****00002-01第4頁共10頁*******有限公司文件編碼****0002-01頒發(fā)部門*風(fēng)險評估管理程序批準(zhǔn)日期生效日期文件分發(fā)號：__________審批過程姓名職務(wù)簽名日期起草人審閱人批準(zhǔn)人分發(fā)表崗位分發(fā)號份數(shù)崗位分發(fā)號份數(shù)總經(jīng)理生產(chǎn)管理部質(zhì)量管理部質(zhì)量管理部QA質(zhì)量管理部QC設(shè)備管理部安全部供應(yīng)部儲運部動力車間對乙酰氨基酚車間行政部總經(jīng)理助理庫房環(huán)保部銷售部版本歷史記錄版本號再版日期再版原因/更改內(nèi)容002015.01.31新建01修訂審批過程一、目的：建立質(zhì)量風(fēng)險管理制度，規(guī)范藥品生產(chǎn)周期中質(zhì)量風(fēng)險的評估、控制、溝通與審核的系統(tǒng)過程，降低產(chǎn)品的質(zhì)量風(fēng)險,保證患者的安全、健康。二、范圍：適用于公司所生產(chǎn)藥品在整個產(chǎn)品生命周期中的各個環(huán)節(jié)的質(zhì)量風(fēng)險的評估、控制與審核的管理.三、責(zé)任：質(zhì)量管理部、生產(chǎn)管理部、設(shè)備管理部、供應(yīng)部、生產(chǎn)車間質(zhì)量風(fēng)險涉及的有關(guān)部門。四、內(nèi)容：1.職責(zé)：質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)組織審核在產(chǎn)品生產(chǎn)周期內(nèi)對其質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、信息交流和回顧評審的系統(tǒng)化過程；質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)組織質(zhì)量風(fēng)險管理計劃的起草、監(jiān)督實施和考核；質(zhì)量風(fēng)險涉及的部門負(fù)責(zé)確保產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險最小化措施的有效實施；質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)質(zhì)量風(fēng)險審核。2.質(zhì)量風(fēng)險管理的原則：應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)。3.質(zhì)量風(fēng)險可能來源于以下方面，但不限于：3.1綜合質(zhì)量管理：文件、教育和培訓(xùn)、審計/檢查、定期審核、變更管理/變更控制及CAPA和持續(xù)改進(jìn)等；3.2研發(fā)（產(chǎn)品設(shè)計）；3.3廠房，設(shè)備和設(shè)施（設(shè)計、確認(rèn)、清潔、校驗和維護(hù)保養(yǎng)）；3.4物料管理（供應(yīng)商評價、物料的儲存、運輸和使用）；3.5生產(chǎn)（驗證、關(guān)鍵工藝參數(shù)確定、生產(chǎn)過程的取樣和檢驗）包裝和貼簽(包裝的設(shè)計、選型和標(biāo)簽的控制)；3.6實驗室系統(tǒng)（穩(wěn)定性研究、OOS調(diào)查、復(fù)驗期/有效期的確定）。4.質(zhì)量風(fēng)險管理流程圖見附件：在制定相關(guān)的管理規(guī)程時，應(yīng)根據(jù)風(fēng)險的級別，選擇管理的級別和力度。質(zhì)量風(fēng)險管理的內(nèi)容：風(fēng)險管理包括的內(nèi)容有風(fēng)險評估、風(fēng)險控制、風(fēng)險溝通和審核等程序，持續(xù)地貫穿于整個產(chǎn)品生產(chǎn)周期。5.風(fēng)險管理的啟動：5.1發(fā)起部門將可能的風(fēng)險及導(dǎo)致風(fēng)險發(fā)生的因素填寫《風(fēng)險評估表》，必要的信息包括歷史數(shù)據(jù)、理論分析、已知的見解/或有關(guān)風(fēng)險的疑問，包括確認(rèn)風(fēng)險可能性的相關(guān)假設(shè)進(jìn)行簡單描述或作為附件附上，交到QA。5.2風(fēng)險評估是風(fēng)險管理過程的第一步，它包括風(fēng)險識別、風(fēng)險分析和風(fēng)險評價三個部分。DETECTION：可被檢測性:是探測失效模式/原因/機(jī)理的能力的指標(biāo)。總的來講，為了取得比較低的不易探測度值，需要不斷改進(jìn)設(shè)計控制（如預(yù)防/確認(rèn)/驗證等）。5.2.3.1FMEA矩陣法評估打分總風(fēng)險評估系數(shù)（RPN）RPN風(fēng)險水平評估＜20低可接受≥20，＜60中考慮改進(jìn)措施≥60高不可接受，或需要整改RPN：總風(fēng)險=S×P×D5.2.3.2FMEA矩陣法嚴(yán)重程度的10分制風(fēng)險系數(shù)分?jǐn)?shù)水平定義嚴(yán)重性（S）10嚴(yán)重影響直接影響產(chǎn)品質(zhì)量，此風(fēng)險導(dǎo)致產(chǎn)品不能使用，直接違反GMP原則，危害人體健康。7高直接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。5中等影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險可導(dǎo)致產(chǎn)品召回或退回，未能符合一些GMP原則，可能引起檢查或?qū)徲嬛挟a(chǎn)生偏差。3低盡管不存在對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)的相關(guān)影響，但仍間接影響產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性。此風(fēng)險可能造成資源的極度浪費或?qū)ζ髽I(yè)形象產(chǎn)生較壞影響。1沒影響盡管此類風(fēng)險不對產(chǎn)品或數(shù)據(jù)產(chǎn)生最終影響，但對產(chǎn)品質(zhì)量要素或工藝與質(zhì)量數(shù)據(jù)的可靠性、完整性或可跟蹤性仍產(chǎn)生較小影響發(fā)生機(jī)率（可能性）10分制風(fēng)險系數(shù)分?jǐn)?shù)水平定義可能性（P）10基本確定基本確定，每次均會發(fā)生。7極高必然的問題，幾乎每次都發(fā)生。5高反復(fù)出現(xiàn)的問題，通常會發(fā)生。3中偶爾出現(xiàn)的問題，有時會發(fā)生。1低不太可能出現(xiàn)的問題，或很少發(fā)生。發(fā)現(xiàn)的可檢測性5分制風(fēng)險系數(shù)分?jǐn)?shù)水平定義檢測度（D）5不可能不可能檢測到4極低3低問題有時能被檢測到，但是更傾向于檢測不到。2中出了問題有方向能檢測到，發(fā)生的時候很有可能檢測到。1高只要出了問題就能被檢測到。5.3風(fēng)險控制：在充分進(jìn)行了風(fēng)險分析的基礎(chǔ)上，制定降低和接受風(fēng)險的決定；確定風(fēng)險降低的方法，降低風(fēng)險；確定可接受風(fēng)險的最低限度，降低風(fēng)險到可接受的水平。在此環(huán)節(jié)中應(yīng)適當(dāng)評估風(fēng)險控制手段，若發(fā)現(xiàn)風(fēng)險減低程度不夠，則重新返回風(fēng)險評估環(huán)節(jié)。5.3.1根據(jù)上述風(fēng)險評估的結(jié)果，確定風(fēng)險是否可接受當(dāng)風(fēng)險評估為高風(fēng)險級別時，該風(fēng)險是不可接受的。應(yīng)停止該活動，或修訂方案，重新啟動一個對新方案的風(fēng)險評估活動；5.3.2當(dāng)風(fēng)險評估為中等風(fēng)險級別時，應(yīng)慎重決定該風(fēng)險的影響。通常情況下，應(yīng)制訂一個補充或補救的措施，從可能的方面進(jìn)行補救，具體措施填入表格，并在適當(dāng)時進(jìn)行風(fēng)險回顧，或直接停止該活動。5.3.3當(dāng)風(fēng)險評估為低風(fēng)險級別時，該風(fēng)險通常是可接受的，必要時，其他的補救措施是可選擇的。根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果，對不可接受的風(fēng)險進(jìn)行消除，對可接受的風(fēng)險，制定必要的補救/控制措施。5.4風(fēng)險溝通：決策制定者與其他人員之間交換或分享風(fēng)險及其管理信息，通過風(fēng)險溝通與培訓(xùn)，能夠促進(jìn)風(fēng)險管理的實施，使各方掌握更全面的信息從而調(diào)整或改進(jìn)措施及其效果。5.5風(fēng)險審核：以上結(jié)論和措施經(jīng)QA審核，質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)。5.6風(fēng)險回顧：風(fēng)險管理過程的結(jié)果應(yīng)結(jié)合新的知識與經(jīng)驗進(jìn)行回顧，一般情況下，每年末對當(dāng)年的質(zhì)量風(fēng)險評估進(jìn)行一次回顧。必要時，發(fā)起新一輪的質(zhì)量風(fēng)險評估活動。風(fēng)險評估活動應(yīng)包括對風(fēng)險降低/控制措施的追蹤。5.7文件管理：對每一項風(fēng)險評估活動，在開始初期，QA給定唯一識別號，編號原則為：QRM-YYXXX，其中YY為年份，XXX為按年編排的流水號，例如QRM-16001，代表2016年發(fā)生的第一個風(fēng)險評估活動。6.質(zhì)量風(fēng)險管理的應(yīng)用：6.1質(zhì)量管理體系風(fēng)險管理：6.1.1文件：審核法規(guī)方面最新的釋義和應(yīng)用，確定開發(fā)新的SOP的需求，指南；6.1.2培訓(xùn)：員工素質(zhì)的基礎(chǔ)教育、經(jīng)驗的傳授和工作習(xí)慣的形成，以及對前階段培訓(xùn)的定期評價（或效果）。6.1.3質(zhì)量缺陷：為識別、評估和溝通可疑的質(zhì)量缺陷、投訴趨勢、偏差調(diào)查和OOS結(jié)果等對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。對重大質(zhì)量缺陷，與法規(guī)管理部門協(xié)助風(fēng)險溝通并決定采取適當(dāng)措施。6.1.4定期回顧；在產(chǎn)品質(zhì)量回顧中對數(shù)據(jù)的趨勢結(jié)果進(jìn)行選擇、評估和分析。分析監(jiān)控數(shù)據(jù)（如，對再驗證需求的評價、取樣方面的變更）。6.1.5變更控制；基于藥品開發(fā)和生產(chǎn)過程中積累的知識和資料來管理變更。評估變更對最終產(chǎn)品的可獲得性的影響。評估設(shè)施、設(shè)備、物料、制造工藝或技術(shù)轉(zhuǎn)移的變更對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。在實施變更前確定應(yīng)采取的適當(dāng)措施，如，附加測試，（再）確認(rèn)，（再）驗證，與管理者溝通等。6.1.6審計/檢查：在確定內(nèi)審計和外部審計的范圍和頻率時，應(yīng)考慮以下因素：現(xiàn)行的法規(guī)要求；企業(yè)總體符合規(guī)范的狀況和歷史；企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險管理活動的結(jié)果；工廠的復(fù)雜性；藥品本身復(fù)雜性和其臨床意義的復(fù)雜性；生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性；質(zhì)量缺陷的數(shù)量和嚴(yán)重程度（如：召回）；以前審計和檢查結(jié)果；各種變更；某產(chǎn)品的生產(chǎn)史（如頻率、周期、批量）；官方實驗室的測試結(jié)果等。6.2開發(fā)的質(zhì)量風(fēng)險管理：6.2.1選擇最佳的產(chǎn)品設(shè)計和工藝設(shè)計；6.2.2全面了解產(chǎn)品性質(zhì)（如，粒徑分布、水分、流動性）工藝選擇和工藝參數(shù)，特性；6.2.3評估原料、溶劑、活性成分（API）的起始物料、活性藥物成分的起始物料、輔料或包裝材料的重要特性。6.2.4、建立適宜的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)與生產(chǎn)控制要求、以減少質(zhì)量屬性的變化（如：減少物料和產(chǎn)品缺陷、減少生產(chǎn)缺陷、減少人為差錯）；評價是否需要進(jìn)行與擴(kuò)大生產(chǎn)和技術(shù)轉(zhuǎn)移相關(guān)的附加研究（如，生物等效性和穩(wěn)定性試驗）。6.3廠房、設(shè)備、設(shè)施的質(zhì)量風(fēng)險管理：6.3.1廠房、設(shè)備的設(shè)計：6.3.1.1廠房設(shè)計中的合理分區(qū)（如，物料和人的流向、污染最小化、有害生物控制防治措施、防止混淆；6.3.1.2選擇開放與密閉設(shè)備；6.3.1.3為設(shè)備和容器確定適宜的與產(chǎn)品接觸的材料（例如不銹鋼等級、墊圈和潤滑劑的選擇）。6.3.1.4選擇合適的動力（如蒸汽、氣體、電源、壓縮空氣、加熱、空氣凈化系統(tǒng)和水）。6.3.1.5為相關(guān)設(shè)備選取合適的維護(hù)保養(yǎng)措施（例如建立零配件的庫存要求）。6.3.2環(huán)境控制與設(shè)備清潔：按照預(yù)期用途，分別作出不同措施和決定（如多用途對單一用途、分批對連續(xù)生產(chǎn)）。確定可接受的清潔驗證限度。6.3.3校正/預(yù)防性維護(hù)：設(shè)定適宜的校正與維護(hù)保養(yǎng)計劃。6.3.4廠房、設(shè)備、設(shè)施的確認(rèn)：確定廠房、建筑、生產(chǎn)設(shè)備和/或?qū)嶒瀮x器的確認(rèn)范圍和程度，包括適宜的校正方法。6.3.5計算機(jī)系統(tǒng)和計算機(jī)控制的設(shè)備：選擇計算機(jī)硬件和軟件的設(shè)計、確定驗證范圍（如，關(guān)鍵性能參數(shù)的識別、要求與設(shè)計的選擇、代碼審查、測試的范圍與測試方法、電子記錄和簽名的可靠性）。6.4物料管理的質(zhì)量風(fēng)險管理：6.4.1供應(yīng)商和委托制造商的評價與評估：對供應(yīng)商和委托制造商提供綜合性的評估（如，審計、供應(yīng)商質(zhì)量協(xié)議）；6.4.2起始物料：評估與起始物料變化相關(guān)的差異與可能的質(zhì)量風(fēng)險；6.4.3物料使用：確定處于待驗狀態(tài)下的物料是否適宜使用（如，進(jìn)一步的內(nèi)部處理），確定返工、再處理和退回物品再使用的適宜性；6.4.4儲存、物流和銷售：評估為確保保持適宜的儲存和運輸條件的安排的正確性（如，溫度、濕度、容器設(shè)計）、維護(hù)基礎(chǔ)設(shè)施（如，確保適宜的運輸條件的能力、臨時儲存、危險物品和受控物資的處理、清關(guān)）。6.5生產(chǎn)管理質(zhì)量風(fēng)險管理6.5.1驗證：識別核實、確認(rèn)和驗證活動的范圍與程度（如，分析方法、工藝、設(shè)備和清潔方法）、確定后續(xù)活動的程度（如，取樣、監(jiān)控和再驗證）、區(qū)分必須在已驗證的范圍內(nèi)操作的關(guān)鍵工藝步驟和不是必須在已驗證的范圍內(nèi)操作的非關(guān)鍵工藝步驟。6.5.2生產(chǎn)過程的取樣與檢驗：評估生產(chǎn)過程中控制檢驗的頻率和程度（如在受控的情況下減少測試）。結(jié)合參數(shù)和實時釋放來評估和為過程分析技術(shù)的使用提供依據(jù)。6.5.3各工藝關(guān)鍵控制點相應(yīng)的評估。6.6.實驗室管理和穩(wěn)定性研究保證體系風(fēng)險管理6.6.1穩(wěn)定性研究：同ICH其他指南相結(jié)合確定儲存和運輸條件的偏差對產(chǎn)品質(zhì)量的影響；6.6.2OOS結(jié)果：在進(jìn)行OOS結(jié)果調(diào)查時確定潛在的根本原因和糾正措施；6.6.3復(fù)驗周期和有效期：評估中間體、輔料和原料的測試和儲存的正確性。6.7包裝與貼簽管理質(zhì)量風(fēng)險管理6.7.1包裝設(shè)計是為了保護(hù)內(nèi)包裝（為了確保產(chǎn)品真實性，標(biāo)簽應(yīng)易辨別）。6.7.2容器密封系統(tǒng)的選擇：確定容器密封系統(tǒng)的關(guān)鍵參數(shù)。6.7.3標(biāo)簽控制：不同的產(chǎn)品標(biāo)簽和同種標(biāo)簽的不同版本混淆的可能性設(shè)計標(biāo)簽管理程序。6.8.持續(xù)改進(jìn)的質(zhì)量風(fēng)險管理：在產(chǎn)品的整個生命周期內(nèi)識別、評價和（再）評估關(guān)