìn)一步驗(yàn)證前瞻性臨床I期研究中同步化療劑量的分2次口服；雙藥組中，奧沙利鉑70mg/m2/周，卡培他濱1300mg/m2。在兩組中，1-4度的白細(xì)胞下降(70.2%,146/208)、腹瀉(65.9%,137/208))和惡心(42.3%,88/208)是最常見(jiàn)的急性不良反應(yīng)，不過(guò)有一定比例患者發(fā)生了3、4度以上的嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括3、4度腹瀉(24.0%、1%)、白細(xì)胞下降生率顯著高于單藥組(33.3%vs.18.6%,p=0.009),除此以外，其它3、4度急應(yīng)和3、4度嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較卡培他濱同步放化療患者多，但是該組患者中斷放療(10.2%vs.6.7%,p=0.46)或化療的比率(9.vsII/I|期直腸癌根治術(shù)后，同步放化療是標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療。在I期臨床的基礎(chǔ)上進(jìn)行的兩個(gè)Ⅱ期臨床研究進(jìn)一步證明了無(wú)論奧沙利鉑+卡培他濱同步放化療還是卡培他濱同步放化療都是可行的，絕大部分患者耐受性較好。雖然接受奧沙利鉑+卡培他濱同步放化療患者1-4度急性不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于卡培他濱同步放化療患者，且3、4度腹瀉亦多于單藥組，但是其它嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生在兩組無(wú)顯著差別。長(zhǎng)期生存情況還有待于長(zhǎng)期的隨診和I期前瞻性隨機(jī)分組研究。關(guān)鍵詞：奧沙利鉑，卡培他濱，同步放化療，直腸癌，Ⅱ期臨床研究英文摘要腫痛醫(yī)院放療科--金晶本文在上述2個(gè)I期前瞻性臨床研究的基礎(chǔ)上，分別進(jìn)行了2個(gè)方材料和方法培他濱單藥的劑量為800mg/m2/d,bid,連續(xù)服藥2周停1周為1周期，放療期間共需2周期；雙藥組：卡培他濱625mg/m2/d,bid;奧沙利鉑70mg/m21周，兩藥均連續(xù)使用2周停1周，放療期間共需2周期(見(jiàn)圖1)24。同步放化療后2-4周均接受FOLFOX4全身化療10-12周期。所有病例填寫(xiě)臨床觀(guān)察表觀(guān)察指標(biāo)：在同步放化療期間出現(xiàn)的急性不良反應(yīng)(根據(jù)CTC3.0評(píng)級(jí)5)自2005年3月至2007年12月，分別進(jìn)行了卡培他濱術(shù)后同步放化療(單差別。單藥組的卡培他濱療程的中位總劑量為76,160mg(25,000-625,000);雙藥組奧沙利鉑療程中位總劑量為460mg(146-604mg),卡培他濱療程中位總劑量62,000mg(35,000-105,000mg)。圖1B圖1:卡培他濱單藥同步放化療(圖1A)和奧沙利鉑+卡培他濱雙藥同步放化療的研究方案全組在同步放化療中最常出現(xiàn)的急性反應(yīng)為1-3度白細(xì)胞下降(70.2%)、1-4度腹瀉(65.9%)和1-3度放射性皮炎(49.5%)。毒副作用以消化道急性反應(yīng)和全身癥狀為主，血液學(xué)反應(yīng)主要是白細(xì)胞的下降，其它血液學(xué)反應(yīng)發(fā)生率不高，并且均在2度以下。在單藥同步放化療組，最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)為1-3度白細(xì)胞下降(65.3%)、1-4度腹瀉(57.6%)和1-3度放射性皮炎(44.1%);而在雙藥組中，1-4度腹瀉發(fā)生率升高，與1-3度白細(xì)胞下降并列第一位(76.7%),其次為1-2度惡心(68.8%)。對(duì)單藥組和雙藥同步放化療組發(fā)生的急性反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)雙藥聯(lián)合的同步放化療方案顯著加重了消化道的各級(jí)急性反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉和食欲下降)、全身反應(yīng)(體重下降和乏力)和1-2度的手足綜合癥，但未加重血液學(xué)急性反應(yīng)(表2)。表1:2個(gè)方案入組患者的一般資料一般資料單藥組(n=118)雙藥組(n=90)值年齡(歲)N.S中位數(shù)范圍性別男女T分期分期ⅡⅢ64(71.1)術(shù)式28(31.1)放療技術(shù)常規(guī)3野腹瀉發(fā)生率顯著高于卡培他濱單藥同步放化療，而其生率無(wú)顯著差別(表3)。表2:2組1-3度急性毒副作用發(fā)生率急性毒副作用N(%)單藥組(n=118)雙藥組(n=90)x2值P值血液學(xué)1-3度白細(xì)胞下降1-2度貧血1-2度血小板下降1度ALT/AST升高消化道1-2度惡心1-2度嘔吐1-4度腹瀉1-3度腹痛1-2度食欲下降其它1-2度體重下降21(10.1)28(13.5)20(9.6)6(5.1)6(5.1)1-3度放射性皮炎51(56.1-3度乏力1-2度手足綜合癥差別。全組共18例因不良反應(yīng)而中斷放療(8.7%),其中單藥組12例(10.2%),雙藥組6例(6.7%)(X2=0.8,p=0.46),待不良反應(yīng)恢復(fù)至1度以下后繼續(xù)放療，時(shí)間為1-10天(中位時(shí)間為4天)。全組推遲或中斷化療者28例(13.5%),單藥組11例(9.3%),雙藥組17例(19.1%)(X2=4.8,p=0.09);調(diào)整化療劑量者2例(1.0%),在兩組中各有1例。表3:2組3度以上嚴(yán)重的急性毒副作用發(fā)生率急性毒副作用單藥組(n=118)雙藥組(n=90)x2值P值血液學(xué)3度白細(xì)胞下降消化道6(5.1)3度腹瀉4度腹瀉3度腹痛其它 N.S3度放射性皮炎3度乏力N.SNS:無(wú)顯著差別直腸癌輔助性化療的隨機(jī)分組研究中，卡培他濱與傳統(tǒng)5-FU/CF方案有相似療效，但不良反應(yīng)顯著低于傳統(tǒng)5-FU/CF方案，而且口服給藥方便；而奧沙利直腸癌，應(yīng)用奧沙利鉑+卡培他濱(XELOX/CAPOX方案)與奧沙利鉑+5-FU藥同步放化療的推薦劑量為800或825mg/m2/d,bid,連用2周停1周，放療期間共用2周期或放療期間持續(xù)服用(見(jiàn)本文綜述部分表8)。奧沙利鉑可與60mg/m2,放療期間每周給藥；或5-FU200-225mg/m2±CF20mg/m2,放療第1、5周持續(xù)靜脈滴注5天，奧沙利鉑130mg/m2,放療第1、5周各用藥1次。研究得到的推薦劑量為：卡培他濱825mg/m2,放療期間連續(xù)服用或連用2周停1周；奧沙利鉑50-60mg/m2/周，每周用藥或奧沙利鉑130mg/m2/周，放療的第1、5周用藥(見(jiàn)綜述部分表12)。在進(jìn)一步的Ⅱ期臨床研究中，證明無(wú)不良反應(yīng)主要為3度腹瀉和骨髓抑制，絕大多數(shù)在3度以下，顯示其良好的耐受性。同時(shí)，病理完全緩解率為7-31%,80%-100%患者均可以獲得RO切除(見(jiàn)本文綜述部分表9、11、13)。了卡培他濱單藥術(shù)后同步放化療和奧沙利鉑+卡培他濱雙藥術(shù)后同步放化療的I研究相似，為8