造血干細胞移植的

并發(fā)癥與合并癥

腫瘤中心

造血干細胞移植

造血干細胞移植泛指將各種來源的正常造血干細胞在患者接受超劑量化/放療后，通過靜脈輸注移植入受者體內(nèi)，以替代原有的病理性造血干細胞，從而使正常的造血與免疫功能得以重建。

造血干細胞移植流程及相關(guān)問題

供者

HLA配型

動員

受者

HLA配型

預(yù)處理

是否相合與植入、GVHD、復(fù)發(fā)有關(guān)

預(yù)處理相關(guān)毒性、感染、出血

干細胞采集

回輸

植入

VOD、出血性膀胱炎

GVHD、植入綜合征、感染、出血

植入失敗、GVHD、感染

復(fù)發(fā)、繼發(fā)腫瘤、淋巴細胞增生疾病等

造血及免疫重建

各種并發(fā)癥處理

預(yù)處理相關(guān)毒性

預(yù)處理期間

?預(yù)處理化療藥物毒性

胃腸道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉)

粘膜炎、癲癇、出血

預(yù)處理期間

?照射并發(fā)癥

頭痛、腮腺炎、腹瀉

預(yù)處理期間

?心臟毒性：CTX是主要因素：CTX不超過1.55g/m2×4次幾乎不發(fā)生嚴重心臟毒性。

腎臟毒性：避免聯(lián)合應(yīng)用腎毒性藥物

肺部毒性：特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IPS）：與TBI和化療藥物有關(guān)

??預(yù)處理期間

?肝臟毒性：肝靜脈閉塞（VOD）：TBI及大劑量化療造成的肝臟損害。主要表現(xiàn)為體液潴留、痛性肝大、膽紅素升高，也可以有轉(zhuǎn)氨酶升高。

?中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：白質(zhì)腦病

預(yù)處理后～植活前（一）

?感染－途徑（加強無菌觀念，減少醫(yī)源性感染、部位、病原體檢測及時機、治療。細菌感染最多見，真菌其次，病毒較少)。

預(yù)處理后～植活前（一）

?出血－及時發(fā)現(xiàn)、及時處理、預(yù)防為主

預(yù)處理后～植活前（一）

肝靜脈閉塞

lllVOD多在移植后30以內(nèi)發(fā)生，尤其是6—20d,最多見于7—9d。

以肝內(nèi)小靜脈纖維性閉塞為主要病理表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)：

①肝進行性腫大，觸痛（右上腹）

②體重進行性增加（水鈉潴留）短期內(nèi)增加5%以上。

③黃疸

ll診斷：①B超

肝靜脈狹窄

②肝活檢

預(yù)后：30－50％患者死亡

預(yù)處理后～植活前（二）

高危因素：

???預(yù)防：

lll肝炎病史

第二次移植

AL復(fù)發(fā)或未獲CR者

低分子肝素

優(yōu)思弗250mgtid前列腺素E1????年齡＞15歲。

allo高于auto女高于男

BU，萬古霉素

，二性B，

無環(huán)鳥苷。

預(yù)處理后～植活前（二）

?出血性膀胱炎－預(yù)處理毒性、病毒感染

ll臨床表現(xiàn)：尿急、尿痛

實驗室檢查：尿常規(guī)檢查可有鏡下或肉眼血尿

1、多飲水，勤排尿

2、抗感染治療

治療：

llll3、膀胱灌洗，減少出血

4、全身用止血藥物。

預(yù)處理后～植活前（二）

?貧血－輸血必須照射。

?移植物抗宿主病（GVHD):超急性GVHD和急性GVHD－發(fā)熱、皮疹（過敏）、腹瀉、黃疸

植活前后

?急性GVHD???真菌、病毒感染

肝靜脈阻塞綜合征VOD遲發(fā)性出血性膀胱炎－病毒相關(guān)，加強隔離，預(yù)防醫(yī)源性交叉感染。

移植3個月后

?慢性GVHD????感染：病毒、細菌、真菌、結(jié)核等

免疫功能恢復(fù)異常—數(shù)量、質(zhì)量恢復(fù)的不同步性

營養(yǎng)狀況

心理問題

移植物抗宿主病(GVHD)概

述

?是造血干細胞移植的主要并發(fā)癥和造成死亡的重要原因

?分為急性和慢性兩種，一般急性GVHD在移植后100d內(nèi)發(fā)生，慢性GVHD則在移植100d后發(fā)生

—但急、慢性GVHD不能絕對用時間區(qū)分

?臨床表現(xiàn)復(fù)雜

移植物抗宿主病影響因素

?

女性供者給男性受者GVHD風險升高；女性供者曾妊娠或接受輸血進一步增加男性受者aGVHD的發(fā)生率。

供或受者年齡過大，風險上升

無菌環(huán)境與胃腸道消毒滅菌預(yù)防aGVHD有效

??????次要組織相容性抗原的差異導(dǎo)致GVHD發(fā)生增加

TBI劑量增加GVHD危險性

GVHD預(yù)防采用單一藥物MTX或CSAaGVHD增加

供者血清皰疹病毒陽性或受者CMV陽性

急性移植物抗宿主病

?由免疫學所決定的供受者間的組織相容性抗原的差異是GVHD的根本原因。

移植物中的T淋巴細胞識別了受者的不同組織相容性抗原而增殖分化，進而把受者的某些組織或器官作為靶目標進行免疫攻擊，使這些組織或器官發(fā)生損害。

??主要表現(xiàn)皮疹、腹瀉、黃疸；表現(xiàn)為多種靶器官損傷及器官系統(tǒng)功能減退的自身免疫樣綜合征。

aGVHD皮疹

??最先出現(xiàn)

最早出現(xiàn)的癥狀有紅斑、丘疹、水皰、甚至皮膚剝脫

好發(fā)部位在四肢背面、面頰部、耳朵上部，頸后、手掌和腳掌。手掌受累可以是GVHD的特異表現(xiàn)。

常與藥疹及病毒感染所致皮疹相似。

??胃腸道aGVHD????主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉

一般為褐綠色水樣便

嚴重時為腹部絞痛及血水便

應(yīng)與腸道的病毒及細菌感染來鑒別

?常依靠腸鏡檢查及活檢

肝臟aGVHD?常為淤膽改變，可表現(xiàn)為黃疸

?需與移植過程中可能發(fā)生肝臟病變及黃疸鑒別

感染，VOD等

包括病毒性肝炎、藥物肝損傷、肝臟細菌及真菌aGVHD其他表現(xiàn)

?aGVHD時免疫反應(yīng)的全身表現(xiàn)

???發(fā)熱

體重下降

貧血、血小板減少、白細胞降低

慢性GVHD?發(fā)生根本原因仍是供受者間的組織相容性抗原的不同

????誘因常是aGVHD常與自身免疫性疾病表現(xiàn)相似

可侵犯多種組織褐器官

可出現(xiàn)自身抗體

慢性GVHD?cGVHD皮損的突出表現(xiàn)是色素沉著

脫屑增厚或角化不良、苔蘚樣皮疹等，晚期出現(xiàn)皮膚硬化或關(guān)節(jié)攣縮。

????肝功能異常

干眼癥

外陰病變

血小板減少等等

GVHD與疾病復(fù)發(fā)的關(guān)系

GVHD的預(yù)防

?MTX15mg/㎡

第1天10mg/㎡

第3、6、11d，以后每周一次，直至移植后102d主要缺陷：MTX造血毒性，造血延遲

?CSA+MTXCSA3mg/kg.d6~12個月停藥。注意監(jiān)測血藥濃度，以調(diào)整用量

?FK5060.03mg/kg.d--1d開始持續(xù)24h靜點

能口服后改口服

或FK506+短期MTX或甲強龍

??MMF：0.5Bid+7d開始

賽呢哌

（CD25單抗）0.9%NS50ml+50mgqd+4dGVHD的預(yù)防

?糖皮質(zhì)激素

預(yù)防作用不佳

甲強龍1~6mg/kg.d多采用2mg/kg.d，分2次應(yīng)用

強的松0.5~1mg/kg.d第15d減量，維持水平

?丙球5.0/次

每周2次

應(yīng)用3~6個月

?T細胞去除，可減少GVHD,但復(fù)發(fā)率高。

GVHD治療原則

???預(yù)防重于治療

早診斷早治療

治療中鑒別診斷

GVHD治療一線治療

?糖皮質(zhì)激素，甲強龍2mg/kg.d×14d

治療失敗定義：給藥后3天病情進展；7天病情無變化；14天未緩解。

GVHD治療二線治療

??MTXATG

多用于復(fù)治的aGVHD10~15mg/kgqod用7—14dCSA

治療aGVHD僅對不以CSA作GVHD預(yù)防者有效，減量者再加量仍可能有效

FK506CD25單抗、OKT3單抗

???超急性GVHD?超急性GVHD指異基因移植時經(jīng)常規(guī)應(yīng)用免疫抑制劑情況下，在造血干細胞植入前發(fā)生了發(fā)熱、皮疹、腹瀉、肝功能異常等GVHD表現(xiàn)

?有典型超急性GVHD者，兩年生存率30％

植入綜合征

?植入綜合征也叫毛細血管滲漏綜合征，是干細胞移植后常見癥狀和體征

????主要表現(xiàn)為發(fā)熱、紅皮樣皮疹及非心源性肺水腫

外周血移植的發(fā)病率高于骨髓移植

輕度僅需對癥

較重病例可加腎上腺皮質(zhì)激素

感染并發(fā)癥

一、感染的病原體種類和特點

（一）移植后初期：多見機會感染，后期多見普通細菌感染及免疫抑制劑減量后發(fā)生的真菌和分枝菌感染。

?病毒感染常見以單純皰疹病毒（HSV）、巨細胞病毒（CMV）、帶狀皰疹病毒（VZV）、肝炎病毒（HBV、HCV）、EB病毒、呼吸道合胞病毒、乳多空病毒等。

?真菌感染以念珠菌、曲霉菌、隱球菌、毛霉菌、放線菌等。寄生蟲以卡氏肺囊蟲、弓漿蟲等。

感染并發(fā)癥

（二）移植后早期（一個月內(nèi)）：

?感染以敗血癥、蜂窩組織炎、細菌性心內(nèi)膜炎為主，侵入破壞的皮膚和粘膜、靜脈導(dǎo)管穿刺皮膚處。革蘭氏陽性菌占80%，革蘭氏陰性菌占20%。真菌以念珠菌和曲霉菌為主，病毒多為內(nèi)源潛在的HSV激活，占70~80%。

（三）移植后中期（2~3個月）

?主要為病毒和寄生蟲感染，如CMV、VZV、HSV、腺病毒、卡氏肺囊蟲。

感染并發(fā)癥

（四）移植后期（3個月至2年）

???細菌多以革蘭氏陽性菌

肺結(jié)核

病毒感染多見VZV感染及病毒性肝炎

移植后期機會性中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染常見于弓漿蟲腦炎及鞠霉菌腦炎，多致命

感染并發(fā)癥

二、感染的預(yù)防

?清除齲齒及肛瘺等感染病灶、全環(huán)境保護隔離、無菌操作及護理、藥物預(yù)防。G/GM-CSF及免疫球蛋白等生物制品促進造血和免疫功能恢復(fù)、監(jiān)測性細菌培養(yǎng)。

預(yù)防性應(yīng)用抗微生物藥物

慶大霉素、SMZ-CO、制霉菌素、伊曲康唑。

?

（1）移植前一周口服腸道不吸收抗生素，如：黃連素、

（2）氟奎諾酮類口服，青霉素類或頭孢菌素類。

感染并發(fā)癥

?預(yù)防性應(yīng)用更昔洛韋或無環(huán)鳥苷

（1）更昔洛韋

（2）無環(huán)鳥苷

?真菌預(yù)防：

伊曲康唑，氟康唑,米卡芬凈

感染并發(fā)癥

三、治療

??經(jīng)驗性治療

足量

廣譜

尋找病原學

肺部并發(fā)癥

?特發(fā)性肺炎綜合征

???彌漫性肺泡出血

植入綜合征的肺部表現(xiàn)

慢性阻塞性肺部疾病

特發(fā)性肺炎綜合征

l移植前及預(yù)處理時放化療造成的肺間質(zhì)損傷，也可能為慢性GVHD累及肺所致，也不排除未知病原體

診斷標準

l（1）異基因干細胞移植

（2）具有肺部疾病的非特異性癥狀和體征：呼吸困難、咳嗽、低氧血癥、發(fā)熱等

（3）廣泛肺泡損傷證據(jù)：胸片、CT不規(guī)則片狀影、毛玻璃改變、雙肺彌漫浸潤影

（4）無活動性感染證據(jù)

l治療：激素治療，早期未合并感染者，50－70％可治愈

其他并發(fā)癥

lBMT后淋巴增殖性疾病發(fā)病率增加，如淋巴瘤，需監(jiān)測EB—virusBMT后肢體疼痛，應(yīng)考慮①局部感染②拴塞③骨關(guān)節(jié)壞死

較晚，多發(fā)生于2個月以后

lllBMT后常可出現(xiàn)

溶血性貧血

純紅再障

放射性腎炎

為TBI晚期副作用TBI治療后3—6個月后出現(xiàn)

白內(nèi)障

多與TBI有關(guān)

生長發(fā)育延遲，

性功能下降

不育、不孕、閉經(jīng)等。

ll其他并發(fā)癥

lBMT后淋巴增殖性疾病發(fā)病率增加，如淋巴瘤，需監(jiān)測EB—virusBMT后肢體疼痛，應(yīng)考慮①局部感染②拴塞③骨關(guān)節(jié)壞死

較晚，多發(fā)生于2個月以后

lllBMT后常可出現(xiàn)

溶血性貧血

純紅再障

放射性腎炎

為TBI晚期副作用TBI治療后3—6個月后出現(xiàn)

白內(nèi)障

多與T