生物/基因類藥物安全性評(píng)價(jià)

李玉倩鄭州大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)系1精選版課件ppt生物技術(shù)藥物的定義廣義:生物技術(shù)藥物一般是指利用DNA重組技術(shù)或其他生物技術(shù)生產(chǎn)的藥物。狹義：生物技術(shù)藥物（biotechnologydrugs）是指以微生物、寄生蟲、動(dòng)物毒素、生物組織作起始材料，采用生物學(xué)工藝或分離純化技術(shù)制備，并以生物學(xué)技術(shù)和分析技術(shù)控制中間產(chǎn)物和成品質(zhì)量制成的生物活性制劑。

2精選版課件ppt生物技術(shù)藥物的分類基因工程藥物：應(yīng)用基因工程或蛋白質(zhì)工程制造的重組活性蛋白、多肽及其修飾物、抗體、疫苗、連接蛋白、嵌合蛋白、可溶性受體等基因藥物：治療基因、反義核酸和核酶等天然生化藥物：動(dòng)物、植物、微生物來(lái)源的天然活性物質(zhì)合成或半合成生化藥物3精選版課件ppt生物技術(shù)藥物的發(fā)展現(xiàn)狀發(fā)達(dá)國(guó)家生物技術(shù)增長(zhǎng)速度約25%~30%，是整個(gè)經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)平均數(shù)的8~10倍左右。超過60%的生物技術(shù)研究成果集中在醫(yī)藥領(lǐng)域，并使生物技術(shù)藥物成為制藥產(chǎn)業(yè)中發(fā)展最快、技術(shù)含量最高的領(lǐng)域。2006年的全球生物制藥銷售已超過600億美元，其中22個(gè)產(chǎn)品年銷售額超過10億美元。4精選版課件ppt2008年全球最暢銷藥物銷售額排行榜

醫(yī)藥市場(chǎng)上發(fā)生的一個(gè)重大變化是，在最暢銷的處方藥中，生物技術(shù)藥物正在崛起。根據(jù)市場(chǎng)研究機(jī)構(gòu)EvaluatePharma公司提供的市場(chǎng)匯編資料，2000年，在全球十大暢銷藥物中，生物技術(shù)藥物只有安進(jìn)的Epogen和強(qiáng)生的Procrit（epoetinalfa）。2008年，在EvaluatePharma列出的十大暢銷藥物中，有5種生物技術(shù)產(chǎn)品（Avastin，Enbrel，Epogen/Procrit，Remicade和Rituxan）名列其中。EvaluatePharma預(yù)測(cè)，到2014年，全球前六大暢銷藥物均為生物技術(shù)藥物，分別是Avastin，Enbrel，Humira，Rituxan以及賽諾菲安萬(wàn)特的Lantus（insulinglargine）和羅氏的Herceptin（trastuzumab），而Remicade在這份榜單上將占據(jù)第九位。這意味著，屆時(shí)全球十大暢銷藥物中有7種是生物技術(shù)藥物。

時(shí)間:2009-08-24

來(lái)源:醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)

5精選版課件ppt生物技術(shù)藥物的發(fā)展現(xiàn)狀國(guó)外：

美國(guó)，生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化，在世界上處于領(lǐng)先地位。哺乳動(dòng)物細(xì)胞成為生物技術(shù)藥物最重要的表達(dá)或生產(chǎn)系統(tǒng)。

歐盟國(guó)家，生物技術(shù)工業(yè)緊跟美國(guó)，處于蓬勃發(fā)展的開始階段。6精選版課件ppt生物技術(shù)藥物的發(fā)展現(xiàn)狀其它國(guó)家：古巴，日本，新加坡等。中國(guó)：生物技術(shù)行業(yè)整體水平已接近，部分領(lǐng)域達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。同一產(chǎn)品，歐盟與美國(guó)批準(zhǔn)時(shí)間比較發(fā)展初期，晚5~6年90年代后期，晚約一年最近兩年，同步7精選版課件ppt生物技術(shù)藥物的特殊性

1.結(jié)構(gòu)確證不完全性：分子量較大，空間結(jié)構(gòu)復(fù)雜。2.種屬特異性：不同種屬的動(dòng)物的同類受體在結(jié)構(gòu)或功能上可能存在差異，導(dǎo)致活性的差異，甚至不同的反應(yīng)。需要采用相關(guān)動(dòng)物進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。3.多功能性：受體的廣泛分布導(dǎo)致廣泛的藥理活性和毒性作用。

8精選版課件ppt生物技術(shù)藥物的特殊性4.免疫原性：指藥物刺激機(jī)體形成特異性抗體或致敏淋巴細(xì)胞的性質(zhì)。免疫原性是藥物本身具有的性質(zhì),其誘導(dǎo)的抗體反應(yīng)常可以影響對(duì)藥物毒性的客觀評(píng)價(jià)。5.免疫毒性:指受試品引起免疫抑制或增強(qiáng)、過敏反應(yīng)或自身免疫反應(yīng),可能與藥理活性相關(guān)(如抗排斥藥物)或不相關(guān)(如部分抗腫瘤藥物)。

免疫毒性和免疫原性評(píng)價(jià)意義重大,如免疫抑制可能會(huì)導(dǎo)致感染或?qū)δ[瘤的防御能力降低;免疫增強(qiáng)可能會(huì)放大自身免疫反應(yīng)或過敏反應(yīng)。9精選版課件ppt生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評(píng)價(jià)目的：

1.確定潛在的毒性靶器官和毒性反應(yīng)的性質(zhì)、程度以及可逆性；2.推測(cè)人體使用的安全起始劑量以及隨后的劑量遞增方案；3.確定臨床監(jiān)測(cè)的安全性參數(shù)。10精選版課件ppt生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評(píng)價(jià)一般性要求1.毒性研究應(yīng)以下列為基礎(chǔ)：理化性質(zhì)，生物學(xué)特性，作用方式及藥理作用，藥代動(dòng)力學(xué)等。2.動(dòng)物種屬的選擇：盡可能選擇與人接近或?qū)钚晕镔|(zhì)呈現(xiàn)特異性的生理或藥理反應(yīng)的動(dòng)物（相關(guān)種屬）。應(yīng)明確選擇動(dòng)物種屬及動(dòng)物的數(shù)量。3.給藥途徑、次數(shù)及周期：應(yīng)盡可能與臨床一致并應(yīng)參考藥代動(dòng)力學(xué)生物利用度的結(jié)果和藥品的總量。11精選版課件ppt生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評(píng)價(jià)4.重復(fù)給藥時(shí)，必須檢查抗體是否產(chǎn)生，以及形成抗體后藥理效應(yīng)影響方面的分析，搞清楚產(chǎn)生抗體的抗源來(lái)源。選擇不易產(chǎn)生抗體的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。5.有些情況下一些毒性試驗(yàn)可省略。6.可參考化學(xué)藥品毒性試驗(yàn)指導(dǎo)原則。12精選版課件ppt生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評(píng)價(jià)安全性實(shí)驗(yàn)要求

1.急性毒性實(shí)驗(yàn)（單劑量）：原則上所有新的有效成分均應(yīng)實(shí)施該實(shí)驗(yàn)。

已證明與人型的單一多肽或蛋白質(zhì)在自然狀態(tài)下相同的產(chǎn)品臨床上使用生理劑量的激素類產(chǎn)品雖有特定的性質(zhì)，但在允許范圍內(nèi)并對(duì)人已進(jìn)行過適當(dāng)?shù)陌踩栽u(píng)價(jià)

原則上應(yīng)選擇兩種以上的動(dòng)物，實(shí)驗(yàn)重點(diǎn)為掌握中毒癥狀及隨時(shí)間推移的變化及劑量反應(yīng)關(guān)系上，不要求測(cè)定LD50.免做13精選版課件ppt生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評(píng)價(jià)2.亞急性毒性實(shí)驗(yàn)（重復(fù)給藥）：原則上所有有效成分均應(yīng)實(shí)施該實(shí)驗(yàn)。免做：與已知有效成分完全相同，并已進(jìn)行過毒理學(xué)評(píng)價(jià)的藥品已證明與人型的單一多肽或蛋白質(zhì)在自然狀態(tài)下相同的產(chǎn)品臨床上使用生理劑量的激素類產(chǎn)品臨床上給藥次數(shù)及給藥時(shí)間受限制的疫苗3.慢性毒性實(shí)驗(yàn)（重復(fù)給藥）：臨床上長(zhǎng)期使用的藥品，亞急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果不能充分的評(píng)價(jià)其安全性的實(shí)驗(yàn)。

不一定14精選版課件ppt生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評(píng)價(jià)4.生殖毒性實(shí)驗(yàn)：臨床上孕婦、妊娠及授乳期可能使用的藥品原則上應(yīng)實(shí)施該實(shí)驗(yàn)。與人型自然狀態(tài)下相同的的單一多肽或蛋白質(zhì)臨床上使用生理劑量的激素類產(chǎn)品5.致突變實(shí)驗(yàn)：已證明與人型在自然狀態(tài)下相同的單一多肽或蛋白質(zhì)及疫苗不一定要求該實(shí)驗(yàn)。應(yīng)優(yōu)先考慮使用哺乳類細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)。6.局部刺激實(shí)驗(yàn)：臨床上局部使用的藥品及血液制品均應(yīng)實(shí)施該實(shí)驗(yàn)。不一定15精選版課件ppt生物技術(shù)藥物的臨床前安全性評(píng)價(jià)7.致癌性實(shí)驗(yàn)：大部分不適宜用嚙齒類動(dòng)物，鼓勵(lì)使用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型。有效成分與人無(wú)關(guān)在前期研究中有腫瘤細(xì)胞增殖樣作用在前期研究中發(fā)現(xiàn)毒性作用方式特殊或在體內(nèi)長(zhǎng)期蓄積臨床上長(zhǎng)期用于無(wú)生命威脅疾病的藥品該藥品中含未知雜質(zhì)8.免疫原性實(shí)驗(yàn)：監(jiān)測(cè)抗體及抗體的中和能力。9.安全藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)10.毒代動(dòng)力學(xué)研究16精選版課件ppt非臨床安全性研究的比較

生物技術(shù)藥物藥理作用可用于相關(guān)動(dòng)物篩選可以用單一種屬有免疫原性不要求遺傳毒性

不要求致癌實(shí)驗(yàn)

小分子藥物代謝參數(shù)用于相關(guān)動(dòng)物篩選要求嚙齒和非嚙齒類一般沒有免疫原性要求遺傳毒性要求致癌實(shí)驗(yàn)17精選版課件ppt疫苗疫苗（vaccine）：指含有抗原、能夠誘導(dǎo)人體產(chǎn)生主動(dòng)免疫的制劑，它可以保護(hù)機(jī)體免受感染原、毒素以及感染原引起的抗原性物質(zhì)的損傷。

疫苗是一種特殊的藥物，它不是用于治療疾病，而是用于預(yù)防疾病。18精選版課件ppt生物技術(shù)疫苗類型：傳統(tǒng)疫苗滅活疫苗減毒疫苗亞單位疫苗新型疫苗基因工程疫苗血清類免疫制劑生物技術(shù)疫苗主要是指基因工程疫苗19精選版課件ppt基因工程疫苗優(yōu)點(diǎn)：可刪除細(xì)菌和病毒中抗原物質(zhì)的基因或基因片斷。可大量生產(chǎn)生產(chǎn)過程：將病原體的某個(gè)或某幾個(gè)抗原基因轉(zhuǎn)入適當(dāng)?shù)乃拗骷?xì)胞，進(jìn)行表達(dá)，獲得的表達(dá)產(chǎn)物就可以作為疫苗。多肽疫苗、重組載體疫苗、DNA疫苗20精選版課件ppt疫苗的臨床前安全性評(píng)價(jià)的內(nèi)容種屬：敏感或相關(guān)動(dòng)物，兩種以上，最好是遠(yuǎn)交系年齡：嚙齒類6-8周，猴2-4歲，家兔3-4個(gè)月動(dòng)物數(shù)：取決于所選擇動(dòng)物的種屬非人類靈長(zhǎng)動(dòng)物6-8/組嚙齒類：最少10只長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)動(dòng)物應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定的等級(jí)要求，來(lái)源、品系、遺傳背景清楚，并具有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量合格證21精選版課件ppt給藥途徑臨床擬用途徑臨床擬用途徑困難時(shí)，可選擇與該途徑的預(yù)期暴露量比較接近的給藥途徑采用途徑毒性明顯時(shí)，考慮采用暴露量較大的給藥途徑22精選版課件ppt劑量和分組

給藥劑量：應(yīng)使疫苗在動(dòng)物體內(nèi)達(dá)到最佳的免疫應(yīng)答（峰抗體反應(yīng)劑量）。陰性對(duì)照組和佐劑對(duì)照組2-3個(gè)劑量組接種次數(shù)：至少比臨床擬定的的接種次數(shù)多一次。接種頻率：2-3周的暴露間隔。23精選版課件ppt觀察指標(biāo)及時(shí)間每日：外觀體征，行為活動(dòng)，腺體分泌，糞便性狀每周：攝食量和體重血液學(xué)和血液生化學(xué)指標(biāo)免疫原性和免疫毒性指標(biāo)實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，進(jìn)行大體解剖和組織病理學(xué)檢查24精選版課件ppt疫苗的臨床前安全性評(píng)價(jià)的內(nèi)容急性毒性試驗(yàn)：可以采用一種動(dòng)物。局部刺激性試驗(yàn)：試驗(yàn)內(nèi)容與相關(guān)化學(xué)藥品一致。過敏試驗(yàn)：豚鼠主動(dòng)過敏試驗(yàn)。生殖毒性試驗(yàn)：擬用于妊娠婦女的疫苗必須進(jìn)行此試驗(yàn)。免疫原性試驗(yàn)和保護(hù)力試驗(yàn)25精選版課件ppt佐劑：非特異性免疫增強(qiáng)劑，可以增加抗原在體內(nèi)的潴留時(shí)間、增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗原的處理和提呈能力或刺激淋巴細(xì)胞增殖分化，從而增強(qiáng)了機(jī)體對(duì)抗原的免疫應(yīng)答或引導(dǎo)特異的免疫反應(yīng)。使用佐劑的疫苗需在長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)、免疫原性試驗(yàn)和保護(hù)力試驗(yàn)中設(shè)立模擬疫苗對(duì)照組。佐劑26精選版課件ppt疫苗類非臨床安全研究注意問題毒性實(shí)驗(yàn)前要完成免疫原性研究，確定相關(guān)動(dòng)物和免疫程序考慮相關(guān)動(dòng)物、免疫途徑、劑量、暴露的頻率和時(shí)程、終點(diǎn)評(píng)價(jià)的時(shí)間重點(diǎn)考慮免疫毒性，根據(jù)疫苗的特性確定免疫學(xué)指標(biāo)。27精選版課件ppt疫苗類非臨床安全評(píng)價(jià)注意問題一般不對(duì)劑量反應(yīng)關(guān)系進(jìn)行評(píng)價(jià)，但在前期實(shí)驗(yàn)中要確定在動(dòng)物中引起最高抗體反應(yīng)的劑量，盡可能選用臨床擬用最高劑量。如果注射的總體積受到限制，可以采用多點(diǎn)注射的方式。最好模擬臨床免疫程序，給藥次數(shù)等于或大于臨床給藥次數(shù)。給藥間隔可以縮短，也可以根據(jù)動(dòng)物上觀察到的抗體反應(yīng)動(dòng)力學(xué)確定。28精選版課件ppt疫苗類非臨床安全研究注意問題應(yīng)設(shè)陰性對(duì)照組和佐劑對(duì)照組，必要時(shí)設(shè)立衛(wèi)星組血液和生化指標(biāo)的評(píng)價(jià)：在第1次和最后1次給藥，以及恢復(fù)期結(jié)束后的1-3天恢復(fù)期一般2周或更長(zhǎng)，要根據(jù)具體情況而定29精選版課件ppt基因類藥物概念：基因工程藥物（geneticengineeringdrugs）指利用重組DNA技術(shù)或基因工程生產(chǎn)的藥物，也稱基因類藥物（geneticdrugs）。30精選版課件ppt基因工程藥物干擾素的生產(chǎn)：

什么是干擾素？

傳統(tǒng)方法：從人血液中的白細(xì)胞內(nèi)提取每300L血液才能提取1mg基因工程：將干擾素基因轉(zhuǎn)移到大腸桿菌中每千克培養(yǎng)液可提取20-40mg31精選版課件ppt基因工程藥物干擾素生產(chǎn)車間32精選版課件ppt基因工程藥物的生產(chǎn)過程獲得目的基因構(gòu)建基因工程菌工程菌大規(guī)模培養(yǎng)產(chǎn)物分離純化除菌過濾半成品檢測(cè)成品加工成品檢測(cè)33精選版課件ppt基因類藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)的一般原則1.試驗(yàn)?zāi)康模号c其它藥物安全性評(píng)價(jià)的目的一致。2.供試品：需要使用制劑，而不是原料藥，能夠代表擬用于人體臨床試驗(yàn)研究的樣本。3.動(dòng)物選擇：非靈長(zhǎng)類動(dòng)物并非一定是首選動(dòng)物。選擇相關(guān)種屬的動(dòng)物，動(dòng)物或模型對(duì)表達(dá)的基因產(chǎn)物和基因轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的生物反應(yīng)要與在人體上期望出現(xiàn)的反應(yīng)相關(guān)。4.給藥途徑：采用臨床擬給藥途徑或類似于臨床的給藥途