固有免疫的組成細胞innateimmunecell南開大學醫學院MedicialCollegeNankaiUniversity固有免疫的組成細胞innateimmunecell南1免疫應答的類型

Typeofimmuneresponse固有免疫應答innate(non-specific)immuneresponse適應性免疫應答adaptive(specific)immuneresponse免疫應答的類型

Typeofimmunerespons2(固有)(固有)3Table1Non-specificImmunitySpecificImmunityResponseisantigen-independentResponseisantigen-dependentThereisimmediatemaximalresponseThereisalagtimebetweenexposureandmaximalresponseNotantigen-specificAntigen-specificExposureresultsinnoimmunologicmemoryExposureresultsinimmunologicmemoryTable1Non-specificImmunitySp4單核-吞噬細胞樹突狀細胞NK細胞NKT細胞gdT細胞B1細胞中性粒細胞嗜酸性粒細胞嗜堿性粒細胞肥大細胞執行固有免疫作用的細胞:單核-吞噬細胞NKT細胞執行固有免疫作用的細胞:5

吞噬細胞phagocytes--單核-巨噬細胞3%--8%血液mononuclearphagocytes--中性粒細胞neutrophils吞噬細胞--單核-巨噬細胞3%--8%血液--中性粒細胞6單核巨噬細胞單核細胞體積較大，蹄狀核或腎形（左，普通光鏡）。透射電鏡顯示其高爾基體發達、粒體豐富、胞漿顆粒明顯（中）。掃描電鏡顯示腹腔巨噬細胞粘附于玻璃表面（右）。單核巨噬細胞單核細胞體積較大，7MacrophageandE.coliMacrophageingestingyeastMacrophageandE.coliMacropha81

分布在全身組織細胞2單核巨噬細胞表面分子

表面抗原HLA抗原：MHCI類和MHCⅡ類抗原

表面受體（1）IgGFc受體：參與ADCC和及調理吞噬，有三種類型FcRIFcRⅡFcRⅢ（2)CR1:C3b受體，與吞噬及免疫粘附作用有關。（3）細胞因子受體固有免疫的組成細胞課件9CD16(FcgRIII)CD11a/CD18(LFA)CD11c/CD18(CR4)CD32(FcgRII)CD64(FcgRI)CD80/86CD11b/CD18(CR3)CD14TLR單核-巨噬細胞膜表面分子Fc受體識別受體黏附分子共刺激分子MHC-II補體受體CD16(FcgRIII)CD11a/CD18CD1110一、識別和清除抗原性異物(一)巨噬細胞對病原體等抗原性異物的識別

RecognitionofAntigen

巨噬細胞表面的模式識別受體巨噬細胞表面的調理性受體巨噬細胞的生物學功能一、識別和清除抗原性異物巨噬細胞的生物學功能111巨噬細胞表面的模式識別受體及其作用

識別結合某些病原體及其產物所共有的高度保守的特定分子結構--病原相關分子模式PAMP(pathogenassociatedmolecularpattern)主要包括:脂多糖,磷壁酸,肽聚糖,甘露糖等固有免疫的組成細胞課件12（1)甘露糖受體(mannosereceptor,MR)病原體細胞壁糖蛋白和甘露糖和巖藻糖（2)清道夫受體(scavengerreceptor,SR)乙酰化低密度脂蛋白G-菌脂多糖G+菌磷壁酸磷脂酰絲氨酸（3）Toll樣受體(Tolllikereceptor,TLR)10個成員,分布于不同的免疫細胞表面,TLR2和TLR4分布在單核-巨噬細胞表面（TLR1~10）TLR2——G+菌肽聚糖和磷壁酸脂蛋白脂肽酵母多糖TLR4——G+菌磷壁酸HSP60（1)甘露糖受體(mannosereceptor,MR)13

2巨噬細胞表面的調理性受體及其作用（1）IgGFc受體：IgG為中間橋梁,促進吞噬和激活效應，有三種類型FcRI,高親和力；FcRⅡ，中親和力；FcRⅢ，低親和力（2)CR1(C3b/C4b)受體:補體激活后，其裂解產物C3b/C4b為中間橋梁,促進吞噬作用固有免疫的組成細胞課件14固有免疫的組成細胞課件15(二)巨噬細胞對病原體等抗原性異物的殺傷、消化和清除

1.氧依賴性殺菌系統及其應用

反應性氧中間產物(reactiveoxygenintermediates,ROI)

反應性氮中間產物(reactivenitrogenintermediates,RNI)(二)巨噬細胞對病原體等抗原性異物的16吞噬細胞的氧依賴性殺菌系統

①ROIs系統:吞噬作用激發下，通過呼吸爆發，激活細胞膜上的NADH氧化酶及NADPH氧化酶，使分子氧活化，生成超氧陰離子O2-、單態氧1O2、H2O2等，產生殺菌系統。

②RNIs系統：在巨噬細胞活化后，生成的誘導型一氧化氮合成酶催化產生胍氨酸和NO，產生殺菌系統。吞噬細胞的氧依賴性殺菌系統17

呼吸爆發RespiratoryBurst

吞噬作用（水解激發）---呼吸爆發—激活細胞膜上的還原型輔酶Ⅱ—分子活化2O2-+H2O2.OH+OH-+1O2Glucose+NADP+G-6-P-dehydrogenasePentose-P+NADPHNADPH+O2Cytochromeb558NADP++O2-2O2-+2H+SuperoxidedismutaseH2O2+1O2超氧陰離子單態氧游離羥基

呼吸爆發RespiratoryBurst

吞噬作18H2O2+1O22O2-+2H+SuperoxidedismutaseH2O2+Cl-

myeloperoxidaseOCl-+H2OH2O+O22H2O2catalaseOCL-+H2O1O2+Cl-+H2O

呼吸爆發RespiratoryBurst

活性氯化物—氨基酸脫氨基,羥基—毒性醛類物質—強大殺菌H2O2+1O22O2-+2H+H2O2+Cl19NitricOxideDependentKillingNADPH,etciNOSNitricOxideNO--細菌,腫瘤細胞殺傷和細胞毒作用(Induciblenitricoxidesynthase)iNOS催化L-精氨酸和氧分子反應NO和胍氨酸NitricOxideDependentKilling20PathwaysofIntracellularKillingNOdependentkillingPathwaysofIntracellularKill212.氧非依賴性殺菌系統及其應用MediatorsofOxygenIndependentKillinginthePhago-lysosomeslysozymedefensinlowPH吞噬溶酶體形成--糖酵解--乳酸溶菌酶破壞G+菌壁肽聚糖蛋白，多肽在菌細胞脂質雙層—離子通道2.氧非依賴性殺菌系統及其應用Mediatorsof22二、參與和促進炎癥反應分泌多種（上百種）生物活性介質1）分泌趨化性細胞因子巨噬細胞炎癥蛋白(MIP-1α/β)、單核-巨噬細胞趨化性蛋白-1(MCP-1)、IL-8等

2）分泌促炎性活化因子IL-1,IL-6,IL-12,TNFa,IFNa/b、白三烯B4(LTB4)、PAF

3）補體分子：C3,B,D,P,H

4）凝血因子，血管生成因子，成纖維細胞刺激因子5）分泌多種胞外酶類溶菌酶、膠原酶等二、參與和促進炎癥反應分泌多種（上百種）生物活性介質23巨噬細胞分泌產物巨噬細胞分泌產物24三、對腫瘤和病毒感染等靶細胞殺傷作用

活化后的巨噬cell1）對無法吞噬的腫瘤和病毒感染等靶細胞，胞內的活性氧，活性氮，酶類物質釋放至胞外，發揮殺傷作用2）活化后的巨噬cell，可分泌大量的TNF-a，發揮殺傷作用3）在抗腫瘤和病毒特異性抗體存在下，也可通過ADCC效應發揮殺傷作用三、對腫瘤和病毒感染等靶細胞殺傷作用25四、加工處理提呈抗原，啟動特異性免疫應答

巨噬細胞表面T細胞識別

攝入外(內)源性抗原

抗原肽－MHC－－TCR-CD3--活化第一信號啟動特異性B7－－－－－CD28活化第二信號ICAM-1－－－LFA1

免疫應答Mφ-抗原降解產物胞吐→B細胞識別免疫應答Mφ-抗原降解產物胞吐→26五、免疫調節作用

通過分泌細胞因子調節免疫應答IL-1β：促T、B等增殖分化TNFα：促CTL活化、增殖分化IL-6：促B、T等IL-12、18：促T、NK等IL-10：抑制NK、Mφ等五、免疫調節作用27一、識別和清除抗原性異物四、加工處理提呈抗原，啟動特異性免疫應答三、對腫瘤和病毒感染等靶細胞殺傷作用二、參與和促進炎癥反應五、免疫調節作用一、識別和清除抗原性異物四、加工處理提呈抗原，三、對腫28１、細胞毒性作用３、占位性作用⌒活化巨噬細胞在免疫病理中作用2、關節慢性炎癥4、過量細胞因子釋放１、細胞毒性作用３、占位性作用⌒活化巨噬細胞在免疫病理中作29樹突狀細胞(dendriticcells，DC)樹突狀細胞30固有免疫的組成細胞課件31Dendriticcellsaremyeloid-stemcellderivedandlymphoid-stemcellderived,DCspecializedtopresentantigentoBorTcellsinordertoinitiateaadaptiveimmuneresponse.主要分布在外周免疫器官的淋巴濾泡。最有效的抗原呈遞細胞.誘導初始細胞活化-特異性免疫應答的始動者Dendriticcellsaremyeloid-st32ImportantsurfacemoleculesofDCCD40CD80/86CD11cCD83樹突細胞膜表面分子MHC-II黏附分子CD1a抗原呈遞Importantsurfacemoleculesof33成熟DC表面特征性標志為:CD1aCD11cCD83高表達MHCⅠ/Ⅱ類分子共刺激因子(B7和ICAM)成熟DC表面特征性標志為:34上皮組織中的LC（1，普通光鏡）捕捉外來抗原后即進入引流淋巴結的T細胞區，成為IDC（2，掃描電鏡照片）。1郎格漢斯細胞(Langerhan’scells)

存在表皮和胃腸上皮組織中的DC,細胞表面表達MHCⅡ類抗原、FcR、C3bR。上皮組織中的LC（1，普通光鏡）捕捉外來抗原后即進入引流淋巴35IDC表達高水平的MHC－II類分子和共刺激分子B7，具有激活T細胞的能力。2并指狀樹突細胞（interdigitatingDC）存在于淋巴組織的胸腺依賴區IDC表達高水平的MHC－II類分子和共刺激分子B7，2并36BcellsFDC3濾泡樹突細胞（folicularDC,FDC）存在于淋巴濾泡淋巴濾泡內的FDC通過Fc受體和補體受體捕獲被致敏的抗原，并將其遞呈給B細胞BcellsFDC3濾泡樹突細胞（folicularD37自然殺傷細胞

Naturalkillercell

自然殺傷細胞

Naturalkillercell

38NKcellsarelargegranularnon-Tnon-Blymphocytes.NKcellsareimportantininnateimmunitytovirusesandotherintracellularpathogens,aswellasinantibody-dependentcellmediatedcytotoxicity.Theyalsokillcertaintumorcells.NKcellsarelargegranularno39NK細胞主要分布在外周血和脾，不需抗原的預先刺激，即能殺傷靶細胞。在早期抗感染中有重要作用。NK細胞漿豐富，含有較大的嗜天青顆粒，也稱大顆粒淋巴細胞（LGL)。顆粒的含量與NK細胞的殺傷活性呈正相關。.NK細胞主要分布在外周血和脾，不需抗原的預先刺激，即能殺傷靶40

標志其他表達細胞人NK細胞表面標志標志41CD3-、CD56+、CD16+淋巴樣細胞鑒定為NK細胞CD3-、CD56+、CD16+42一、NK細胞的主要生物學功能1抗感染和抗腫瘤

NK細胞作用于靶細胞后殺傷作用出現早，在體外1小時、體內4小時即可見到殺傷效應。NK細胞的靶細胞主要有某些腫瘤細胞（包括部分細胞系）、病毒感染細胞、某些自身組織細胞（如血細胞）、寄生蟲等，因此NK細胞是機體抗腫瘤、抗感染的重要免疫因素，LAKcelletc.2免疫調節：

釋放細胞因子IFN-、IL-2、TNF-一、NK細胞的主要生物學功能1抗感染和抗腫瘤43二、NK細胞表面與其殺傷活化和殺傷抑制有關的受體（一）NK細胞表面識別HLAⅠ類的活化或抑制性受體（KIR,KLR)（二）NK細胞表面識別非HLAⅠ類的活化或抑制性受體（NKG2D,NCR)二、NK細胞表面與其殺傷活化和殺傷抑制44（一）NK細胞表面識別HLAⅠ類的活化或抑制性受體（KI(Ig)R,KL(lectin)R)（一）NK細胞表面識別HLAⅠ類的45固有免疫的組成細胞課件46阻止激活受體激活受體與人NK細胞上HLAⅠ類對應的受體有3個Ig樣結構域的KIR3DL2和KIR3DL1對應HLA-A和HLA-B，有2個Ig樣結構域的KIR2D對應HLA-C，有凝聚素的CD94與NKG2的二聚體和HLA-E反應，細胞內部的ITIM（immunoreceptortyrosinebasedinhibitorymotif)介導抑制細胞殺傷。細胞內結構域短的缺乏ITIM的KIR與有ITAM（immunoreceptortyrosinebasedactivationmotif)的DAP12分子非共價結合，再與HLAⅠ類分子反應，活化NK細胞。阻止激活受體激活受體與人NK細胞上HLAⅠ類對應的受47（二）NK細胞表面識別非HLAⅠ類分子配體的殺傷活化受體1、NKG2D(CD94):結合DAP10（含ITAM）識別MICA-B（腫瘤細胞表面）2、自然細胞毒性受體（NCR)NK特有標志(1)NKp46，NKp30(CD3):結合CD3（含ITAM）(2)NKp44(DAP-12)（活化標志）:結合DAP12（含ITAM）（二）NK細胞表面識別非HLAⅠ類48固有免疫的組成細胞課件49固有免疫的組成細胞課件501)穿孔素(perforin)/顆粒酶的作用途徑2)FasL/Fas(CD95)（靶細胞表面）的作用途徑3)TNF-alpha/TNFR-Ⅰ、Ⅱ

（靶細胞表面）作用途徑三、NK細胞殺傷靶細胞的作用機制DD+FADD--caspase8--apoptosis半胱天冬蛋白酶三、NK細胞殺傷靶細胞的作用機制DD+FADD--casp51TNFR-1圖示：CD95或TNFR-1與配體的結合引起受體三聚化，CD95胞漿區的死亡結構域與銜接蛋白FADD（MORT-1）結合，募集caspase8或caspase10。TNFR-1可通過TRADD和FADD激活caspase8或caspase10，也可以通過RIP和RAIDD激活caspase2。Caspase8進而激活下游caspases,最終導致靶細胞凋亡。TNFR-152固有免疫的組成細胞課件53NKCells--ADCChaveIgGFcreceptorrecognizeantibodycoatedtargetscouldbeNKcells(IgG),macrophages(IgG),eosinophils(IgE)orothercells(IgG)NK-cellNKCells--ADCCNK-cell54NKT細胞

主要分布：骨髓、肝、胸腺膜分子NK1.1、TCR-CD3復合體NKT特點TCR缺乏多樣性識別CD1分子提呈的脂類和糖脂類抗原不受MHC限制NKT細胞主要分布：骨髓、肝、胸腺55NKT的功能參與固有免疫的細胞細胞毒作用：組成性表達IL-12、IL-2等分泌穿孔素、表達FasL免疫調節作用：NKT分泌IL-4：促TH2、體液免疫NKT分泌IFNγ：促TH1、細胞免疫NKT分泌趨化因子：參與炎癥NKT的功能56LAK細胞,(lymphokineactivatedkillercells)淋巴因子激活的殺傷細胞。

人血液