解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座第二十章解熱鎮痛抗炎藥(NSAID)

概念：

解熱鎮痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮痛，而且大多數還具有抗炎、抗風濕作用的藥物。

---又稱為非甾體抗炎藥(nonsteroidalanti-inflammatorydrugs)。2解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座

19世紀20年代，一位瑞士化學家從合葉子屬植物內提取到了有效的止痛藥--水楊酸，但是對胃黏膜的刺激性很大。第一節概述3解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座

1895年，化學家霍夫曼研制出一種經過轉換的水楊酸類似物，海因里希·德雷澤對藥物進行研究，發現其不僅能夠止痛，而且還具有減輕發熱和炎癥反應的作用。

第一節概述4解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座第一節概述此種物質即為乙酰水楊酸，并命名為阿司匹林，是20世紀十大發明之一，次年拜耳制藥公司為其申請了專利。此后阿司匹林成為拜耳制藥公司最暢銷的產品。為代表藥，又稱為阿司匹林類藥物5解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座第一節概述分為非選擇性COX抑制藥和選擇性COX-2抑制藥致熱致炎致痛6解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座細胞磷脂膜代謝和炎癥

過度的炎癥傷害機體自身組織，嚴重時會導致多器官衰竭。細胞膜磷脂代謝產物參與細胞的炎癥反應，抗炎藥物通過抑制磷脂膜代謝的各個環節發揮抗炎作用。7解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座8解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座COX-1（結構型）COX-2（誘導型）生成固有的，存在于正常組織中誘導產生，存在于受損傷功能穩定細胞膜，保護胃腸、調節血小板聚集、外周血管阻力、腎血流分布等。具有強烈的致炎、致痛作用。物理、化學、生物、細胞因子（IL-1、IL-6、IL-8）；TNF；ICAM-1誘導表達被抑制后不良反應治療作用環氧酶(COX)作用類型的比較9解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座解熱鎮痛抗炎藥的分類很多證據表明COX-1不僅是結構酶，也是誘導酶，在發揮生理作用同時也發揮病理作用；而COX-2不僅是誘導劑，也是結構酶，具有一定的生理作用。水楊酸類苯胺類吡唑酮類其它有機酸類非選擇性COX抑制藥塞來昔布羅非昔布選擇性COX-2抑制藥吲哚類異丁芬酸類芳基乙酸類芳基丙酸類烯醇酸類烷酮類10解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座一、NSAIDs的藥理作用與機制1.解熱作用第一節概述僅影響散熱過程11解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座第一節概述一、NSAIDs的藥理作用與機制解熱機制：抑制下丘腦體溫調節中樞COX(PGs合成酶)活性,減少PG的合成與釋放,

增強散熱過程,降低體溫。對已經出現的PG無作用。可能還有其它的降溫機制如終板血管器理論。12解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座第一節概述一、NSAIDs的藥理作用與機制2.鎮痛作用（1）鎮痛強度：中等鎮痛，作用部位主要在外周。強度弱于哌替啶,對炎癥和組織損傷引起的疼痛尤為有效。對創傷劇痛、尖銳性疼痛和內臟絞痛無效。為非麻醉性鎮痛藥，無依賴性、耐受性和呼吸抑制。對慢性鈍痛如頭痛、牙痛、神經痛、肌肉痛、關節痛、月經痛、產后痛及癌癥骨轉移痛等作用良好。13解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座第一節概述一、NSAIDs的藥理作用與機制（2）疼痛和鎮痛機制:

14解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座第一節概述一、NSAIDs的藥理作用與機制3.抗炎和抗風濕作用（1）除苯胺類(對乙酰氨基酚)外，其他藥均可有效控制風濕和類風濕性關節炎。（2）NSAIDs可抑制體內環氧酶(COX)的活性，使ＰG生成減少，炎癥反應減弱；但不能根治也不能防止疾病的發展。

15解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座IL-1、6、8TNFICAM-1各種損傷性生物因子激活PLA2水解細胞膜磷脂生成花生四烯酸COX-2PGs炎癥緩激肽血循環VCAM-1白細胞整合素--血管擴張、通透性增加；充血,組織水腫、疼痛；增強緩激肽的致炎作用；直接刺激外周痛覺感受器。16解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座包括乙酰水楊酸(阿司匹林)和水楊酸鈉，為非選擇性COX抑制劑。阿司匹林(aspirin)第二節水楊酸類

（一）體內過程1.吸收：口服大部分在小腸上段吸收,可被酯酶水解為水楊酸,血藥濃度低。半衰期15min。血漿蛋白結合率80%-90%，易發生藥物的相互作用。17解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座阿司匹林(aspirin)2.分布：以水楊酸鹽的形式迅速分布到全身，包括關節腔、腦脊液和胎盤。解熱鎮痛有效血藥濃度：20-100μg/ml;抗風濕有效血藥濃度150-300μg/ml。3.代謝：肝臟代謝（能力有限），尿排泄。口服劑量<1g，一級動力學消除,T1/2約2-3h.口服劑量>1g，零級動力學消除;T1/2約15-30h.堿性尿可排85%，酸性尿僅排5%18解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座阿司匹林(aspirin)

(二)藥理作用及臨床應用1.解熱、鎮痛及抗炎抗風濕（1）解熱、鎮痛療效明顯可靠,組成復方（復方阿司匹林，APC）,可用于治療感冒發熱、頭痛、牙痛、關節痛、肌肉痛等慢性鈍痛。（2）大劑量能迅速緩解關節炎癥狀（24-48h),可做為急性風濕熱的鑒別診斷依據。抗風濕最好用至最大耐受量，一般成人3-5g/日，分4次于飯后服用。

首選19解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座一般情況下避免大量使用解熱、鎮痛藥,以免病人大汗淋漓,虛脫,抵抗力下降。

20解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座21解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座22解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座阿司匹林(aspirin)

2.抑制血小板聚集:

(1)小劑量（40-80mg)→抑制炎癥部位血小板中TXA2的生成→抑制血小板的凝集→抗血栓。(2)大劑量（＞600mg/日）→

直接抑制血管壁中的COX→減少前列環素(PGI2)的合成→PGI2是TXA2的生理拮抗劑。

PGI2減少,則TXA2相對占優勢→引起血栓形成。23解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座阿司匹林(aspirin)(3)主要用于預防缺血性心臟病、腦缺血病、房顫、人工心臟瓣膜、動靜脈漏或其它手術后的血栓形成。3.治療川崎病（粘膜皮膚淋巴綜合征）4.其它：長期規律服用降低結腸癌風險，可緩解阿爾茨海默病，放射性腹瀉及驅除膽道蛔蟲病。24解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座阿司匹林(aspirin)膚粘膜淋巴結綜合癥（muco-cuta-meouslymphnodesyndrome，MCLS）是一種以全身血管炎變為主要病理的急性發熱性出疹性小兒疾病。1967年日本川崎富作醫生首次報道。由于本病可發生嚴重心血管病變，引起人們重視。25解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座膜磷脂花生四烯酸環內過氧化物PGI2擴張血管、抑制血小板聚集，抗凝PGF2收縮血管收縮支氣管PGE2誘發炎癥發熱致痛擴張血管TXA2收縮血管血小板聚集促凝PLA2環氧酶

PGI2合成酶（血管內皮）

TXA2合成酶（血小板）(一)小劑量aspirin抗血栓形成(一)大劑量aspirin血栓形成PGI2呈動態平衡TXA226解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座

(三)不良反應

1.胃腸道反應：最常見。除一般反應外，可誘發和加重潰瘍及無痛性出血，故潰瘍病患者應禁用。

機制：對胃粘膜的直接刺激作用；興奮延腦CTZ抑制COX-1→抑制PGs對粘膜的保護作用預防：大劑量應飯后服用；也可合用PGE1的衍生物米索前列醇。阿司匹林(aspirin)27解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座(三)不良反應2.凝血障礙阿司匹林可加重出血傾向，嚴重肝損害,凝血酶原過低,維生素K缺乏及血友病人應避免使用。術前一周及臨產婦也不宜應用。維生素K可預防阿司匹林(aspirin)28解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座阿司匹林(aspirin)3.水楊酸反應(1)劑量≥5g時可引起(2)患者表現為眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視聽力下降等癥狀。嚴重者出現過度呼吸、高熱、脫水、酸堿平衡失調，昏迷，甚至精神錯亂。

處理:停藥,并靜滴碳酸氫鈉,以促進藥物排泄。

29解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座4.過敏反應

(1)偶見皮疹、蕁麻疹、血管神經性水腫和過敏性休克。以蕁麻疹和哮喘最常見。哮喘、鼻息肉及慢性蕁麻疹者禁用。

阿司匹林(aspirin)皮疹蕁麻疹剝脫性皮炎30解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座(2)阿司匹林哮喘:

某些哮喘患者服用阿司匹林或其他解熱鎮痛藥后誘發的哮喘。哮喘機制：PG合成受阻，花生四烯酸在脂氧酶的作用下,合成白三烯等脂氧酶代謝產物增多,導致支氣管強烈痙攣引起。腎上腺素對“阿斯匹林哮喘”無效,可用抗組胺藥和糖皮質激素治療。

嗎啡、腎上腺素、糖皮質激素適用于哪種哮喘？為什么？31解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座膜磷脂花生四烯酸環內過氧化物PGI2擴張血管、抑制血小板聚集PGF2收縮血管收縮支氣管PGE2誘發炎癥發熱致痛擴張血管擴張支氣管TXA2收縮血管血小板聚集PLA2環氧酶

PGI2合成酶（血管內皮）

TXA2合成酶（血小板）(+)脂氧酶合成白三烯等脂氧酶代謝產物增多,收縮支氣管,誘發阿司匹林哮喘.(一).aspirin

32解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座阿司匹林(aspirin)6.對腎臟的影響

對正常腎功能無影響，但對于老年人和肝腎功能損傷者可引起水腫、多尿等腎小管受損癥狀。偶見間質性腎炎、腎病綜合征和腎衰。機制：抑制了對腎臟血流量方面有重要作用因子的生成如：PGE2和PGI2,取消了前列腺素的代償機制。可能有隱匿性腎損害或腎小球灌注不足。34解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座阿司匹林(aspirin)(四)藥物相互作用1.可通過競爭與白蛋白結合提高游離血藥濃度，引發相互作用。2.阿司匹林與香豆素類藥物，磺酰脲類降糖藥和腎上腺皮質激素合用，可提高后者游離血藥濃度。3.與呋塞米、青霉素、甲氨喋呤等弱堿性藥物合用，可競爭腎小管主動分泌的載體，增加各自的游離血藥濃度。35解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座---對乙酰氨基酚（acetaminophen）

對乙酰氨基酚又名撲熱息痛、醋氨酚;一、體內過程對乙酰氨基酚是非那西汀體內的代謝物;二者具有相似的藥理作用，但毒性小。第三節苯胺類36解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座非那西汀對氨基苯乙醚對乙酰氨基酚毒性代謝物→與谷光甘肽結合結合物肝臟毒性、腎臟損害、高鐵血紅蛋白癥腎臟排泄去乙酰基肝（80%～90%去乙基）5%羥化乙酰苯醌亞胺長期用藥或過量中毒，體內谷胱甘肽耗竭時，毒性中間體與細胞大分子結合，引起肝腎毒性。37解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座---對乙酰氨基酚一、體內過程大劑量對乙酰氨基酚→羥化毒性代謝物與肝細胞上的大分子蛋白結合↑→肝臟損害。乙醇可降低體內的谷光甘肽水平：羥化毒性代謝物與谷光甘肽的結合↓→腎臟排泄↓；促使羥化毒性代謝物與肝細胞上的大分子蛋白結合↑→加重肝臟損害；二、苯胺類

38解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座

——對乙酰氨基酚

二、作用特點1.解熱鎮痛作用緩和而持久，強度似aspirin2.抗炎抗風濕作用弱，無抗炎應用價值3.抑制中樞PG合成酶，外周作用弱4.用于對aspirin過敏或不能耐受者，組成復方應用5.臨床上主要用于阿斯匹林不能耐受者的感冒發熱、神經痛、關節痛、肌肉痛等。是小兒退熱的首選藥。二、苯胺類39解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座

——對乙酰氨基酚三、不良反應(1)治療量:不良反應少而輕，常見消化道反應，較少引起胃潰瘍、出血及穿孔。偶見過敏、高鐵血紅蛋白血癥、粒細胞缺乏癥、貧血、藥熱和黏膜損害等。(2)過量（10-15g/次):可致肝損害；腎絞痛、腎衰等。

二、苯胺類急性中毒：洗胃、催吐，應用乙酰半胱氨酸或硫乙胺補充谷胱甘肽的儲存。40解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座非選擇性COX抑制劑其它類藥物簡介吲哚美辛（吲哚類）：又稱消炎痛，是最強的COX抑制藥之一，具有顯著地抗炎抗風濕和解熱鎮痛作用。抗炎作用比阿司匹林強10-40倍。可用于惡性腫瘤引起的發熱及其它難以控制的發熱或其它藥物療效不顯著地病例。有阿司匹林哮喘者禁用。布洛芬（芳基丙酸類）：有明顯的解熱、鎮痛、抗炎作用，主要用于風濕及類風濕性關節病，能消除晨僵及疼痛，改善握力和關節屈伸。41解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座

第四節選擇性環氧酶-2抑制藥

---塞來昔布、羅非昔布和尼美舒利特點：

(1)對環氧酶(COX-2)具有選擇性抑制作用

→因而其抗炎作用強

(2)不抑制環加氧酶(COX-1)→副作用小

(3)適應證：風濕、類風濕性關節炎等。

(4)目前臨床用的不多，有質疑。消化道反應發生率低，但心血管疾病發生的危險性增高。42解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座

解熱和降溫的區別：藥物：阿司匹林

氯丙嗪對正常體溫：---

+物理降溫：不必需必需降至正常以下：不

可機制：抑制PG生成抑制體溫調節中樞

途徑：增加出汗體溫調節失靈用途：退燒低溫、人工冬眠43解熱鎮痛抗炎藥專題知識講座嗎啡與阿司匹林鎮痛作用的比較（一）藥物：嗎啡

阿司匹林主要作用部位：CNS外周機制：激活阿片受體抑制PG合成銳痛：有效無效鈍痛：更佳有效效能：強弱44解熱鎮痛