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文檔簡介

膽堿受體激動藥第一節(jié)M膽堿受體激動藥muscarinicreceptoragonist第二節(jié)N膽堿受體激動藥Nicotinicreceptoragonists授課內(nèi)容2膽堿受體激動藥1.掌握毛果蕓香堿的藥理作用、臨床應(yīng)用及應(yīng)用注意事項。2.熟悉乙酰膽堿的藥理作用。3.了解膽堿受體激動藥的分類及代表藥物。教學(xué)要求3膽堿受體激動藥膽堿受體激動藥AcetylcholinereceptoragonistsarechemicalsthatrecognizeanddirectlybindtotheAChRsinthecentralandperipheralnervoussystems.ThesedrugsmimictheeffectsofAChandsocausemuscariniceffectsornicotiniceffectsintheperipheralandcentralnervoussystems.4膽堿受體激動藥第1節(jié)M膽堿受體激動藥MuscarinicReceptorAgonist5膽堿受體激動藥1.膽堿酯類(cholineesters):乙酰膽堿等M、N受體均興奮,但以M受體為主2.擬膽堿生物堿類(alkaloids):毛果蕓香堿等主要興奮M膽堿受體

6膽堿受體激動藥藥理作用:激動M受體、N受體;M樣作用、N樣作用。

1.心血管系統(tǒng)

血管擴張內(nèi)皮依賴性。減慢心率減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導(dǎo)減弱心肌收縮力縮短心房不應(yīng)期一、乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)第一節(jié)M膽堿受體激動藥7膽堿受體激動藥

乙酰膽堿擴張去甲腎上腺素引起的血管收縮作用依賴于血管內(nèi)皮的完整性(A),如內(nèi)皮細胞受損(M3-受體,在體時激動突觸前膜M1受體,減少腎上腺能神經(jīng)末梢釋放NE,二者與Ach擴張血管有關(guān)),則ACh的擴張血管作用消失(B)---研究某些藥物的擴血管作用機制A:血管內(nèi)皮完整

B:血管內(nèi)皮受損

第一節(jié)M膽堿受體激動藥8膽堿受體激動藥BloodvesselsArteries(動脈)dilation(viaEDRF)constriction(high-dosedirecteffect)Heartsinoatrialnode(竇房結(jié))decreaseinrate(negativechronotropiceffect)負性頻率(增加最大舒張電位,降低自律性)Atria(心房)decreaseincontractilestrength(negativeinotropy)負性肌力

decreaseinrefractoryperiod縮短不應(yīng)期atrioventricularnode(房室結(jié))decreaseinconductionvelocity(negativedromotropy,負性傳導(dǎo)).increaseinrefractoryperiod(延長不應(yīng)期)Ventricles(心室)smalldecreaseincontractilestrength(心室迷走神經(jīng)支配較少)第一節(jié)M膽堿受體激動藥9膽堿受體激動藥

胃腸道

泌尿道

其他腺體眼神經(jīng)節(jié)和骨骼肌中樞支氣管第一節(jié)M膽堿受體激動藥10膽堿受體激動藥gastrointestinaltract(消化道蠕動增加,排空快)Motility(蠕動)increaseSphincters(括約?。﹔elaxationSecretion(分泌)stimulationurinarybladder(泌尿道易于排尿)detrusor(逼尿?。ヽontractiontrigoneandsphincter(三角肌和括約肌)relaxation

第一節(jié)M膽堿受體激動藥11膽堿受體激動藥glandssweat,salivary,lacrimal,

nasopharyngealsecretionEyesphinctermuscleofiris(虹膜括約肌肌肉)contraction(miosis,瞳孔縮小,)ciliarymuscle(睫狀肌)contractionfornearvisionLung(肺)bronchialmuscle(支氣管)contraction(bronchoconstriction)bronchialglandsstimulation第一節(jié)M膽堿受體激動藥12膽堿受體激動藥二、毛果蕓香堿(pilocarpine,匹魯卡品)1.眼縮瞳降低眼內(nèi)壓調(diào)節(jié)痙攣2.腺體

較大劑量汗腺、唾液腺分泌旺盛,其他腺體分泌增加。虹膜角膜睫狀體松弛懸韌帶拉緊晶狀體扁平懸韌帶松弛晶狀體變凸調(diào)節(jié)于視遠物清楚睫狀體收縮調(diào)節(jié)于視近物清楚藥物對眼的調(diào)節(jié)

左:M膽堿受體阻斷藥的作用右:M膽堿受體激動藥的作用第一節(jié)M膽堿受體激動藥藥理作用激動M受體匹魯卡品虹膜角膜睫狀體松弛懸韌帶拉緊晶狀體扁平懸韌帶松弛晶狀體變凸調(diào)節(jié)于視遠物清楚睫狀體收縮調(diào)節(jié)于視近物清楚藥物對眼的調(diào)節(jié)

左:M膽堿受體阻斷藥的作用右:M膽堿受體激動藥的作用匹魯卡品阿托品13膽堿受體激動藥Iris,cilliarymuscles,andSchelemmcanalIris,cilliarymuscles,Schelemmcanal虹膜,睫狀肌肉,房水房水回流通路房水14膽堿受體激動藥PilocarpineAtropine15膽堿受體激動藥

用途:比較降眼壓藥物特點青光眼(glaucoma):開角型(早期)閉角型:虹膜炎(與阿托品交替使用,防治粘聯(lián))其他(放療口腔黏膜干燥、阿托品中毒解救)不良反應(yīng)/注意事項壓迫內(nèi)眥,防止過量吸收,中毒使用阿托品解救。影響視覺。第一節(jié)M膽堿受體激動藥16膽堿受體激動藥毒蕈堿(muscarine)

經(jīng)典的M膽堿受體激動藥。絲蓋傘菌屬和杯傘菌屬含較高毒蕈堿成分,毒蕈堿中毒癥狀:表現(xiàn):流涎、流淚、惡心、嘔吐、頭痛、視覺障礙、腹部絞痛、腹瀉、支氣管痙攣、心動過緩、血壓下降和休克等。治療:每隔30min,肌內(nèi)注射1~2mg阿托品第一節(jié)M膽堿受體激動藥17膽堿受體激動藥第6-(2)章抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥AnticholinesteraseDrugsand

CholinesteraseReactivators

18膽堿受體激動藥第1節(jié)乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程第2節(jié)抗膽堿酯酶藥易逆性抗膽堿酯酶藥難逆性抗膽堿酯酶藥-有機磷酸酯類授課內(nèi)容19膽堿受體激動藥掌握:1.有機磷酸酯類中毒機制、表現(xiàn)及其治療;2.掌握新斯的明的藥理作用及臨床應(yīng)用。熟悉:膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程。了解:常用易逆性抗膽堿酯酶藥物的特點教學(xué)要求20膽堿受體激動藥第1節(jié)乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程Cholinesterasehydrolysesacetylcholineprocess21膽堿受體激動藥乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿經(jīng)過的3個過程22膽堿受體激動藥靜電引力結(jié)合共價鍵結(jié)合絲氨酸羥基谷氨酸殘基季銨陽離子頭羰基碳水解裂解結(jié)合可逆反應(yīng)23膽堿受體激動藥強;一酶分子可水解3×105分子Ach。膽堿酯酶

分為真性膽堿酯酶和假性膽堿酯酶。真性膽堿酯酶假性膽堿酯酶特異性分布活性較高主要存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙、特別是終板突出后膜的皺摺中量多。也存在于神經(jīng)元內(nèi)和紅細胞中。較低,可水解其它膽堿酯類,如琥珀膽堿(除極化型肌松藥)廣泛存在于神經(jīng)膠質(zhì)細胞、血漿、肝、腎、腸中。24膽堿受體激動藥第2節(jié)抗膽堿脂酶藥Anticholinesterasedrugs25膽堿受體激動藥藥理作用(擬膽堿作用)

眼:(毒扁豆堿比較毛果蕓香堿)縮瞳調(diào)節(jié)痙攣降低眼內(nèi)壓第2節(jié)抗膽堿酯酶藥26膽堿受體激動藥

胃腸道(新斯的明)胃收縮,胃酸分泌食道蠕動,張力增加小腸、大腸(尤其結(jié)腸)活動,腸內(nèi)容排出第2節(jié)抗膽堿酯酶藥27膽堿受體激動藥骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭(雙重作用)--新斯的明-抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE,乙酰膽堿適度堆積,直接興奮作用-可逆轉(zhuǎn)由競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥引起的肌肉松弛,但不能拮抗除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹。-治療劑量時,骨骼肌收縮力增強-大劑量時,肌纖維震顫,肌張力下降。第2節(jié)抗膽堿酯酶藥28膽堿受體激動藥心血管系統(tǒng)(新斯的明)負性頻率、負性傳導(dǎo)、負性肌力作用心排出量下降第2節(jié)抗膽堿酯酶藥29膽堿受體激動藥

其他部位作用增加腺體分泌(高劑量,基礎(chǔ)分泌率)收縮細支氣管平滑肌收縮輸尿管平滑肌興奮中樞,高劑量引起抑制或麻痹(他克林)心血管系統(tǒng)第2節(jié)抗膽堿酯酶藥30膽堿受體激動藥臨床應(yīng)用重癥肌無力(myastheniagravis)—新斯的明

腹氣脹及尿潴留—新斯的明

青光眼(glaucoma)--毒扁豆堿解毒治療(毛果蕓香堿)--毒扁豆堿、新斯的明阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease)他克林第2節(jié)抗膽堿酯酶藥31膽堿受體激動藥新斯的明Neostigmine化構(gòu)中含季銨基團,極性大。 1.p.o生物利用度低 2.不易透過BBB(與他克林比較) 3.不易透過角膜(與毒扁豆堿比較)第2節(jié)抗膽堿酯酶藥一、可逆性膽堿酯酶抑制藥32膽堿受體激動藥EffectofneostigmineonAChE新斯的明作用機制33膽堿受體激動藥Actionofneostigmineonacetylcholinesterase34膽堿受體激動藥N-------H-O—+N-H—+O復(fù)合物+CON(CH3)2N-:-O—新斯地明NOHCH3H3CH3C+3-羥苯三甲胺二甲胺基甲酰化酶+H2ONOHCH3H3CH3C+3-羥苯三甲胺+N-------H-O—+二甲胺基甲酸酶暫時失活,Ach堆積35膽堿受體激動藥Pharmacologicaleffects(藥理作用)bindingtoAChE,butslowlyhydrolysisinhibitingAChEactivityPropertiesofEffects(特點)strongereffectonskeletalmusclesAChE(-),AChrelease,stimulatingNMreceptoreffectiveonGItractandurinarybladdermorepolarandcannotenterCNSrelativelyineffectiveoncardiovascularsystem

,glands,eye36膽堿受體激動藥(1)Myastheniagravis(重癥肌無力):symptomatictreatment,overdose:cholinergiccrisis(膽堿能危象)(2)Paralyticileusandbladder(手術(shù)后腸道及膀胱麻痹):postoperativeabdominaldistensionandurinaryretention(3)Antidotefornondepolarizingskeletalmusclerelaxantspoisoning(解除非除極化型肌松藥中毒)(4)Paroxysmalsuperventriculartachycardia(陣發(fā)性室上性心動過速,PSVT)Clinicaluses37膽堿受體激動藥

Adverseeffects(1)Cholinergiceffects(膽堿能影響):

muscarinicandnicotiniceffects,treatedwithatropine(muscarinic)(過量可產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹痛、肌肉顫動,M樣、N樣作用)(2)Contraindications:

mechanicalileus(機械性腸梗阻)urinaryobstruction(尿路阻塞)bronchialasthma(支氣管哮喘)poisoningofdepolarizingskeletalmusclerelaxants(除極化型肌松藥中毒,減少司可林代謝)38膽堿受體激動藥毒扁豆堿(Physostigmine,依色林,Eserine)局部用于眼科用途與毛果蕓香堿相同與毛果蕓香堿不同:機制不同作用快、強、久,刺激性強吸收作用機制與新斯的明相似與新斯的明不同:P.O、注射易吸收(叔銨)易透過BBB(中樞作用)易透過角膜39膽堿受體激動藥

有機磷酸酯類:殺蟲劑化學(xué)武器急慢性中毒二、難逆性抗AChE藥40膽堿受體激動藥有機磷酸酯類的中毒及解救41膽堿受體激動藥概述毒理臨床表現(xiàn)解救:1、除毒2、解毒中毒途徑診斷42膽堿受體激動藥中毒途徑:胃腸道、呼吸道、皮膚和粘膜毒理:持續(xù)抑制ChE→Ach大量堆積分類:劇毒、強毒、低毒43膽堿受體激動藥IrreversiblybindingtoestericsiteofAChEbycovalentattachment-phosphorylatedAChE中毒機制磷?;憠A酯酶,不易自動水解親電子性酯解部絲氨酸羥基,親核性氧原子與磷原子共價鍵結(jié)合,老化—單烷氧基磷?;憠A酯酶。陰離子部44膽堿受體激動藥有機磷酸酯類的磷原子具有親電子性,與AChE酯解部位絲氨酸羥基上具有親核性的氧原子以共價鍵結(jié)合,形成磷?;疉ChE,該磷?;覆荒茏孕兴猓╪ospontaneoushydrolysis),從而使AChE喪失活性,造成ACh在體內(nèi)大量積聚,引起一系列中毒癥狀。磷酰化AChE容易“老化”,應(yīng)及時用解磷定解救。有機磷酸酯類中毒機制45膽堿受體激動藥46膽堿受體激動藥

急性毒性(結(jié)合藥理學(xué)實驗講解):

輕癥——M-R+(眼、腺體、平滑肌、心、血管)

中度——M-R+、N-R+(…骨骼?。?/p>

重度——M-R+、N-R+、

CNS+→-臨床表現(xiàn)慢性中毒:

主要癥狀有神經(jīng)衰弱、腹脹、多汗等。47膽堿受體激動藥1.M樣作用(1)眼睛(2)腺體(3)呼吸系統(tǒng)(4)胃腸道系統(tǒng)(5)泌尿系統(tǒng)(6)心血管系統(tǒng)48膽堿受體激動藥(1)神經(jīng)節(jié)興奮(2)胃腸道、腺體、眼睛以M樣作用占主導(dǎo)地位(3)心血管血壓上升,心律失常(4)骨骼肌NM受體激動肌束顫動、肌無力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹2.N樣作用49膽堿受體激動藥

3.CNS癥狀早期興奮為主,后期轉(zhuǎn)為抑制,中毒晚期出現(xiàn)呼吸中樞麻痹、血管運動中樞抑制(致死原因)

50膽堿受體激動藥慢性中毒:多數(shù)發(fā)生于生產(chǎn)農(nóng)藥的工人或長期接觸農(nóng)藥的人員,表現(xiàn)為植物神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂:頭痛、頭暈、失眠,偶有肌肉顫動和瞳孔縮小等。51膽堿受體激動藥病史+臨床表現(xiàn)+輔助檢查1.清除體內(nèi)毒物:脫離現(xiàn)場,減少吸收,促進排泄。2.合理使用解救藥:早用、合用、反復(fù)用、阿托品化對因治療:解磷定—骨骼肌明顯,M癥狀緩解不明顯(不全面)對癥治療:阿托品-M癥狀緩解(不全面)3.其他輔助處理ChE活力診斷標準解救原則52膽堿受體激動藥碘解磷定作用機理:緩解N樣癥狀,骨骼肌作用明顯

①使磷?;疌hE脫磷酸,恢復(fù)ChE活性。②與游離的有機磷酸酯結(jié)合③與ChE結(jié)合,減少有機磷酸酯與ChE結(jié)合。該藥T1/2=1小時,故應(yīng)每小時反復(fù)給藥。應(yīng)用原則:早用(老化)氯磷定≈碘解磷定,但副作用較小,方便(肌注、靜注)。ChE復(fù)活劑53膽堿受體激動藥酶復(fù)活機制解磷定正電荷的季銨氮與磷?;疉ChE的陰離子部位通過靜電引力結(jié)合,其肟基(=N-OH)與磷酰化AChE的磷?;纬晒矁r鍵,生成磷酰化AChE和碘解磷定的復(fù)合物,后者進一步裂解成磷?;饨饬锥ㄓ赡蚺懦?,同時使AChE游離出來,恢復(fù)其活性。54膽堿受體激動藥12解毒機制解磷定有機磷AchE55膽堿受體激動藥機理:M-R阻斷作用:對抗M樣癥狀,部分中樞抑制癥狀原則:足量(阿托品化)、反復(fù)使用阿托品:56膽堿受體激動藥第7章M膽堿受體阻斷藥MuscarinicReceptorAntagonists

57膽堿受體激動藥第一節(jié)阿托品和阿托品類生物堿第二節(jié)顛茄生物堿的合成、半合成代用品授課內(nèi)容58膽堿受體激動藥1.掌握阿托品的藥理作用、作用機制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。2.熟悉東茛菪堿、山茛菪堿的作用特點和臨床應(yīng)用。阿托品合成代用品的分類。3.了解溴丙胺太林、貝那替秦(胃復(fù)康)、哌侖西平的作用特點。教學(xué)要求59膽堿受體激動藥第1節(jié)阿托品和阿托品類生物堿AtropineandAtropine-likealkaloids

60膽堿受體激動藥第1節(jié)

阿托品和阿托品類生物堿顛茄曼陀羅莨菪阿托品61膽堿受體激動藥唐古特莨菪山莨宕堿洋金花

Daturametel

東莨宕堿

62膽堿受體激動藥膽堿受體阻斷藥(cholinoceptorblockingdrugs)

據(jù)受體不同分類:

M1、M2、M3、N1、N2膽堿受體阻斷藥據(jù)用途不同分類:

平滑肌解痙藥神經(jīng)節(jié)阻斷藥骨骼肌松弛藥中樞抗膽堿藥63膽堿受體激動藥Atropine阿托品阿托品對M受體高選,但亞型選擇性低,作用廣,副作用多。器官敏感性依次為:

腺體—眼睛—心率—膀胱和胃腸道平滑肌—中樞

Atropineishighlyselectiveformuscarinicreceptors.AtropinedoesnotdistinguishM1,M2andM3subgroupsofmuscarinicreceptors.Itspotencyatnicotinicreceptorsismuchlowerthanthatatmuscarinicreceptors.

65膽堿受體激動藥PharmacologicalEffects(藥理作用)(1)InhibitionofExocrineGlandSecretion

salivary,sweatglands強tear,respiratorytractglands中relativelyineffective:GItract弱(2)Eye

mydriasis擴瞳riseinintraocularpressure升高眼內(nèi)壓

paralysisofaccommodation

調(diào)節(jié)麻痹

視遠物清Atropine阿托品66膽堿受體激動藥房水回路前房角虹膜括約肌睫狀肌67膽堿受體激動藥pilocarpineatropine68膽堿受體激動藥(3)Heat

HR↓:becauseofM1blockade;

HR↑:

ifvagaltone↑(迷走張力高時)

A-Vconduction↑:

ifvagaltone↑

治療量(0.4-0.6mg)的阿托品有時可減慢心率,可能與突出前膜M1受體阻斷,增加Ach釋放有關(guān)(突出前膜M1受體參與負反饋)較大劑量(1-2mg)解除迷走神經(jīng)抑制,加快心率。(4)AntispamodicActiononSmoothMuscle:敏感sensitive:GI,urinarybladder(spasmodicstate)中敏感relativelyinsensitive:bileduct,urinarytract,bronchialtract不敏感insensitive:uterusAtropine阿托品69膽堿受體激動藥(5)BloodVesselsandBloodPressure

Therapeuticdoses:noremarkableeffect

Largerdoses:vasodilatation

intheskin(indirect)andinsepticshock(感染性休克)(機制未明:可能與汗腺分泌減少,代償性散熱,體表血管擴張,也可能為直接擴張血管作用)(6)CentralStimulation:LargerdosesAtropine阿托品70膽堿受體激動藥ClinicalUses(應(yīng)用)(1)SpasmsofSmoothMuscles(解除平滑肌痙攣)GI,biliaryorrenalcolic(絞痛),enuresis(遺尿).(2)InhibitingExocrineGlandSecretion(制止腺體分泌)Preanestheticmedication(麻醉前用藥),over-secretion(3)Ophthalmology(眼科用藥:驗光配鏡、檢查眼底)Acuteiritisoriridocyclitis:mydriatics/miotics

Measurementoftherefraction:children(14歲以下)解除胃腸痙攣—強,效好。膀胱刺激的尿頻、尿急效好膽腎絞痛合用嗎啡類鎮(zhèn)痛藥可達滿意療效Atropine阿托品71膽堿受體激動藥(4)Bradyarrhythmia(緩慢性心律失常)

sinusornodalbradycardia(竇性或交界性心動過緩),A-Vblock(房室傳導(dǎo)阻滯)(5)SepticShock(感染性休克)(6)AntidoteforOrganophosphatePoisoning

(有機磷中毒的解救)大量、反復(fù)、阿托品化,聯(lián)合用藥。莨菪堿類藥物主要用于感染中毒性休克,暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎、中毒性肺炎、中毒性痢疾等。Atropine阿托品72膽堿受體激動藥AdverseEffects(不良反應(yīng))(1)SideEffects:腺體、平滑肌、心臟影響等(2)CentralToxicity:

Lethaldose:80~130mg(adults),10mg(child)

butnotincludingthecaseoftreatingorganophosphatetoxication(有機磷酸酯類中毒除外)

Detoxication(阿托品中毒解救):洗胃、導(dǎo)瀉、促排泄、毒扁豆堿或毛果蕓香堿反復(fù)給藥。對癥處理:diazepam(安定),etc.Contraindications(禁忌癥)

glaucoma,prostatauxe(前列腺肥大),feverAtropine阿托品73膽堿受體激動藥0.5mg:輕度口干、乏汗1.0mg:口干、心率↑,瞳孔輕度擴大2.0mg:口干顯著、心悸、瞳孔擴大、視物模糊5.0mg:上述+語言不清、煩躁不安、腸蠕動↓10.0mg:更重,譫妄、幻覺、驚厥、死亡。Atropine阿托品74膽堿受體激動藥案例8-1患者,男,67歲。食用隔夜海鮮2h后出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉,自行口服阿托品3片、PPA2片后上述癥狀減輕,但出現(xiàn)口干、心慌、排尿不暢。問題:1、為何患者應(yīng)用阿托品和PPA后癥狀緩解?2、藥后口干、心慌、排尿不暢什么原因?3、使用阿托品應(yīng)注意什么?75膽堿受體激動藥其它阿托品類山莨菪堿:作用≈阿托品,稍弱解痙、擴管強,低毒。主用:感染性休克內(nèi)臟平滑肌絞痛東莨菪堿:外周≈阿托品中樞:抑制作用較強主用:麻醉前給藥暈動病震顫麻痹76膽堿受體激動藥阿托品、山莨菪堿anisodamine、東莨菪堿scopolamine抑制腺體分泌11/20~1/10

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