中性粒細胞缺乏伴發熱的處理第1頁，課件共49頁，創作于2023年2月中性粒細胞缺乏伴發熱的定義及危害腫瘤病人感染風險分級中性粒細胞缺乏伴發熱的處理主要內容第2頁，課件共49頁，創作于2023年2月發熱：單次口溫≥38.3℃或≥38℃超過1小時中性粒細胞缺乏：＜500/mcL或＜1,000/mcL并預計在48小時下降至≤500/mcL中性粒細胞缺乏伴發熱的定義

亞太地區中性粒細胞減少伴不明原因發熱患者的抗生素應用規范(2005)NCCN癌癥相關感染防治指南第3頁，課件共49頁，創作于2023年2月中性粒細胞減少是血液科感染的主要危險因素蘇華芳,等..實用醫學雜志.2007;109-111.文細毛,等.中華醫院感染學雜志.2005;15(1):96-99.50%～77%的白血病患者出現白細胞和中性粒細胞不同程度的減少中性粒細胞數減少是惡性血液病患者血流感染的主要危險因素惡性血液病患者醫院血流感染危險因素分析因素OR值(95%CI)P值住院時間>30天4.667(1.906-11.426)<0.001中性粒細胞<2.0×109/L7.875(2.228-27.836)<0.001應用廣譜抗生素>1周9.036(3.437-23.752)<0.001動靜脈置管≥2天4.500(1.615-12.541)0.004回顧調查582例住院惡性血液病患者，對其中30例醫院血流感染患者進行單因素分析。結果顯示：住院時間>30天、中性粒細胞減少、不合理使用抗生素、動靜脈插管與惡性血液病患者血流感染有關第4頁，課件共49頁，創作于2023年2月粒缺患者的感染率顯著高于非粒缺患者李佩文,等.2005;5(11):40-42.HuangXJ,etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents26S(2005)S128-S132.對415例次血液病住院患者進行回顧性調查分析。結果顯示：中性粒細胞數<0.5×109/L組感染率顯著高于中性粒細胞數≥1.0×109/L組感染率=感染例次數/病人例次數16.03(21/131)29.60(37/125)91.82(146/159)0204060801001.0～0.5～0～中性粒細胞數(×109/L)感染率(%)組間比較,P<0.05第5頁，課件共49頁，創作于2023年2月中性粒細胞缺乏伴感染的特點病程進展迅速可突然發生膿毒血癥(Sepsis)早期感染很難通過臨床表現與一般病人區別因其粒細胞計數減少，嚴重感染的發病率高可在獲得明顯微生物學感染證據前死亡2002GuidelinesfortheUseofAntimicrobialAgentsinNeutropenicPatientswithCancer第6頁，課件共49頁，創作于2023年2月粒缺患者的死亡率顯著高于非粒缺患者LinMY,etal.AntimicrobAgentsChemother.2008;52(9):3188-94.中性粒細胞數（×109/L）OR值(95%CI)P值<0.1(與>0.5相比)6.00(3.09-11.67)<0.010.1-0.5(與>0.5相比)9.89(4.24-23.1)<0.01回顧調查2001~2006年美國1523例菌血癥患者，對其進行二變量協方差分析。結果顯示：與中性粒細胞數>0.5×109/L的患者相比，中性粒細胞數≤0.5×109/L患者的死亡率顯著增加1523例菌血癥患者死亡率的二變量協方差分析第7頁，課件共49頁，創作于2023年2月AdaptedwithpermissionfromKollefMHetal.Chest1999;115:462-474.ICU感染患者(n=655)的前瞻性定群研究中，接受起始適當抗生素治療患者的死亡率降低初始適當抗生素治療——降低死亡率P<0.001P<0.001醫院死亡率(%)不適當治療適當治療522442180102030405060全因死亡率感染相關死亡率2418第8頁，課件共49頁，創作于2023年2月不充分的初始經驗性抗菌治療正確的抗菌治療不恰當的抗菌治療病死率(%)01020304050607080菌血癥1社區獲得性菌血癥2金葡菌菌血癥3呼吸機相關肺炎4p<0.001p<0.05p=0.02p=0.02不充分初始治療增加死亡率研究顯示，不充分治療是病死率高的重要獨立危險因素1-4不充分初始治療分離到的病原菌對所使用的藥物不敏感5IbrahimEHetal,Chest2000;118:146-155.VallesJetal,Chest2003;123:1615-1624.KhatibRetal,EurJClinMicrobiolInfectDis2006;25:181-185.TeixeiraPJZetal,JHospInfect2007;65:361-367.TheAmericanThoracicSocietyandtheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.第9頁，課件共49頁，創作于2023年2月中性粒細胞缺乏伴發熱的定義及危害腫瘤病人感染風險度分級中性粒細胞缺乏伴發熱的處理主要內容第10頁，課件共49頁，創作于2023年2月腫瘤患者感染風險

低危大多數實體瘤的標準化療方案預計中性粒細胞減少小于7天 中危自體HSCT

淋巴瘤多發性骨髓瘤

CLL

嘌呤類似物治療（如，氟達拉賓，2-CdA）預計中性粒細胞減少7-10天 第11頁，課件共49頁，創作于2023年2月高危

異基因HSCT急性白血病誘導鞏固阿侖單抗（CAMPATH）治療大劑量皮質激素治療GVHD預計中性粒細胞減少大于10天腫瘤患者感染風險

第12頁，課件共49頁，創作于2023年2月腫瘤患者感染的易患因素

中性粒細胞減少腫瘤相關性免疫缺陷粘膜屏障破壞脾切除和功能性無脾糖皮質激素和其它淋巴毒性藥物的使用造血干細胞移植第13頁，課件共49頁，創作于2023年2月中性粒細胞缺乏伴發熱的定義及危害腫瘤病人感染風險分級中性粒細胞缺乏伴發熱的處理主要內容第14頁，課件共49頁，創作于2023年2月中性粒細胞缺乏伴發熱的初始評價特殊的病史和體檢：血管穿刺及置管皮膚肺和鼻竇消化道（口腔，咽，食管，小腸，直腸）會陰/肛周補充病史信息：主要合并疾病 最后一次化療的時間以前有記錄的感染史 最近抗生素治療/預防醫學史 HIV狀態第15頁，課件共49頁，創作于2023年2月中性粒細胞缺乏伴發熱的初期評價接觸史：家中成員有無相似癥狀寵物接觸史旅游史結核暴露史最近血液制品使用史實驗室/放射學評價：血常規包括分類，PLT，BUN，肌酐，電解質，LFT尿液分析血氧飽和度有呼吸道癥狀和體征的病人查胸部X線第16頁，課件共49頁，創作于2023年2月血培養×2次（每次2瓶，每瓶至少10ml）尿培養（有癥狀時）特殊部位培養：腹瀉（難辨梭狀芽胞菌，腸道病原菌檢測）皮膚（穿刺/活檢皮膚病變或傷口）血管穿刺處皮膚（有炎癥時，常規/真菌/分枝桿菌）病毒培養：粘膜或皮膚瘡疹/潰瘍病變鼻咽部呼吸道病毒（有癥狀，特別是季節性爆發期間）中性粒細胞缺乏伴發熱的病原學檢查第17頁，課件共49頁，創作于2023年2月經驗性治療選擇應基于：感染風險評估潛在的感染病原菌感染部位當地抗生素敏感性方式有無器官功能不全/藥物過敏既往的抗生素治療史中性粒細胞缺乏伴發熱的經驗性治療第18頁，課件共49頁，創作于2023年2月高危（以下任一因子）：住院期間發熱明顯的醫學合并癥或臨床不穩定預計嚴重粒細胞減少延長：≤100/mcL及≥7天肝功不全（轉氨酶＞正常值5倍）腎功不全（肌酐清除率＜30mL/分）未控制/進展性腫瘤臨床表現為肺炎或其它復雜感染使用阿侖單抗3-4級粘膜炎MASCC風險指數小于21感染風險評估住院靜脈治療第19頁，課件共49頁，創作于2023年2月感染風險評估低危（無以上因子，并具有多數以下情況）：門診病人出現發熱無需要住院治療或密切觀察的相關急性合并疾病預計嚴重粒細胞減少持續時間短（≤100/mcL＜7天）體能狀態良好（ECOG0-1）無肝功不全無腎功不全MASCC風險指數≥21住院或門診治療或家庭治療（設施良好的選擇性低危病人）第20頁，課件共49頁，創作于2023年2月特征

分值疾病負荷 無或輕微癥狀 5 中度癥狀 3無低血壓 5無COPD 4實體瘤或血液腫瘤既往無真菌感染 4無脫水 3門診病人 3年齡＜60歲 2MASCC風險計分模型KlasterskyJ,etal.JClinOncol2000;18(16):3038-51.第21頁，課件共49頁，創作于2023年2月粒細胞缺乏伴發熱的常見病原菌早期——細菌為主常見G+菌——凝固酶陰性葡萄球菌﹑金黃色葡萄球菌﹑草綠色鏈球菌和腸球菌常見G-菌——大腸桿菌類（如埃希氏大腸桿菌﹑克雷伯菌屬、腸桿菌屬）和銅綠假單胞菌。常見病毒——單純皰疹病毒（HSV）﹑呼吸道合胞病毒（RSV）﹑副流感病毒和流感病毒A和B。后期——念珠菌屬、曲霉菌和其它絲狀真菌。第22頁，課件共49頁，創作于2023年2月靜脈單藥治療（選擇其一）：

亞胺培南/西司他丁（1級）美羅培南（1級）哌拉西林/他唑巴坦（1級）頭孢吡肟（1級）頭孢他啶（2B級）

NCCN中性粒細胞缺乏伴發熱的經驗性治療第23頁，課件共49頁，創作于2023年2月NCCN中性粒細胞缺乏伴發熱的經驗性治療靜脈抗生素聯合治療：氨基糖甙類＋抗假單胞菌青霉素（1級）±β-內酰胺酶抑制劑（1級）氨基糖甙類＋廣譜頭孢菌素（頭孢吡肟，頭孢他啶）環丙沙星＋抗假單胞菌青霉素（1級）不推薦常規使用萬古霉素、利奈唑胺、達托霉素或奎奴普丁/達福普汀第24頁，課件共49頁，創作于2023年2月ImipenemmonotherapyforfeverandneutropeniaincancerpatientsFreifeldAG,WalshT,MarshallD,etal.JClinOncol.1995Jan;13(1):165-76.第25頁，課件共49頁，創作于2023年2月ARandomized,Open-Label,MulticenterComparativeStudyoftheEfficacyandSafetyofPiperacillin-TazobactamandCefepimefortheEmpiricalTreatmentofFebrileNeutropenicEpisodesinPatientswithHematologicMalignancies

ClinInfectDis.2006Aug15;43(4):447-59.Epub2006Jul10.第26頁，課件共49頁，創作于2023年2月第27頁，課件共49頁，創作于2023年2月Clinicalexperiencewithsingleagentandcombinationregimensinthemanagementofinfectioninthefebrileneutropenicpatient.AmJMed.1996Jun24;100(6A):83S-89S

第28頁，課件共49頁，創作于2023年2月2010IDSA指南低危高危環丙沙星+阿莫西林/克拉維酸口服用藥靜脈用藥不需要萬古需要萬古碳青酶烯類(泰能、美平）頭孢他啶馬斯平特治星?氨基糖甙類

+碳青酶烯類(泰能、美平）頭孢他啶馬斯平特治星?萬古霉素+氨基糖甙類

+碳青酶烯類(泰能、美平）頭孢他啶馬斯平特治星?第29頁，課件共49頁，創作于2023年2月抗細菌藥

在中性粒細胞減少性發熱的隨機試驗中，最近的薈萃分析顯示頭孢吡肟增加死亡率。YahavD,etal.LanctInfectDis2007;7(5):338-348哌拉西林/他唑巴坦可干擾半乳甘露聚糖檢測。第30頁，課件共49頁，創作于2023年2月抗細菌藥第31頁，課件共49頁，創作于2023年2月特殊部位評價第32頁，課件共49頁，創作于2023年2月特殊部位評價第33頁，課件共49頁，創作于2023年2月特殊部位評價第34頁，課件共49頁，創作于2023年2月經驗性治療后隨訪

特定部位檢查實驗室檢測和培養： 復查血培養，記錄細菌血癥﹑真菌血癥清除情況評價治療反應和藥物毒性： 發熱趨勢 感染的癥狀和體征評價藥物毒性包括重要器官毒性（LFT和腎功能檢測，至少每周2次）第35頁，課件共49頁，創作于2023年2月3-5天內評價對經驗治療的反應有反應發熱趨勢下降感染的癥狀和體征穩定或改善病人血流動力學穩定不改變初期經驗治療方案如果初期治療中已用萬古霉素，繼續治療療程初期抗生素至少用至中性粒細胞計數≥500/mcL并繼續增加時第36頁，課件共49頁，創作于2023年2月感染部位及病原菌 治療持續時間皮膚/軟組織 7-14天血源感染（無并發癥） 革蘭氏陰性菌 10-14天 革蘭氏陽性菌 7-14天 金葡菌 第一次血培養陰性后≥2周 酵母菌 第一次血培養陰性后≥2周

感染治療持續時間建議注：對具體病人而言可能需要修改。

第37頁，課件共49頁，創作于2023年2月感染治療持續時間建議（續）感染部位及病原菌 治療持續時間鼻竇炎 14-21天細菌性肺炎 10-21天真菌 念珠菌 血培養第一次陰性后最少2周 霉菌（如曲霉菌） 最少12周注：下列情況考慮拔除導管——念珠菌，金葡菌，銅綠假單胞菌，棒狀桿菌，不動桿菌和黃桿菌屬第38頁，課件共49頁，創作于2023年2月3-5天內評價對經驗治療的反應無反應持續或間歇性發熱感染的癥狀和體征無改善血流動力學不穩定血培養持續陽性穩定繼續目前的抗生素治療：不必要單純以中性粒細胞減少性發熱為基礎來調整抗生素不穩定廣譜覆蓋包括厭氧菌﹑耐藥G-桿菌和耐藥G+菌考慮加G-CSF或GM-CSF（2B級）確保覆蓋念珠菌咨詢感染科專家第39頁，課件共49頁，創作于2023年2月

經驗性抗生素治療≥4天仍發熱者，考慮具有抗霉菌活性的抗真菌治療。對威脅生命的難治性細菌或真菌感染，考慮粒細胞輸注（2B級）治療持續時間依賴于臨床過程﹑中性粒細胞恢復情況﹑藥物毒性及感染科專家的意見3-5天內評價對經驗治療的反應第40頁，課件共49頁，創作于2023年2月抗真菌藥第41頁，課件共49頁，創作于2023年2月抗真菌藥第42頁，課件共49頁，創作于2023年2月抗真菌藥第43頁，課件共49頁，創作于2023年2月治療有反應的病人不明原因發熱的處理中性粒細胞≥500/mcL中性粒細胞＜500/mcL停止治療繼續目前方案直至中性粒細胞恢復 或改為口服抗生素直至中性粒細胞恢復（環丙沙星500mgQ8h＋阿莫西林/克拉維酸鉀500mgQ8h） 或如果病人保持穩定，考慮7-14天后停止抗生素（2B級）第44頁，課件共49頁，創作于2023年2月正確使用萬古霉素和其它抗G+藥物萬古霉素不應在發熱和中性粒細胞減少的初期治療中常規使用。除非有以