變更藥品包裝材料/

容器審評(píng)模塊介紹廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心2012.111主要內(nèi)容前言變更藥品包裝材料/容器的基本審評(píng)思路變更藥品包裝材料/容器的審評(píng)要點(diǎn)存在問(wèn)題和案例分析2一、前言藥品包裝材料和容器的組成：－直接接觸藥品的包裝材料和容器－外包裝－附屬物（如給藥器具、藥棉、干燥劑等）3一、前言藥品包裝材料/容器的總體要求：能對(duì)原料藥或制劑提供足夠的保護(hù)材料本身在擬定的劑型和給藥途徑下是安全的和原料藥或制劑具有良好的相容性4一、前言包材保護(hù)功能相關(guān)的一些特性指標(biāo)避光：透光率，可選擇不透明、棕色包裝容器防止微生物污染：包裝容器的密封性和完整性阻隔氧氣以及水蒸氣的滲透：水蒸汽透過(guò)量、氧氣透過(guò)量，封口系統(tǒng)的密封性等防止溶劑的揮發(fā)：水蒸汽透過(guò)量、乙醇透過(guò)量，包裝容器的密封性和完整性5一、前言藥品包裝材料和容器的變更情形：－變更直接接觸藥品的包裝材料和容器（包括包材的類型、容器的大小和形狀）－變更包裝系統(tǒng)中的附屬物（藥棉、干燥劑等）－變更包裝材料/容器的生產(chǎn)廠或供貨商－變更外包裝6一、前言藥品包裝材料/容器變更的基本要求：使用符合藥用要求、并已獲得藥品包裝材料和容器注冊(cè)證的包材

能對(duì)保證藥品質(zhì)量和穩(wěn)定性起到有益的作用，或至少不降低其保護(hù)作用藥物和包裝材料/容器之間不得發(fā)生不良相互作用7分析變更包材的原因評(píng)價(jià)研究工作對(duì)變更的支持性變更前后包裝材料相關(guān)特性對(duì)比分析

穩(wěn)定性研究必要時(shí)需進(jìn)行相互作用研究二、變更藥品包裝材料/容器的基本審評(píng)思路8進(jìn)一步擴(kuò)展立題合理性：包括品種的安全有效性、規(guī)格和劑型的合理性

處方工藝是否達(dá)到目前技術(shù)要求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否符合目前技術(shù)要求二、變更藥品包裝材料/容器的基本審評(píng)思路91.立題合理性上市品種就是合理的？市售藥品的上市基礎(chǔ)和背景參差不齊以往國(guó)內(nèi)臨床用藥不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)體系不完善藥物上市的風(fēng)險(xiǎn)\利益綜合權(quán)衡有其歷史性

三、變更藥品包裝材料/容器的審評(píng)要點(diǎn)10三、變更藥品包裝材料/容器的審評(píng)要點(diǎn)2.變更內(nèi)容及理由

變更前包裝材料和容器變更后包裝材料和容器主要變化及原因明確：“變更”還是“增加”審評(píng)時(shí)還要關(guān)注是否有關(guān)聯(lián)變更并說(shuō)明變更理由113.變更風(fēng)險(xiǎn)分析分析變更對(duì)藥品質(zhì)量的影響根據(jù)指導(dǎo)原則，確定變更分類及需要進(jìn)行的研究驗(yàn)證工作Ⅰ類：微小變更Ⅱ類：涉及非無(wú)菌制劑的變更，并且無(wú)相互作用擔(dān)心Ⅲ類：涉及無(wú)菌制劑、定量給藥裝置的變更以及有相互作用擔(dān)心等的變更等三、變更藥品包裝材料/容器的審評(píng)要點(diǎn)124.包裝材料和容器信息列出包裝材料和容器、配件的名稱、來(lái)源、藥包材注冊(cè)證號(hào)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等信息信息提供是否全面變更后材料在已上市的同給藥途徑、同劑型產(chǎn)品中是否已有使用三、變更藥品包裝材料/容器的審評(píng)要點(diǎn)135.處方和工藝研究變更包材后的處方工藝是怎樣的注射劑是否進(jìn)行了處方工藝研究是否提供了變更包材后生產(chǎn)工藝驗(yàn)證以及滅菌工藝驗(yàn)證資料三、變更藥品包裝材料/容器的審評(píng)要點(diǎn)146.藥物與包裝材料/容器的相容性研究考察包裝材料與藥物之間是否發(fā)生遷移或吸附等，進(jìn)而影響藥物質(zhì)量和安全性而進(jìn)行的試驗(yàn)過(guò)程。三、變更藥品包裝材料/容器的審評(píng)要點(diǎn)156.藥物與包裝材料/容器的相容性研究是否需要進(jìn)行相容性研究？進(jìn)行何種相容性研究？發(fā)生相互作用的可能性相互作用可能產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)果三、變更藥品包裝材料/容器的審評(píng)要點(diǎn)16三、變更藥品包裝材料/容器的審評(píng)要點(diǎn)不同給藥途徑的劑型的風(fēng)險(xiǎn)程度制劑與包材發(fā)生相互作用的可能性高中低最高吸入氣霧劑及噴霧劑，注射液和注射用混懸液無(wú)菌粉針劑及注射用粉針，吸入粉霧劑高眼用溶液及混懸液；鼻吸入氣霧劑及噴霧劑；透皮軟膏及貼劑低局部用溶液及混懸液；局部及舌下用氣霧劑；口服溶液及混懸液局部用粉劑口服粉劑口服片劑膠囊等固體制劑6.藥物與包裝材料/容器的相容性研究

不同給藥途徑制劑與包裝系統(tǒng)發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)表176.藥物與包裝材料/容器的相容性研究固體制劑或藥物，與包材發(fā)生相互作用的可能性較小，故一般可不考慮相容性研究；液體制劑，需考慮相互作用，尤其是含有機(jī)溶劑的制劑；給藥途徑風(fēng)險(xiǎn)高的制劑，需進(jìn)行相容性研究。三、變更藥品包裝材料/容器的審評(píng)要點(diǎn)186.藥物與包裝材料/容器的相容性研究相容性研究的基本思路獲取包裝組件所用材料及其組分、與藥品接觸方式等信息通過(guò)穩(wěn)定性試驗(yàn)(影響因素、加速、長(zhǎng)期)考察包裝材料對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響通過(guò)相容性研究考察包裝材料中成分遷移進(jìn)入藥品的程度、包裝材料對(duì)制劑中活性成分與功能性輔料的吸附程度對(duì)遷移進(jìn)入藥品中的浸出物水平進(jìn)行安全性評(píng)估分析評(píng)價(jià)包裝材料是否可以保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定，是否與藥品相容性良好三、變更藥品包裝材料/容器的審評(píng)要點(diǎn)196.藥物與包裝材料/容器的相容性研究

相容性研究的主要內(nèi)容《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》其他劑型與包裝材料的相容性研究可參照本指導(dǎo)原則的基本思路及主要研究?jī)?nèi)容，開(kāi)展相容性研究。提取試驗(yàn)遷移試驗(yàn)吸附試驗(yàn)安全性研究三、變更藥品包裝材料/容器的審評(píng)要點(diǎn)206.藥物與包裝材料/容器的相容性研究提取試驗(yàn)采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對(duì)包裝組件材料進(jìn)行的提取試驗(yàn)研究。獲得可提取物種類和水平信息，明確潛在的目標(biāo)浸出物為遷移試驗(yàn)建立靈敏、專屬的分析方法三、變更藥品包裝材料/容器的審評(píng)要點(diǎn)可浸出物可提取物216.藥物與包裝材料/容器的相容性研究遷移試驗(yàn)采用真實(shí)制劑，與所用包裝材料在擬定的接觸方式及接觸條件下，對(duì)制劑在有效期內(nèi)浸出物情況進(jìn)行的研究。吸附試驗(yàn)采用真實(shí)制劑，與所用包裝材料在擬定的接觸方式及接觸條件下，對(duì)制劑在有效期內(nèi)活性成分或輔料是否會(huì)被吸附或浸入包裝材料，進(jìn)而導(dǎo)致的制劑質(zhì)量改變所進(jìn)行的研究。三、變更藥品包裝材料/容器的審評(píng)要點(diǎn)226.藥物與包裝材料/容器的相容性研究安全性研究分析匯總可提取物及浸出物的種類及含量，進(jìn)行必要的歸屬或結(jié)構(gòu)鑒定；評(píng)估浸出物是否超過(guò)安全性閾值（SCT）：沒(méi)超過(guò)可以接受；超過(guò)了，需進(jìn)一步開(kāi)展浸出物毒性的文獻(xiàn)研究或者試驗(yàn)研究。超過(guò)人每日允許最大暴露量（PDE），更換包材。三、變更藥品包裝材料/容器的審評(píng)要點(diǎn)237.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否符合目前技術(shù)要求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不低于國(guó)內(nèi)外主流藥典以及原研產(chǎn)品的要求是否有能反映藥品內(nèi)在質(zhì)量隨時(shí)間變化的質(zhì)量指標(biāo)三、變更藥品包裝材料/容器的審評(píng)要點(diǎn)248.穩(wěn)定性試驗(yàn)考察條件是否符合要求加速試驗(yàn)：40±2℃/RH75%±5%

或中間條件30±2℃/RH65%±5%*按40±2℃/RH75%±5%條件加速6個(gè)月出現(xiàn)不合格情況的，改按中間條件進(jìn)行加速試驗(yàn)；乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等制劑，直接采用中間條件；需在冷處保存的藥品，25±2℃/RH60%±10%；半通透性容器包裝的液體制劑，40℃±2℃/RH25%±5%三、變更藥品包裝材料/容器的審評(píng)要點(diǎn)258.穩(wěn)定性試驗(yàn)考察條件是否符合要求長(zhǎng)期試驗(yàn)：25±2℃/RH60%±10%

或30±2℃/RH65%±5%*需在冷處保存的藥品，按6±2℃條件考察；半通透性容器包裝的液體制劑，

25℃±2℃/RH40%±5%或30℃±2℃/RH35%±5%變更封口系統(tǒng)（膠塞、容器接口等）的，是否采取倒置等合適的放置條件進(jìn)行考察三、變更藥品包裝材料/容器的審評(píng)要點(diǎn)268.穩(wěn)定性試驗(yàn)考察項(xiàng)目是否全面

對(duì)在藥品保存期間隨時(shí)間易發(fā)生變化、可能影響藥品質(zhì)量的項(xiàng)目要進(jìn)行考察。包括：物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)等幾個(gè)方面的項(xiàng)目指標(biāo)。留樣終點(diǎn)有否進(jìn)行無(wú)菌或微生物檢查中藥是否有反映藥品內(nèi)在質(zhì)量變化的考察指標(biāo)是否對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行了考察三、變更藥品包裝材料/容器的審評(píng)要點(diǎn)278.穩(wěn)定性試驗(yàn)分析方法考察時(shí)間點(diǎn)三、變更藥品包裝材料/容器的審評(píng)要點(diǎn)288.穩(wěn)定性試驗(yàn)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果評(píng)價(jià)各考察指標(biāo)變化趨勢(shì)如何？是否在可接受范圍？單個(gè)雜質(zhì)、總雜質(zhì)變化趨勢(shì)如何，雜質(zhì)譜的變化情況？考察期間是否有單個(gè)未知雜質(zhì)超出指導(dǎo)原則的鑒定限，是否進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確認(rèn)或與原研產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)譜比較來(lái)說(shuō)明其存在的安全性？考察數(shù)據(jù)是否出現(xiàn)過(guò)明顯的異常變化，是否有調(diào)查分析，是否反映了藥品穩(wěn)定性的某種變化三、變更藥品包裝材料/容器的審評(píng)要點(diǎn)298.穩(wěn)定性試驗(yàn)有效期建議如果變更前后樣品進(jìn)行了至少6個(gè)月加速試驗(yàn)和6個(gè)月長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)的比較研究，且變更前后樣品的穩(wěn)定性變化趨勢(shì)基本無(wú)差異，則可沿用變更前的有效期，最長(zhǎng)不超過(guò)24個(gè)月。對(duì)于注射制劑由玻璃包裝變更為塑料包裝的情況，一般仍建議根據(jù)長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)情況確定有效期。如長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)未滿12個(gè)月時(shí)，但6個(gè)月加速試驗(yàn)結(jié)果顯示樣品穩(wěn)定性較好的，可將有效期定為12個(gè)月。

如果僅對(duì)變更后樣品進(jìn)行了穩(wěn)定性研究，則一般根據(jù)長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)情況確定有效期。如長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)未滿12個(gè)月時(shí)，但6個(gè)月加速試驗(yàn)結(jié)果顯示樣品穩(wěn)定性較好的，可將有效期定為12個(gè)月。三、變更藥品包裝材料/容器的審評(píng)要點(diǎn)309.生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)動(dòng)態(tài)檢查

注射劑包材變更涉及生產(chǎn)線的變更，如由玻璃包裝變更為塑料包材，且使用吹灌封一體的生產(chǎn)技術(shù)，應(yīng)進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)動(dòng)態(tài)檢查。三、變更藥品包裝材料/容器的審評(píng)要點(diǎn)311.未說(shuō)