第七章

激素及其作用機制

Hormone1.主要內容第一節概述第二節主要激素的化學與

生理生化功能第三節激素作用機制和受體2一、定義

激素:由內分泌腺或具有內分泌功能的組織所產生的，通過擴散或血液轉運到作用細胞或器官（靶細胞或靶器官），調節細胞和器官代謝的化學信息分子。3二、激素的特性1、合成的可調控性激素在體內的合成速度及合成量受機體生理狀態、內外環境的改變和其它激素的調控。2、分泌的可調控性激素在體內的分泌也受機體生理狀態、內外環境的改變和其它激素的調控。4二、激素的特性3、作用特異性

激素通過與靶細胞上存在的受體的特異結合而發揮生理效應。4、作用的微量性特異性、親和力高、級聯放大。5、作用通過中間介質

激素→中間介質→級聯放大

5二、激素的特性6、作用的“快反應”和“慢反應”（1）快反應—激素作用于靶細胞，短時間內就產生生理效應。（2）慢反應—激素作用于靶細胞，需要較長時間才會產生生理效應。7、脫敏

激素長時間作用于靶細胞時，靶細胞會產生一種降低其應答強度的傾向。6三、激素的化學本質和分類1.化學本質氨基酸衍生物類：甲狀腺素、腎上腺髓質激素等蛋白質多肽類：胰島素等甾體類激素：性激素、腎上腺皮質激素等脂肪酸衍生物類激素：前列腺素等7三、激素的化學本質和分類2.溶解性質脂溶性激素：易通過生物膜，需要與血清蛋白結合而運輸，不易被代謝清除。與細胞內受體結合產生效應。水溶性激素：一般不需與血清蛋白結合而運輸，易代謝清除。與細胞膜受體結合產生效應。8三、激素的化學本質和分類3.作用距離內分泌激素：通過血液循環作用于遠距離靶細胞、靶器官。旁分泌激素：作用于鄰近的靶細胞。自分泌激素：作用于分泌細胞自身。9主要內容第一節概述第二節主要激素的化學與

生理生化功能第三節激素作用機制和受體10一、氨基酸衍生類甲狀腺素（Thyroxine）：甲狀腺分泌腎上腺素（Epinephrine）：腎上腺髓質分泌5-羥色胺（5-hydroxytryptamine）：腸道嗜鉻細胞分泌松果腺素（Melatonin）

：松果腺分泌11甲狀腺素L-甲狀腺素（L-3,5,3’,5’-四碘甲腺原氨酸，T4）L-3,5,3’-三碘甲腺原氨酸，T3含量：T4>T3活性：T3>T4約大3~5倍12甲狀腺素的生化功能甲狀腺素促進物質代謝、增加耗氧量及產熱！1、適量激素促進蛋白合成，大量激素促進蛋白分解。2、適量激素促進糖原合成，大量激素促進糖原分解，

加強胰島素和兒茶酚胺的作用。3、加強脂肪動員，使血膽固醇降低。4、促進骨骼鈣化，促進機體生長發育。13常見的甲狀腺素疾病1、地方性甲狀腺腫——由缺碘引起2、甲狀腺機能亢進——甲狀腺素分泌增多3、甲狀腺機能低下幼年：呆小病成人：黏液性水腫14酪氨酸多巴CH2-CH-NH2HOHO多巴胺CH2-CH-NH2HOHOOHCH2-CH-NH-CH3HOHOOHCH2-CH-NH2COOHHOHOCH2-CH-NH2COOHHO去甲腎上腺素腎上腺素苯丙氨酸羥化化學本質—酪氨酸衍生物15腎上腺素的生化功能糖代謝：促進糖原分解、增強糖異生，抗胰島素脂代謝：促進脂肪動員、抑制脂肪合成蛋白質：促進蛋白質分解麻黃素CH2-CH-NH-CH3HOHOOH腎上腺素16二、甾體類腎上腺皮質激素1、糖皮質激素：皮質醇、皮質酮2、鹽皮質激素：醛固酮、脫氫皮質酮分類：性激素1、雄性激素：睪丸酮、脫氫異雄酮、雄烯二酮、雄酮2、雌性激素：a.雌激素：雌二醇、雌酮、雌三醇b.孕激素：孕酮分類：17腎上腺皮質激素（1）糖皮質激素的作用——血糖升高①減少組織對葡萄糖的攝取，抑制血糖消耗②加強蛋白質分解生糖③促進脂肪動員④增強肝臟糖異生各種酶的活性（2）鹽皮質激素的作用——促進Na+、Cl-的重吸收和K+、H+的排出，維持Na+，K+濃度。18三、脂肪酸衍生物類種類：前列腺素、凝血噁烷和前列環素、白三烯來源：花生四烯酸經（1）環加氧酶生成前列腺素、凝血噁烷和前列環素；（2）脂質加氧酶生成白三烯。作用：參與細胞代謝的調節，與炎癥、免疫、過敏及心血管疾病有關，對細胞代謝的調節具有重要的作用。19四、蛋白多肽類下丘腦激素垂體激素降鈣素甲狀旁腺素胰腺激素胸腺激素胃腸道激素其他激素20主要內容第一節概述第二節主要激素的化學與

生理生化功能第三節激素作用機制和受體21細胞間信息傳遞的步驟特定的細胞釋放信息物質信息物質經擴散或血循環到達靶細胞與靶細胞的受體特異性結合受體對信號進行轉換并啟動細胞內信使系統靶細胞產生生物學效應22一、受體的分類

概念：靶細胞中（細胞膜上或細胞內）能識別配體并與其特異結合，將信號傳遞到細胞內部，進而引起各種生物學效應的一類物質。細胞膜受體細胞內受體G蛋白耦聯的受體酶耦聯受體：甾體類激素、甲狀腺素分類23一、受體的分類

配體(ligand)

：能與受體呈特異性結合,結合后使該細胞產生特定生物效應的生物活性分子則稱配體。如：激素、神經遞質、細胞因子等。

24（一）膜受體-G蛋白耦聯的信號轉導途徑

1.G蛋白耦聯受體(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)

又稱七個跨膜螺旋受體

G蛋白偶聯受體的結構矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕櫚酰化二、細胞膜受體作用機制25多種激素神經遞質(1)配體(2)受體結構的特點（一）膜受體-G蛋白耦聯的信號轉導途徑

1.G蛋白耦聯受體(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)

二、細胞膜受體作用機制26G蛋白作用部位ExtracellularCytoplasmicCOOH--NH2i1i2i3e1e2e3TM1TM2TM3TM4TM5TM6TM7DRY

G蛋白耦聯受體（400-600個氨基酸殘基組成的多肽）

-S-S-與配體結合272.G蛋白①組成是一類和GTP或GDP相結合、位于細胞膜胞漿面的外周蛋白。由、、三個亞基組成。②兩種構象：活化型:α-GTP非活化型:αβγ-GDP

28GLEffectorG-proteinsSignalGPCRs29RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸環化酶（AC）ACATPcAMP30③Ｇ蛋白種類及功能313.效應器及下游效應分子（1）腺苷酸環化酶系統（2）肌醇-磷脂系統32※cAMP-PKA

pathway組成：胞外信息分子、受體、G蛋白、cAMP、腺苷酸環化酶（adenylatecyclase，AC)蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA)（1）腺苷酸環化酶系統33cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)1）cAMP的合成與分解34RＲHACγαβGDPαGTPβγ腺苷酸環化酶ACATPcAMP352）cAMP的作用機理R調節亞基

C催化亞基激活PKA363）PKA的作用①

對代謝的調節作用通過對效應蛋白的磷酸化作用，實現其調節功能。37磷酸化酶激酶ｂ磷酸化酶激酶ａATP磷酸化酶ｂ磷酸化酶ａATP

PPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPPiPKA抑制物Ｉa抑制物Ｉb

ATP磷蛋白磷酸酶PPi腎上腺素對糖原代謝的影響腎上腺素＋受體腎上腺素·受體復合物激活Ｇ蛋白激活ACATPcAMPPKA38受cAMP調控的基因中，在其轉錄調控區有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，稱為cAMP應答元件（cAMPresponseelement，

CRE

）②對基因表達的調節作用cAMP應答元件結合蛋白(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)二者相互作用調節基因的轉錄。39GsACATPcAMPCCRRCC

蛋白磷酸化RR

2cAMP2cAMP細胞膜核膜CREBNPiPiPi

轉錄活化域DNA結合域40ＣＣ結構基因ＣＲＥＢＣＲＥＢ細胞核PiPiＣＲＥＢPiＣＲＥＢPiＣＲＥDNA蛋白質41cAMP信號傳遞過程的放大作用信息分子-受體GSAC酶cAMP蛋白激酶A(PKA)酶磷酸化42信號分子受體G蛋白腺苷酸環化酶ATPcAMP蛋白激酶AProPro-p生理功能調節G蛋白耦聯受體介導的產生cAMP的

信號轉導系統43（2）肌醇-磷脂系統磷脂酰肌醇信號途徑

（Ca2+－依賴性蛋白激酶途徑）441）組成：胞外信息分子、G蛋白蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC)磷脂酶C(phospholipaseC,PLC)甘油二酯(diacylglycerol,DAG)三磷酸肌醇(inositol1,4,5triphosphate,IP3

)（2）肌醇-磷脂系統452)DAG、IP3的生物合成PIP2PLCDAG+IP３46

①

IP3的作用:水溶性小分子內質網Ca2+

作用于Ca2+通道

細胞漿Ca2+

②

DAG的作用：

DAG

Ca2+(+)PKC

磷脂酰Ser

3）DAG、IP3的作用47

4)PKC的生理功能①調節代謝活化的PKC引起一系列靶蛋白的絲、蘇氨酸殘基磷酸化。靶蛋白包括：質膜受體、膜蛋白和多種酶。48

②調節基因表達

PKC對基因的活化分為：早期反應、晚期反應

PKC能使立早基因的反式作用因子磷酸化，加快該基因表達；立早基因多為細胞原癌基因，表達的蛋白質為第三信使，有跨越核膜傳遞信息的功能；第三信使磷酸化后，活化晚期反應基因，導致細胞增殖。49PKC對基因的早期活化和晚期活化50IP3、Ca2+—鈣調蛋白激酶途徑與Gpα結合PLCβ質膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）IP3DAG肌漿網上的IP3操縱的鈣通道開放釋放鈣離子作為第二信使調節細胞多種功能與鈣調蛋白結合發揮生物學效應α1腎上腺素受體內皮素受體血管緊張素Ⅱ受體51DAG-蛋白激酶C途徑DAG+Ca2+PKC活化細胞膜Na+/H+交換蛋白磷酸化磷酸化轉錄因子（AP-1、NF-ΚB）H+外流增加、Na+內流增加促進靶基因轉錄順式作用元件

52三、細胞內受體作用機制胞內受體(intracellularreceptor)

包括：胞質和核內受體，為DNA結合蛋白。相關配體：類固醇激素、甲狀腺素等。功能：配體與受體結合后，調控靶細胞特定的DNA（基因）轉錄。

53甾體激素受體結構：400-900個氨基酸DNA結合區核定位序列激素結合區受體調節區N-端C-端熱休克蛋白激素54受體調節區DNA結合區激素結合區甾體激素受體結構示意圖：N-端C-端400-900個氨基酸激素熱休克蛋白熱休克蛋白熱休克蛋白熱休克蛋白熱休克蛋白熱休克蛋白熱休克蛋白熱休克蛋白熱休克蛋白熱休克蛋白熱休克蛋白熱休克蛋白熱休克蛋白熱休克蛋白熱休克蛋白熱休克蛋白55類固醇激素受體家族糖皮質激素鹽皮質激素性激素受體（位于胞漿，未與配體結合前與HSP結合存在，無活性）激活與核內激素反應元件結合（HRE）增強