化學(xué)藥品注射劑工藝研究與生產(chǎn)過程的風(fēng)險(xiǎn)管理

華瑞制藥2008-7馬濤ma.tao@1提綱質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概要注射劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)2質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概要?dú)v程2002年美國FDA首倡在質(zhì)量體系中運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理方法2005年11月，ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理最終稿完成2006年、2008美國、歐盟分別批準(zhǔn)為工業(yè)指南和GMP附件背景社會(huì)對藥品的質(zhì)量要求－安全有效的內(nèi)涵不斷提高現(xiàn)代藥品研發(fā)和生產(chǎn)越來越復(fù)雜，導(dǎo)致費(fèi)用越來越高藥監(jiān)部門擁有的資源有限政府責(zé)任：協(xié)調(diào)社會(huì)對藥品質(zhì)量的期望和社會(huì)資源的矛盾工業(yè)界與監(jiān)管部門需要系統(tǒng)的、基于科學(xué)的的決策方式3ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理

－思想與方法思想－從“符合規(guī)范”到“以科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)”的思維模式的跨越以科學(xué)為基礎(chǔ)的系統(tǒng)而公開的決策方法范圍：供工業(yè)界和監(jiān)管部門應(yīng)用以保護(hù)病人為最終目的以科學(xué)為基礎(chǔ)投入與風(fēng)險(xiǎn)級別相適應(yīng)建立信任4方法：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本概念質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)指質(zhì)量危害出現(xiàn)的可能性和嚴(yán)重性的結(jié)合質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在產(chǎn)品生命周期內(nèi)對其質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估、控制、信息交流和回顧評審的系統(tǒng)化過程5啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程

風(fēng)險(xiǎn)識別風(fēng)險(xiǎn)分析風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受回顧風(fēng)險(xiǎn)管理過程風(fēng)險(xiǎn)評估風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)回顧不接受質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)信息交流質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程的結(jié)果質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本流程6質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具非正式工具－以經(jīng)驗(yàn)和定性方式應(yīng)用于企業(yè)內(nèi)部管理SOP，如：質(zhì)量審計(jì)投訴處理產(chǎn)品質(zhì)量趨勢分析偏差處理，CAPA正式管理工具－在足夠數(shù)量的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持下，可定量或半定量地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制7FailureModeEffectsAnalysisFMEA（缺陷模式效應(yīng)分析）通過分析工藝研究過程和生產(chǎn)過程的各種潛在缺陷模式以判斷其對產(chǎn)品可能的后果降低風(fēng)險(xiǎn)的方法針對各種缺陷模式FMEA依賴對過程的深入了解FMEA通過解析過程，將復(fù)雜問題簡單化FMEA將缺陷、缺陷的原因和缺陷的后果聯(lián)系起來8注射劑質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿產(chǎn)品生命周期的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理研發(fā)（產(chǎn)品審報(bào)）生產(chǎn)（工藝過程重現(xiàn)及質(zhì)量監(jiān)控）變更（審報(bào)）退市9產(chǎn)品開發(fā)與審報(bào)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理－基于科學(xué)的決策劑型配方與生產(chǎn)工藝質(zhì)量控制策略和方案選擇了注射劑，意味著必須提出控制注射劑特有的風(fēng)險(xiǎn)的方案及其科學(xué)證據(jù)10注射劑需要控制的風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)因素常規(guī)要求和風(fēng)險(xiǎn)控制方法科學(xué)證據(jù)微生物污染滅菌工藝設(shè)計(jì)，配套的無菌保證措施，包裝密封工藝驗(yàn)證、包裝密封性驗(yàn)證，中控標(biāo)準(zhǔn)熱源污染原料和生產(chǎn)過程防止污染原料標(biāo)準(zhǔn)、工藝參數(shù)及驗(yàn)證，中控標(biāo)準(zhǔn)微粒和異物污染微孔濾器過濾過濾器適用性驗(yàn)證產(chǎn)品穩(wěn)定性生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)參數(shù)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果有些是標(biāo)準(zhǔn)化的要求，如GMP；有些是產(chǎn)品特異性的要求11風(fēng)險(xiǎn)管理的科學(xué)知識本領(lǐng)域已有的知識和技術(shù)化學(xué)、微生物學(xué)、藥劑學(xué)GMP及各種指南仿制藥品的已有標(biāo)準(zhǔn)及公開的技術(shù)特別研究和開發(fā)的知識與技術(shù)新產(chǎn)品的特性生產(chǎn)工藝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)12劑型的選擇－注射用維生素制劑含所有脂溶、水溶性維生素的制劑分別含脂溶性、水溶性維生素的制劑劑型凍干粉小針（脂溶性乳劑）＋凍干粉制劑特點(diǎn)含所有維生素，特殊輔料卵磷脂、甘氨膽酸（源自牛膽酸）；穩(wěn)定性好，室溫避光儲存。滿足普通病人需要，使用靈活性小，使用成本高脂溶性維生素以脂肪乳為載體水溶性維生素為凍干粉。特殊輔料大豆油、卵磷脂；室溫避光儲存，穩(wěn)定性好；可分別使用，符合不同維生素的的代謝特點(diǎn)，適用于某些特殊病人工藝特點(diǎn)微乳及凍干粉生產(chǎn)工藝乳劑生產(chǎn)工藝和凍干粉生產(chǎn)工藝特有風(fēng)險(xiǎn)使用牛源性的輔料使用風(fēng)險(xiǎn)三次穿刺三次穿刺13無菌保證水平和穩(wěn)定性的權(quán)衡滅菌工藝適用產(chǎn)品過度殺滅F0≥12適當(dāng)條件下熱穩(wěn)定性很好（無機(jī)鹽，某些脂肪乳，某些氨基酸）殘存概率F0≥8適當(dāng)條件下熱穩(wěn)定性較好（氨基酸、低濃度葡萄糖、脂肪乳）F0<8理論和實(shí)驗(yàn)充分證明熱穩(wěn)定性差（幾乎所有生物制品及很多復(fù)雜分子結(jié)構(gòu)的化學(xué)品）14無菌保證水平和穩(wěn)定性的權(quán)衡無菌保證和產(chǎn)品穩(wěn)定性都很重要應(yīng)以提高無菌保證水平為目的，進(jìn)行生產(chǎn)工藝的研究和穩(wěn)定性研究除非降解產(chǎn)品或產(chǎn)品的安全性得到證實(shí)，不鼓勵(lì)以額外加入活性成分的方式補(bǔ)償滅菌過程和儲存過程的降解盡量不加入安全性有疑問的穩(wěn)定劑和抑菌劑15脂溶性維生素注射液－特點(diǎn)含維生素A棕櫚酸酯，α生育酚，維生素K1等多種脂溶性維生素VA、α生育酚等易氧化，維生素K1光催化氧化工藝研究證明在良好的氮?dú)獗Ｗo(hù)，避光條件下配制，以大豆油乳劑為載體的產(chǎn)品，在高溫滅菌時(shí)很穩(wěn)定。成品光照下也比較穩(wěn)定16脂溶性維生素注射液－工藝研究工藝研究之一：考察產(chǎn)品在配制、滅菌過程中含量的變化，確定過量投料量17脂溶性維生素注射液－工藝研究方案樣品A樣品B氧氣含量配制系統(tǒng)1%20.9%產(chǎn)品頂空1%20.9%配制時(shí)間80℃，6小時(shí)80℃，6小時(shí)滅菌工藝F0值12F0值12檢驗(yàn)配制完成、滅菌完成后各成分的含量18脂溶性維生素注射液－工藝研究結(jié)果樣品A，降解％樣品B降解％配制完成維生素A8.2％9.3％維生素E1.5％2.7％維生素K14.1%4.2%滅菌后維生素A10.4％16.3％維生素E2.0％7.4％維生素K14.6%5.0%19脂溶性維生素注射液－工藝研究結(jié)論配制階段，各成分都有不同程度的降解，是否有氮?dú)獗Ｗo(hù)對各成分降解似乎影響不大。滅菌階段，無論氧氣含量如何變化，VK1幾乎沒有新的降解；但氧氣存在對VA、VE的影響明顯。在充分的氮?dú)獗Ｗo(hù)下，滅菌過程不造成新的降解配制過程降解明顯，估計(jì)與大豆油中所含的微量過氧化物、投料過程復(fù)雜，難以避免氧氣進(jìn)入有關(guān)本產(chǎn)品目的補(bǔ)償人體內(nèi)自然存在的物質(zhì)。推測在體內(nèi)也會(huì)發(fā)生氧化過程，人體應(yīng)能適應(yīng)，少許過量投料風(fēng)險(xiǎn)不大實(shí)行過量投料：VA＋10%，VE＋5%，VK＋10%20脂溶性維生素注射液－質(zhì)量研究相關(guān)雜質(zhì)考察正常產(chǎn)品中相關(guān)雜質(zhì)含量極微，技術(shù)上難以定性定量替代方法：分別配制某一成分的濃度數(shù)十倍于正常配方的產(chǎn)品，采用光照、加熱和通氧氣加速其分解，考察分解產(chǎn)物是否影響活性成分的檢驗(yàn)（保留時(shí)間、峰純度）21脂溶性維生素注射液－質(zhì)量研究方案：分別配制以下樣品，處理HPLC，考察主峰純度，對比雜質(zhì)峰與正常產(chǎn)品活性物質(zhì)峰的保留時(shí)間，確定考察雜質(zhì)與活性物質(zhì)是否相互影響樣品含量（標(biāo)示量）破壞方式VA棕櫚酸酯乳10倍加熱回流，導(dǎo)入空氣0.5hVK1乳40倍暴曬，加熱回流，導(dǎo)入空氣3hα生育酚乳10倍加熱回流，導(dǎo)入空氣1h22脂溶性維生素注射液－質(zhì)量研究VAVE成品色譜圖VK123VA棕櫚酸酯乳劑空氣下加熱回流0.5小時(shí)VA峰吸收下降11.9%24維生素A峰純度檢查25α生育酚乳劑空氣下加熱回流1小時(shí)VE峰吸收下降5.7%26生育酚峰純度檢查27工藝設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn)控制普通注射劑關(guān)鍵工藝設(shè)計(jì)空間氧氣殘留量溶液pH滅菌的溫度時(shí)間組合勻化壓力、溫度、次數(shù)滅菌前的微生物污染量配制到滅菌開始的時(shí)間熱源控制策略：引入前控制還是引入后去除？28工藝設(shè)計(jì)提升滅菌工藝的例子氨基酸注射液溶解氧、頂空氧含量控制滅菌前微生物污染限度脂溶性維生素注射液殘留氧原料藥加入時(shí)機(jī)乳劑制備（初乳、勻化壓力、次數(shù)等）微生物污染限度上述產(chǎn)品都能采用最終滅菌工藝F0>829最終滅菌工藝驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)因素?zé)岱植季鶆蛐?，重現(xiàn)性滅菌開始前微生物污染數(shù)量和耐熱性二次污染驗(yàn)證設(shè)計(jì)－目的滅菌設(shè)備－良好的性能（如熱分布，重現(xiàn)性）滅菌工藝－殺滅產(chǎn)品中污染菌的能力，達(dá)到無菌保證水平30滅菌設(shè)備的驗(yàn)證滅菌設(shè)備驗(yàn)證（IQ、OQ、PQ）滅菌設(shè)備說明設(shè)備工作原理、控制和記錄方式預(yù)定用途設(shè)計(jì)要求風(fēng)險(xiǎn)分析caseofrisk.pdf31性能確認(rèn)－驗(yàn)證方案空載熱分布目的：考察腔室裝載區(qū)溫度分布情況，找到冷點(diǎn)方法和步驟選擇一代表性滅菌程序準(zhǔn)備多通道數(shù)據(jù)采集儀和溫度傳感器。使用前在0和121℃下校驗(yàn)。安裝傳感器，建議間隔1米安放一個(gè)，不和框架等接觸。如無足夠數(shù)量，可采用局部集中放置，多次運(yùn)行的模式。用圖標(biāo)出傳感器的位置。運(yùn)行程序，采集數(shù)據(jù)，分析數(shù)據(jù)，找出冷點(diǎn)32性能確認(rèn)－驗(yàn)證方案空載熱分布允許溫差范圍：以被滅菌物品的無菌保證為出發(fā)點(diǎn)。例：假設(shè)滅菌工藝121℃下8分鐘，若溫差±1℃，則Fo＝6.35～10分運(yùn)行次數(shù)：保證同一位置有3次運(yùn)行的溫度數(shù)據(jù)。通常溫差≤0.5℃，則認(rèn)為無冷點(diǎn)。溫度采集系統(tǒng)的誤差應(yīng)與其目的相適應(yīng)33性能確認(rèn)－驗(yàn)證方案滿載熱分布目的：考察裝載條件下的溫度分布情況，進(jìn)一步確定冷點(diǎn)方法和步驟（與空載熱分布類似）選擇一代表性滅菌程序，代表性裝載物準(zhǔn)備多通道數(shù)據(jù)采集儀和溫度傳感器。使用前在0和121℃下校驗(yàn)。畫出裝載圖，確定并標(biāo)出傳感器位置。安裝傳感器，建議間隔1米安放一個(gè)，不和被滅菌物直接接觸。如無足夠數(shù)量，可采用局部集中放置，多次運(yùn)行的模式?？紤]在冷點(diǎn)處多安排傳感器。運(yùn)行程序，采集數(shù)據(jù)，分析數(shù)據(jù)，找出冷點(diǎn)34滅菌工藝驗(yàn)證－熱穿透試驗(yàn)?zāi)康模韩@取不同位置的產(chǎn)品在滅菌過程中實(shí)際達(dá)到的溫度和F0值，了解不同位置的產(chǎn)品內(nèi)溫度和F0值的差異，確定實(shí)際冷點(diǎn)。產(chǎn)品內(nèi)的溫度和F0值實(shí)際值與滅菌設(shè)備控制和記錄日常儀表的相應(yīng)數(shù)據(jù)間的差異。35滅菌工藝驗(yàn)證－熱穿透試驗(yàn)基本要求至少進(jìn)行最大裝載、最小裝載試驗(yàn)，根據(jù)差異和實(shí)際生產(chǎn)情況確定是否進(jìn)行其它裝載量的試驗(yàn)多種規(guī)格產(chǎn)品時(shí)，至少進(jìn)行最大裝量規(guī)格和最小裝量規(guī)格的試驗(yàn)，根據(jù)差異確定是否進(jìn)行中間規(guī)格的試驗(yàn)不同濃度的產(chǎn)品，有充足理由時(shí)，可不必分別試驗(yàn)每種滅菌工藝（溫度和時(shí)間組合）都應(yīng)分別進(jìn)行試驗(yàn)多臺滅菌設(shè)備執(zhí)行同一滅菌工藝，通常分別進(jìn)行試驗(yàn)。如滅菌設(shè)備型號相同，PQ無差異時(shí)，可合理減少每臺設(shè)備上的試驗(yàn)運(yùn)行次數(shù)。應(yīng)說明減少運(yùn)行次數(shù)的合理性36滅菌工藝驗(yàn)證－熱穿透試驗(yàn)試驗(yàn)計(jì)劃1號滅菌釜2號滅菌釜最大裝載3車探頭集中1車最小裝載1車探頭集中1車最大裝載3車探頭集中1車最小裝載1車探頭集中1車500ml3×3次2次3×1次1次100ml3×1次1次3×3次2次250ml3×3次2次3×1次1次37滅菌工藝驗(yàn)證－熱穿透試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)制定原則：保證產(chǎn)品實(shí)際獲得的溫度和F0值符合注冊標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)際情況：溫度分布有差異，每次滅菌間有差異通常規(guī)定：產(chǎn)品內(nèi)F0值平均值±(1~3)SD符合注冊標(biāo)準(zhǔn)耐熱物品滅菌：F0值遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于12分鐘，冷點(diǎn)處F0大于12分鐘38滅菌工藝驗(yàn)證－微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)?zāi)康倪^度殺滅滅菌工藝：能確保殺滅所有污染微生物，使產(chǎn)品中微生物存活概率不超過一百萬分之一殘存概率滅菌工藝：證明在滅菌工藝能將符合滅菌前污染微生物數(shù)量和耐熱性限度的產(chǎn)品中的微生物殺滅至存活概率不超過一百萬分之一。39滅菌工藝驗(yàn)證－微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)挑戰(zhàn)微生物（生物指示劑）的選擇過度殺滅工藝：嗜熱脂肪芽孢桿菌優(yōu)點(diǎn)：商業(yè)化供應(yīng)，多種形式（帶培養(yǎng)基的安瓿，試紙條等），D值高（1.5-3分鐘），濃度大（106)缺點(diǎn)：D過高，殘存概率工藝不適應(yīng)用法：直接放入產(chǎn)品中，滅菌后取出培養(yǎng)殘存概率工藝：生孢梭菌（ATCC7955)優(yōu)點(diǎn)：D值適中（0.5－1分鐘）缺點(diǎn)：商業(yè)化指示劑少見，僅有菌株供應(yīng)。需自行制備，變異性強(qiáng)（每次制備后都要測D值）。制備過程：接種、繁殖、孢子化、富集分離、純度鑒別、D值測定用法：直接接入產(chǎn)品或培養(yǎng)基液（模擬產(chǎn)品）中40滅菌工藝驗(yàn)證－微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)挑戰(zhàn)微生物的接入量計(jì)算（每次用20瓶）Ni＝10Do(lgNo+6)/Di其中Ni表示生物指示劑在每瓶受試產(chǎn)品中的接種數(shù)量Di表示生物指示劑在受試產(chǎn)品中的D值N0表示生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品中污染微生物的數(shù)量限度D0表示生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品中污染微生物的最大D值41滅菌工藝驗(yàn)證－微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)試驗(yàn)要求試驗(yàn)每種滅菌工藝試驗(yàn)每個(gè)品種和規(guī)格（若培養(yǎng)基熱傳導(dǎo)性與產(chǎn)品相當(dāng)，且挑戰(zhàn)微生物在培養(yǎng)基中的D值高于產(chǎn)品，則可用培養(yǎng)基代替產(chǎn)品）熱穿透試驗(yàn)證明不同規(guī)格產(chǎn)品間無差異，可選某一規(guī)格滅菌工藝取低限（滅菌溫度降0.5℃）以保證挑戰(zhàn)性42滅菌工藝驗(yàn)證－微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)試驗(yàn)步驟挑戰(zhàn)微生物準(zhǔn)備和接種、計(jì)數(shù)計(jì)數(shù)方法：一定量樣品熱休克（85℃，15分鐘）后膜過濾后置固體培養(yǎng)基上培養(yǎng)計(jì)數(shù)每次試驗(yàn)需接種挑戰(zhàn)微生物的樣品22瓶采用最大裝載方式，按方案布置樣品20瓶。重點(diǎn)在冷點(diǎn)處執(zhí)行滅菌程序滅菌（溫度調(diào)低0.5℃）經(jīng)滅菌樣品與未滅菌樣品（陽性對照）作培養(yǎng)，合格標(biāo)準(zhǔn)：所有經(jīng)滅菌樣品無生長，陽性對照有生長重復(fù)試驗(yàn)3次43滅菌工藝驗(yàn)證－注意事項(xiàng)驗(yàn)證用儀器應(yīng)經(jīng)過檢驗(yàn)探頭分布：有平均，有重點(diǎn)，有分布圖試驗(yàn)運(yùn)行次數(shù)要充分，省略有充分理由，有運(yùn)行計(jì)劃熱分布、熱穿透、微生物挑戰(zhàn)依次進(jìn)行，上一步試驗(yàn)為下一步提供決策依據(jù)運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理的原則確定合格標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)服務(wù)于工藝目的盡量提高F0值，有利于提高安全性，簡化驗(yàn)證難度注意保存驗(yàn)證的各種記錄44非最終滅菌工藝產(chǎn)品涉及各種滅菌技術(shù)，其風(fēng)險(xiǎn)管理和驗(yàn)證參照最終滅菌工藝驗(yàn)證的相關(guān)技術(shù)包裝密封系統(tǒng)的滅菌接觸藥液的設(shè)備和過濾器的滅菌無菌服、手套的滅菌除菌過濾和無菌灌裝工藝驗(yàn)證45除菌過濾驗(yàn)證過濾器的適用性－與藥液兼容在藥液中是否有溶出及其限度－安全性風(fēng)險(xiǎn)根據(jù)濾器的結(jié)構(gòu)和成分作評估吸附活性成分－產(chǎn)