藥理學

pharmacology長治醫學院藥理教研室郭春花

第三章藥物代謝動力學

藥物分子的跨膜轉運一、藥物通過細胞膜的方式濾過(filtration):藥物借助流體靜壓或滲透壓通過膜的水性信道到達另一側。被動轉運。簡單擴散(simplediffusion):非極性藥物以其所具有的脂溶性溶解于細胞膜的脂質層，順濃度差通過膜。屬被動轉運，其擴散速度與膜兩側藥物濃度差和藥物脂溶性成正比。但藥物必須先溶解于體液才能抵達細胞膜，水溶性太低同樣不利于通過細胞膜，故藥物仍需要有一定的水溶性才能迅速通過細胞膜。藥物跨膜轉運主動轉運易化擴散簡單擴散脂質擴散濾過水溶性擴散被動轉運細胞外細胞膜細胞內載體轉運絕大多數藥物為弱酸性或弱堿性電解質，在體液內有不同程度解離，非解離型藥物疏水而親脂，易通過細胞膜；離子型藥物極性高，不易通過細胞膜的脂質層，該現象稱離子障。影響藥物通透細胞膜的因素：藥物的解離度和體液pH、膜面積、膜厚度、膜兩側的濃度差、血流量的改變可影響細胞膜兩側的藥物濃度差規律：酸性藥物在酸性環境中，非離子型藥濃增加，易于跨膜轉運，堿性藥物在堿性環境中易于跨膜轉運。載體轉運

特點：選擇性；飽和性；競爭性主動轉運：藥物從低濃度側向高濃度側轉運，需要耗能。易化擴散：是一種被動轉運，不需要耗能,不能逆電化學差轉運，可加快藥物轉運速率。§1藥物的體內過程

一、吸收（absorption）口服：飲水量、是否空腹、胃腸道的pH值、藥物顆粒大小、胃腸道內容物的理化性質及胃腸道的酸和酶均可影響吸收。胃腸道pH值：分子型藥物比離子型藥物易于吸收，一般胃液pH為1.0左右，受水和食物影響。餐后pH可增至3～5，小腸pH為5～7胃排空速率：胃排空速率主要受內容物影響首關效應：首關消除（firstpasselimination）藥物在通過腸粘膜和肝臟時，因經過滅活代謝而進入體循環的藥量減少現象。又稱首關代謝或首關效應或第一關卡效應。舌下含服：可使脂溶性藥物按簡單擴散的方式從舌下靜脈或口腔粘摸吸收,面積雖小,但吸收速度較快且不經過首關消除，適用于高效能的藥物。直腸給藥：直腸中、下段的毛細血管血液下痔和中痔靜脈下腔靜脈，其間不經過肝臟，直腸上段的毛細血管血液上痔靜脈門靜脈;上和中痔靜脈間有廣泛的側枝循環,故直腸給藥僅50%可繞過肝臟。局部用藥：眼、鼻、咽喉和陰道給藥可產生局部作用；直腸、皮膚給藥即可產生局部也可產生全身作用，如硝酸甘油軟膏。注射給藥：靜脈注射動脈和鞘內注射肌肉和皮下注射：局部血流量和藥物制劑。藥物水溶液既以簡單擴散方式通過毛細血管上皮細胞的脂質層，又以濾過方式經上皮細胞間隙進入血液，故吸收快；將藥物溶于油內注射可減慢藥物吸收而起存儲作用。吸入：肺泡表面積大，血流豐富，只要具有一定溶解度的氣態藥物可經肺迅速吸收。靜脈內給藥無吸收過程其它給藥途徑按吸收速度排序：

吸入→舌下→直腸→肌注→皮下→口服→皮膚

二、分布（distrbution）血漿蛋白結合率：弱酸性藥物主要與白蛋白結合,弱堿性藥物除與白蛋白結合外,還常與脂蛋白及α1-酸性糖蛋白結合。特點：分子量變大，不能進行跨膜轉運；暫時失去藥理活性;可逆性,結合型與游離型藥物之間保持動態平衡,故藥物與血漿蛋白結合就成為藥物在血液中的暫存形式;特異性低，多種藥物合用時可發生競爭性置換現象。如華法林（99%）與保泰松（90%）合用。器官血流量：組織細胞結合：藥物與某些組織細胞成分有特殊的親和力，使這些組織中的藥物濃度高于血漿游離藥物濃度。體液的pH：生理情況下,細胞內液為7.0,細胞外液為7.4，弱堿性藥在細胞內較多,弱酸性藥在細胞外較多,利用該原理可輸入碳酸氫鈉堿化血液和尿液,使腦細胞中的苯巴比妥向血漿轉移并加速自尿排出。體內屏障血-腦脊液屏障:指血液和腦脊液、血液與腦細胞、腦細胞與腦脊液之間的屏障。腦內毛細血管內皮細胞之間無間隙，外表面幾乎為星形膠質細胞包圍，故只有脂溶性高的藥物才能通過；但有炎癥時通透性可增加。胎盤屏障:胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。血眼屏障:血中藥物難進入房水、晶狀體和玻璃體等組織，故眼病以局部用藥為好。三、代謝（metabolism）（一）藥物代謝部位及酶部位:多數藥物在肝,少數在胃腸道、肺、皮膚及腎。代謝酶：專一性酶：如膽堿酯酶——Ach

肝藥酶：肝臟微粒體混合功能氧化酶系--細胞色素P450單氧化酶系（cytochrome，CYP450）（二）代謝步驟Ⅰ相反應：氧化還原水解，使藥物生成極性較高的的產物，多無活性（滅活）；少數藥物仍有活性甚至活性增加（活化），環磷酰胺——磷酰胺氮芥。Ⅱ相反應：原藥或代謝物與體內葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等結合，生成具有高度極性結合物經尿排泄。（三）藥物代謝酶的誘導和抑制肝藥酶誘導劑：能使藥酶活性增強或合成加速的藥物。如：苯巴比妥肝藥酶抑制劑：能使藥酶活性減弱或合成減慢的藥物。如：西咪替丁四、排泄（excretion）（一）腎臟排泄1.腎小球濾過和重吸收：游離型藥物及代謝物均可經腎小球濾過，部分藥物在遠曲小管以被動擴散的方式被重吸收，但只有非離子型藥物才能被重吸收,仍然遵循“藥物跨膜轉運規律”。2.腎小管分泌：有些藥物在近曲小管由載體主動轉運入腎小管，有兩個分泌通道：酸性和堿性。經同一載體分泌的藥物可競爭轉運載體而發生競爭性抑制。(二)消化道排泄

1.膽汁排泄：被分泌到膽汁內的藥物及代謝物經由膽道及膽總管進入腸腔，部分藥物可再經小腸上皮細胞吸收經肝臟進入血液，這種肝、膽汁、小腸間的循環稱——肝腸循環※（enterohepaticcycle）

2.胃腸道排泄：當堿性藥物在血內濃度很高時，經擴散進入胃內，幾乎完全解離，吸收很少，洗胃可清除胃內藥物，如進入腸道內可重新被吸收。糞中藥物多是口服未吸收的。（三）其他途徑排泄：藥物也可經汗液、唾液、淚液、乳汁、皮膚和頭發排泄。

一、時量關系：指血漿藥濃隨時間而發生變化的規律。起效吸收分布過程代謝排泄過程藥-時曲線§2藥物的速率過程二、藥動學常用參數及意義血漿半衰期t1/2(halflife)意義確定給藥次數；估計停藥后藥物消除的時間；預計連續用藥后達到穩態血藥濃度的時間；藥物分類的依據。AUC（areaundercurve）即藥濃-時間曲線下所覆蓋的面積，其大小代表藥物進入血液循環的總量。生物利用度(bioavailability，F)指能被機體吸收進入體循環的藥物相對量和速度，與藥物作用的強度和速度有關；是藥物制劑質量的一個重要指標。生物利用度（F）=AD×100%×絕對生物利用度=

AUC血管外給藥AUC靜脈給藥100%×相對生物利用度=AUC受試藥物AUC標準藥物100%某藥劑量相等的三種制劑的F比較

F相等,但Tpeak及Cmax不等表觀分布容積（apparentvolumeofdistribution）指血漿和組織內藥物分布達到平衡后，按此時的血漿藥濃推算體內藥物總量在理論上應占有的體液容積。Vd=A/C0意義：進行血藥濃度與藥量的換算可推測藥物在體內的分布情況,Vd值越大，藥物進入組織越多

如體重70kg的人，總體液約為42L(占體重60%)5L—血漿中;10-20L—細胞外液40L—全身體液;100L—某一器官或組織間接反映藥物與血漿蛋白的結合情況；血漿清除率（clearance，CL）：指單位時間內有多少毫升血漿中所含藥物被機體清除。它是肝、腎和其它所有消除器官清除藥物的總和。CL=A/AUC0→∞零級消除動力學（恒量消除）：單位時間內消除恒定數量的藥量。特點：t1/2

隨血藥濃度高低變化。一級消除動力學（恒比消除）單位時間內消除恒定比例的藥量。特點:

t1/2是一個恒定值，不隨血藥濃度變化。

穩態血藥濃度（stead-stateconcentration）按恒比消除的藥物，以恒速恒量給藥后，體內藥物總量逐漸增加，直至從體內消除的藥量等于進入體內的藥量時，體內藥量不再明顯增加而達到穩定狀態，一般需4～5個半衰期。增加劑量或縮短給藥間隔時間均不能提前達到穩態，只能提高藥物濃度；若急需達到穩態控制病情時，可加大首次藥量（負荷量），然后給維持量。一級動力學消除與累積量半衰期體內殘留被消除反復用藥個數藥量(%)藥量(%)累積量（%）

1

5050502257575312.587.587.546.2593.593.553.1296.8896.8861.5698.4498.4470.7899.2299.22

連續恒速給藥時的藥-時曲線

約經5個半衰期血藥濃度達到穩態。給藥間