藥物降解途徑機理分析韓延春2017.08.07藥物降解途徑機理分析1藥物降解降解：由熱、光、機械力、氧、化學試劑、微生物等外界因素作用下，發生分子鏈的斷裂或化學結構發生變化的反應。目的：一）了解該藥物內在的穩定特性及其降解途徑與降解產物。二）驗證降解產物分析方法的專屬性。意義：可以比較全面地了解其穩定特性，從而為制劑處方、工藝的設計以及產物儲存條件的確定等提供有益的參考。

藥物降解降解：由熱、光、機械力、氧、化學試劑、微生物等外界因2藥物降解途徑：水解、氧化、異構化、聚合、脫羧簡介：

藥物降解途徑：水解、氧化、異構化、聚合、脫羧3藥物降解途徑：水解、氧化、異構化、聚合、脫羧簡介：

3.異構化光學異構：生色團吸收光子后發生的分子構型變化。1）外消旋化（只含有一個手性碳原子的兩種旋光異構體之間的轉變，如D-甘油醛和L-甘油醛）。2）差向異構化（由一種差向異構體轉變成另外一種差向異構體的變化，如D-麻黃堿在酸中異構成L-假麻黃堿）。幾何異構：順式與反式異構體，如孟魯司特鈉。

4.聚合聚合是兩個或多個分子結合在一起形成的復雜分子，如OM-二聚、PLXT-二聚

5.脫羧一些含羧基的化合物，在光、熱、酸、堿等條件下，失去羧基放出CO2的反應，如氟喹諾酮類化合物。

藥物降解途徑：水解、氧化、異構化、聚合、脫羧4藥物降解案例：纈沙坦的降解產物

藥物降解案例：纈沙坦的降解產物5藥物降解降解：降解行為

Thedrugdegradedanextentof14.1%,2.3%,6.8%and13.1%underacid,neutral,photo-neutralandphoto-acidconditions,respectivelytoformonedegradationproduct(DP)each.However,thechromatogramofthemixtureofdegradedsamplesshowedonlythreepeaksofDPs.ThereasonwasthesimilarityofDPsformedinacidandneutralconditions.Thedrugwasstableunderallotherstressconditions,includinghydrolysisinalkali、oxidation、exposureofalkalisolutionsandsoliddrugtolight,anddryheatingat80?C.藥物降解降解：降解行為Thedrugd6藥物降解方法：使用LC和LC-MS鑒定降解產物的策略

藥物降解方法：使用LC和LC-MS鑒定降解產物的策略7藥物降解圖譜：纈沙坦的MS/TOF光譜圖

藥物降解圖譜：纈沙坦的MS/TOF光譜圖8藥物降解解析：纈沙坦的裂解途徑藥物降解解析：纈沙坦的裂解途徑9藥物降解圖譜：纈沙坦的降解產物的MS/TOF光譜圖

分子離子峰：352，碎片峰：306,235,207,180，在纈沙坦裂解途徑中很容易找到相對應e，DP-1可以確認為e。藥物降解圖譜：纈沙坦的降解產物的MS/TOF光譜圖10藥物降解圖譜：纈沙坦的降解產物的MS/TOF光譜圖

藥物降解圖譜：纈沙坦的降解產物的MS/TOF光譜圖11藥物降解解析：纈沙坦的降解產物的MS/TOF光譜圖

特征碎片峰為252，在纈沙坦MS譜圖中沒有出現，推測碎片結構可能為根據碎片逆推DP-2可能為結構：根據分子離子峰336可判斷其結構藥物降解解析：纈沙坦的降解產物的MS/TOF光譜圖12藥物降解圖譜：纈沙坦的降解產物的MS/TOF光譜圖

藥物降解圖譜：纈沙坦的降解產物的MS/TOF光譜圖13藥物降解解析：纈沙坦的降解產物的MS/TOF光譜圖

分子離子峰為434，比纈沙坦MS（436）少2，發生這種情況1）氧化（去氫可的松→可的松）2）去氫異構（二氫吡啶→吡啶）3）自由基成環（）從結構上推測DP-3可能發生第3種情況：根據碎片峰可推測出結構藥物降解解析：纈沙坦的降解產物的MS/TOF光譜圖14藥物降解機理：纈沙坦的降解機理藥物降解機理：纈沙坦的降解機理15藥物降解HydrolyticDegradation（水解降解）概述：最常見的藥物降解途徑之一，一種化學鍵被水分子裂解原因：首先，含有易水解的官能團或結構藥物分子。這些官能團結構包括酯、內酯、酰胺、內酰胺，氨基甲酸酯類、磷酸、磷酰胺、磺酰胺、亞胺胍，和醚。第二，水分子以水分的形式普遍存在，液體（如在水溶液配方中）或結晶水（如結晶性藥物和賦形劑），空氣等。影響水解速率因素：溫度、pH、鹽或離子強度、溶劑和其他添加劑，如絡合劑，表面活性劑和賦形劑等。機理：藥物降解HydrolyticDegradation（水解降16藥物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分類：1）酯類藥物舉例：阿司匹林藥物降解HydrolyticDegradation（水解降17藥物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分類：2）內酯類藥物舉例：辛伐他汀羅紅霉素羅紅霉素藥物降解HydrolyticDegradation（水解降18藥物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分類：3）酰胺類藥物舉例：3個α1-腎上腺素受體拮抗劑消炎痛藥物降解HydrolyticDegradation（水解降19藥物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分類：4）β-內酰胺類藥物（頭孢他啶）舉例：藥物降解HydrolyticDegradation（水解降20藥物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分類：4）β-內酰胺類藥物舉例：氨基青霉素藥物降解HydrolyticDegradation（水解降21藥物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分類：5）氨甲基甲酸鹽類藥物（雌氮芥美羅培南）舉例：藥物降解HydrolyticDegradation（水解降22藥物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分類：6）磷酸鹽或磷酰胺類藥物（潑尼松龍磷酸鈉倍他米松磷酸鈉福沙吡坦二甲葡胺）舉例：環磷酰胺藥物降解HydrolyticDegradation（水解降23藥物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分類：7）磺胺類藥物（偶氮磺胺、氨苯磺胺、新諾明）舉例：藥物降解HydrolyticDegradation（水解降24藥物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分類：8）酰亞胺和硫脲類藥物（N-糖苷-苯巴比妥）舉例：藥物降解HydrolyticDegradation（水解降25藥物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分類：9）亞胺（席夫堿）和脫氨類藥物（拉米夫定）舉例：藥物降解HydrolyticDegradation（水解降26藥物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分類：9）亞胺（席夫堿）和脫氨類藥物舉例：妥布霉素藥物降解HydrolyticDegradation（水解降27藥物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分類：10）醚類和環氧類藥物（度洛西汀）舉例：藥物降解HydrolyticDegradation（水解降28藥物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分類：10）醚類和環氧類藥物（黃曲霉毒素B1）舉例：藥物降解HydrolyticDegradation（水解降29藥物降解HydrolyticDegradation（水解降解）分類：11）酯交換和形成酰胺類藥物（雙氯滅痛、戊酸倍他米松）舉例：藥物降解HydrolyticDegradation（水解降30藥物降解HydrolyticDegradation（水解降解）其他：除去以上藥物自身結構決定的水解降解，處方中其他輔料對藥物水解也有影響。表面活性劑：某些易水解的藥物，加入表面活性劑后，水解速度降低，穩定性增加。如苯佐卡因易受OH-催化水解，當加入5%月桂醇硫酸鈉后，使其半衰期增加18倍。但也有一些表面活性劑會使某些藥物的分解加快，如吐溫-80使維生素D3穩定性下降，故應通過實驗來正確選擇表面活性劑。栓劑、軟膏劑中藥物穩定性與基質有關，如PGE能促進氫化可的松、乙酰水楊酸的分解。明膠微球作為一種藥物載體可延長一定的水解時間，因而可有效延長所載藥物的釋放時間,

減緩藥物突釋。某些賦形劑對藥物也產生影響，如潤滑劑硬脂酸鎂可促進乙酰水楊酸的水解。

藥物降解HydrolyticDegradation（水解降31藥物降解HydrolyticDegradation（水解降解）輔料：普通片劑的賦形劑典型的水分含量

藥物降解HydrolyticDegradation（水解降32藥物降解HydrolyticDegradation（水解降解）輔料：有水解功能非高分子輔料

藥物降解HydrolyticDegradation（水解降33藥物降解HydrolyticDegradation（水解降解）輔料：可能水解的聚合物賦形劑

藥物降解HydrolyticDegradation（水解降34藥物降解HydrolyticDegradation（水解降解）包裝：常用包裝材料的水蒸氣透過率

藥物降解HydrolyticDegradation（水解降35藥物降解HydrolyticDegradation（水解降解）避免：1.改進藥物劑型和生產工藝2.

制成固體劑型。在水溶液中不穩定的藥物,

可以制成固體劑型以提高其穩定性,如用二氧化硅做干燥劑可以提高阿司匹林片劑的穩定性。3.調節PH

4.制成微囊或包合物5.制成穩定的鹽。一般藥物的水溶性越小,

穩定性越好,

所以易水解的藥物制成難溶性鹽或酯,

可以提高其穩定性。例如:

阿托品和硫酸生成的鹽,

匹魯卡品和硝酸生成的鹽等都比游離堿的穩定性高;

維生素A和維生素E都不穩定,

生成醋酸酯后穩定性提高;

維生素C在空氣中極易氧化,

若制成苯甲酸酯(療效與維生素C相同),穩定性大為增強。

6.增加緩沖膠或表面活性劑7.改善包裝8.低溫保存

藥物降解HydrolyticDegradation（水解降36藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）概述：最常見的藥物降解途徑之一，它的降解路徑也許是最復雜的，

氧化劑的來源是氧分子（O2），藥物氧化降解通常是自由基引

發的，起始于形成自由基的初始階段（這一步是限速），其次

是一個傳播相并最終終止階段。影響氧化因素：氧的濃度、溫度、PH、金屬離子、光、其他添加物。藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解37藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）自由基來源：一）自由基介導的自動氧化1）FentonReactionandUdenfriendReactionOverviewofoxygenandreactiveoxygenspecies藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解38藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）自由基來源：一）自由基介導的自動氧化1）FentonReactionandUdenfriendReaction藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解39藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）自由基來源：一）自由基介導的自動氧化1）FentonReactionandUdenfriendReaction藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解40藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）自由基來源：一）自由基介導的自動氧化2）均裂裂解熱解和氧化金屬離子氧化過氧化氫異裂藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解41藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）自由基來源：一）自由基介導的自動氧化3）自動氧化自由基鏈反應動力學行為藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解42藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）自由基來源：二）過氧化物的非自由基反應1）過氧化物的異裂與胺類化合物、硫代化合物、相關化合物的氧化物的異裂藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解43藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）自由基來源：二）過氧化物的非自由基反應2）過氧化物和和環氧化合物的異裂藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解44藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）自由基來源：二）過氧化物的非自由基反應3）碳負離子/烯醇負離子介導的氧化（堿催化氧化）藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解45藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）自由基來源：二）過氧化物的非自由基反應3）碳負離子/烯醇負離子介導的氧化（堿催化氧化）藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解46藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：1）烯丙基和芐基型位置容易被自由基奪氫類藥物（阿司匹林）舉例：藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解47藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：1）烯丙基和芐基型位置容易被自由基奪氫類藥物舉例：膽固醇藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解48藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：1）烯丙基和芐基型位置容易被自由基奪氫類藥物舉例：氯吡格雷藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解49藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：1）烯丙基和芐基型位置容易被自由基奪氫類藥物舉例：嗎啡藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解50藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：1）烯丙基和芐基型位置容易被自由基奪氫類藥物舉例：嗎啡藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解51藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：1）烯丙基和芐基型位置容易被自由基奪氫類藥物舉例：洛伐他汀辛伐他汀藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解52藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：2）容易被過氧化物去除雙鍵類藥物舉例：替加濱、吲哚藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解53藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：3）叔胺類藥物A）通過對過氧化氫的親核進攻形成N-氧化物舉例：藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解54藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：3）叔胺類藥物A）通過對過氧化氫的親核進攻形成N-氧化物舉例：消炎痛藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解55藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：3）叔胺類藥物A）氧化后續舉例：藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解56藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：3）叔胺類藥物B）氮氧化物分解：二級和三級降解途徑舉例：藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解57藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：3）叔胺類藥物B）氮氧化物分解：二級和三級降解途徑舉例：藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解58藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：3）叔胺類藥物C）通過三級胺的自由基正離子中間體介導的氧化舉例：藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解59藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：4）烯胺和亞胺希夫堿類藥物舉例：藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解60藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：4）烯胺和亞胺希夫堿類藥物舉例：藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解61藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：4）烯胺和亞胺希夫堿類藥物舉例：藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解62藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：5）硫醚(有機硫醚)，硫醚，硫醇等類藥物舉例：藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解63藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：5）硫醚(有機硫醚)，硫醚，硫醇等類藥物舉例：藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解64藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：5）硫醚(有機硫醚)，硫醚，硫醇等類藥物舉例：蛋氨酸

孟魯司特鈉西咪替丁雷尼替丁藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解65藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：6）負離子/烯醇介導的自然氧化類藥物(氨丁三醇)舉例：藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解66藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：6）負離子/烯醇介導的自然氧化類藥物（羅非昔布）舉例：藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解67藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：6）負離子/烯醇介導的自然氧化類藥物(倍他米松)舉例：藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解68藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：7）含醇、醛和酮類藥物舉例：藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解69藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：7）含醇、醛和酮類藥物（地塞米松）舉例：藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解70藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：7）含醇、醛和酮類藥物舉例：藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解71藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：7）含醇、醛和酮類藥物舉例：（雄甾-4-烯-3,17-二酮）藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解72藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：8）芳香環的氧化（酚，多酚和醌）類藥物舉例：藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解73藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：8）芳香環的氧化（酚，多酚和醌）類藥物（舒喘靈）舉例：藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解74藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：8）芳香環的氧化（酚，多酚和醌）類藥物舉例：腎上腺素藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解75藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：8）芳香環的氧化（酚，多酚和醌）類藥物舉例：9-羥基玫瑰樹堿藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解76藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解）分類：9）雜環芳香環氧化類藥物舉例：嗎啡藥物降解OxidativeDegradation（氧化降解77藥物降解OxidativeDegradation