新藥的研究與開發簡介知識目標：學習目標了解有機藥物化學結構修飾的基本原理和氨甲化、醚化及藥物分子開環和環化等其他化學結構修飾方法理解先導化合物優化的主要工作內容理解成鹽、成酯、成酰胺修飾的類型、基本方法掌握新藥開發的基本途徑掌握先導化合物、前藥、軟藥的概念掌握先導化合物發掘的基本途徑與優化的基本方法掌握有機藥物化學結構修飾的目的與基本方法了解新藥開發的基本思路、方法以及新技術能力目標：學習目標能寫出新藥開發基本途徑，先導化合物、前藥、軟藥的定義，先導化合物發掘的基本途徑與優化的基本方法，有機藥物化學結構修飾的目的與基本方法能應用結構修飾的基本原理與方法解決藥物臨床應用出現的問題能解釋藥物結構修飾前后的不同點和對其臨床應用的意義新藥的研究與開發簡介先

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掘先

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化有機藥物的化學結構修飾同步測試實訓項目本章結構圖藥物化學研究的中心問題之一，是設計并合成具有預期藥理作用的化合物，即研制新藥。其基本思路是：在提高篩選命中率的前提下，發現活性化合物，運用藥物構效關系規律，尋求新的顯效結構或結構類型，預計和獲得高效低毒的新藥。研究這些問題的內容和方法，便是新藥研發的基本途徑和方法，簡稱新藥設計(DrugDesign)。

實際上，新藥研發包含藥物分子的探索和研究，動物非臨床實驗研究，臨床治療和效果驗證，藥用劑型的設計，藥用劑量范圍的確定，醫藥生產申請，副作用的調查，藥物臨床再評價等諸階段，其中新藥設計即藥物化學的研究范圍則限于藥物分子的探索和研究階段，包括兩個過程：先導化合物的產生和先導化合物的優化。上述過程包含了全新藥物分子從頭設計和現有藥物分子的結構改造或修飾。第一節

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掘科學合理地發現或發明新藥的首要過程是藥物分子設計：指通過科學的構思和科學的方法，提出具有特定藥理活性的新化學實體(newchemicalentities,NCE)或新化合物結構，即新分子實體（newmolecularentilies,NME），簡稱新藥設計（DrugDesign）,因此先導化合物的發掘便成為現代新藥研究的出發點。先導化合物(Leadcompound)又稱原型物(prototype)是通過各種方法或手段確定的具有某種生物活性的化學結構。通俗地講：已知有某種活性，并且可以用來作為進行結構修飾與結構改造的模型，從而以其為基礎獲得預期藥理作用的藥物。

先導化合物的發現有多種途徑，經過對近二百年藥物化學發展過程總結，可以歸納出八條途徑。從天然活性物質中篩選獲得先導化合物

隨機與逐一篩選及意外發現先導化合物在生命基礎過程研究中發現先導化合物

在研究藥物的體內代謝過程中發現先導化合物由受體結構或配體-受體結合模式推測、發掘先導化合物研究藥物的副作用發現先導化合物

從現有藥品的總結研究中發現先導化合物以藥物合成中間體作為先導化合物從天然活性物質中

篩選獲得先導化合物在藥物發展的早期階段，利用天然產物作為治療手段幾乎是唯一的源泉。時至今日，從動植物和微生物體內分離鑒定具有生物活性物質，仍然是先導物甚至是藥物的重要組成部分。因所獲得天然活性物質的來源不同，又劃分為三種途徑：從陸地上動植物體內提取、分離天然活性物質獲得先導化合物從海洋生物發現生物活性物質獲得先導化合物從微生物的代謝產物中發現生物活性物質獲得先導化合物從陸地上動植物體內提取、

分離天然活性物質獲得先導化合物我國有悠久的歷史，中草藥和豐富的醫藥遺產，是發現先導物的寶庫，民間治療疾病的偏方、驗方，也是由天然物質獲取先導物的來源。利用這種途徑發現的藥物有許多，如作為新的抗癌藥倍受重視的紫杉醇(Taxol)，最早從紫杉樹的針狀葉子里被提取出來的，還有嗎啡、可卡因、阿托品、咖啡因、利血平等等。從海洋生物發現生物活性物質獲得先導化合物這是取得天然活性物質的重要途徑。例如從海洋中采集的海鞘類、貝類、海綿等的海洋無脊椎動物，以及硅藻、藍藻、綠藻類的海洋浮游生物，生息在海洋里面的菌類等等都是科學家尋求生物活性物質的很好材料。從微生物的代謝產物中

發現生物活性物質獲得先導化合物這也是一條非常普遍和重要的發現先導化合物的途徑。自1928年弗萊明發現青霉素以來，數以千計的微生物代謝產物被發現有生物活性物質，如洛伐他汀（Lovastatin）是從土曲霉菌的發酵產物中分離出的一種膽固醇生物合成抑制劑。尤其在當今的后基因組時代，科學家能夠利用微生物的基因情報對微生物進行改良，從而能夠控制微生物的發酵過程，最有效的產生出所需要種類的發酵產物。

青蒿素(Artemisinine)是從黃花蒿植物(Artemisiaannule)分離的含有過氧鍵的倍半萜內酯，對惡性瘧原蟲作用快，特別是對氯喹耐藥株具有抑制作用，對人體毒性很低，因而成為新結構類型的抗瘧先導化合物，利用對其進行結構改造開發了很多有效的抗瘧藥。實例分析青蒿素

分析：這是利用天然植物發掘先導物，開發藥物的一個典型例子。天然青蒿素的缺點是生物利用度低和抗瘧作用復發率較高。構效關系研究表明：過氧鍵還原成醚鍵，活性喪失。內酯經硼氫化鈉還原成半縮醛仍保持活性，半縮醛的羥基甲醚化成蒿甲醚或酯化成青蒿酰酯等化合物，生物活性明顯提高，藥物動力學性質也有所改善，這些化合物均已發展成藥物，但青蒿素作為抗瘧先導化合物仍在深入地研究中。R=-H為還原青蒿素R=-CH3

為蒿甲醚隨機與逐一篩選

及意外發現先導化合物隨機與逐一篩選及意外發現曾是獲得先導化合物的最大來源，目前仍為一個可靠來源。其方式為對從特有或稀有植物、海洋生物、微生物代謝產物以及低等動植物體內分離天然生物活性成分，對有機化工產品及其中間體進行普篩，雖然有相當大的盲目性，但卻可以得到新結構類型或新作用特點的先導化合物。課堂活動思考一下，利用隨機與逐一篩選及意外發現獲得先導化合物的首要工作是什么？而且對化合物進行普篩最主要的環節是什么？為什么？利用隨機與逐一篩選及意外發現獲得先導化合物的首要工作是建立適當的藥物生物活性篩選模型。普篩方法最主要的環節是生物系統或模型的選擇，模型適當既可避免漏篩，也不致出現假陽性結果。采用離體酶或受體試驗模型，活細胞、組織或器官作為實驗材料，當然要比用整體動物試驗所耗藥品、試劑、時間節省，但過于簡單的系統往往不能對應于人體的試驗效果。其實，即使用整體動物試驗，也未必與人的病理狀態相同或相似。相關鏈接傳統的藥物開發模式傳統的藥物開發模式即所謂的大量合成、隨機篩選，通過經典藥理學方法隨機篩選大量化合物后確定先導化合物，再進一步結構改造，合成類似物，來優化藥效學、藥動學、毒理學等藥學性質。通過這種方式來篩選新藥，周期長、耗費巨大，有很大的隨機性和盲目性，往往需花費數億美元、十數年的時間，從上萬個化合物中才能發掘出一個有應用價值的新藥。目前上市的化學藥物絕大部份都是通過這種開發模式產生。相關鏈接傳統的藥物開發模式文獻來源內部資料藥理模型篩選合成化學天然產物化學先導化合物候選藥物優化傳統的新藥開發模式據統計，全球最大的五十家制藥公司要維持每年10％的銷售額增長，就必須每年開發出總數為42個新化學實體（NewChemicalEntities,NCE）分子，如沿用傳統開發模式則只能得到30個NCE，因此只有開發作用于新靶點的新型藥物才能有出路.丹麥工業協會的資料統計，例如1995年全世界開發的NCE總數是33個，1994年40個，1993年是41個，1992年是46個，1991年是47個，顯示NCE的數量逐年減少。故工業界把希望寄托在革新藥物研究及開發的途徑、應用新的研究開發工具上，如利用基因組學和生物信息學的手段選擇最佳的生物靶點、用組合化學的方法產生可供篩選的巨大數量的化合物。同時藥物化學也迫切需要把它賴以發展的相關學科的進展、策略和方法吸取過來，融匯到自己的研究領域中去。

目前臨床上藥物作用的生物靶標分布情況統計表

1999年統計可治療的疾病與其關鍵病理環節有關的生物靶點分布狀態，包括受體、酶、離子通道等人體內的生物靶標共417個（不包括作用于細菌、病毒和寄生蟲環節的靶點），神經效應劑及作用于突觸和中樞神經系統靶標的藥物占1/3，炎癥、腎病、心血管功能和激素類藥物占1/3，剩下1/3是血液系統和癌癥方面藥物。這些生物靶分子的發現并不是通過對疾病發生發展的分子機制徹底了解，而是經驗性的通過經典藥理學篩選和藥物化學的手段。基因組學和生物信息學的發展給醫藥產業擺脫困境帶來前所未有的機遇。目前需要得到治療的疾病大約有100多種，涉及到與疾病相關的基因500－1000個，在疾病發生發展關鍵的病理環節中，致病基因及其表達產物的功能大概與3－10個其它蛋白質的調控作用密切相關，那么將存在3000－10,000個潛在的藥用靶點，比已知的藥物作用靶標增加了一個數量級，而且現有靶點還可能會被更具選擇性的靶所代替。

與疾病相關基因的鑒定、克隆和表達將成為尋找具有治療價值的先導化合物的有力工具。直接從導致疾病產生的生物分子靶點出發進行藥物設計，即反向藥物開發的策略（如圖5所示）適應時代的需要，能夠迅速準確地測定成千上萬的化合物對其生物靶標的作用，從根本上解決了傳統藥物篩選的瓶頸問題，展現出蓬勃生機。生物信息學在反向藥物開發過程中的有效應用將會大大促進新藥研制和開發的進度。反向藥物開發的研究策略

基因&表達的蛋白臨床前藥物作用的分子靶標天然產物化合物庫化學多樣性直接使用功能性的基因和蛋白質進行藥理研究高通量自動篩選生物信息學研究先導化合物構效關系研究優化生物活性評價課堂活動請設計一下利用隨機與逐一篩選及意外發現獲得先導化合物的基本工作程序。查閱文獻→提供信息→建立適當的藥理模型→通過合成化學或天然產物提取、分離→得到化合物→進行藥理模型的隨機與逐一篩選→得到先導化合物在生命基礎過程研究中

發現先導化合物隨著生物化學、內分泌學和分子生物學的發展，為系統地研究生命基礎過程及尋找人體內生物活性物質開辟了廣闊的領域。現代生理學認為，人體被化學信使（生理介質或神經遞質）所控制，例如激素、維生素、神經傳導物質等，它們都有特殊的功能，特定的識別部位，一旦上述物質出現問題，人體便失去平衡而患病。因此機體內源性物質的功能、生物合成以及代謝中間體或產物，都可作為生物活性物質設計的出發點，對這些調節機體的活性物質的結構變換，或可增強原生理或生化過程，或阻斷、拮抗原過程，對異常的機體功能起到調節或糾正作用。實例分析吲哚美辛類非甾體抗炎藥的發現過程在人體炎癥的重要介質5-羥色胺的功能被揭示后，人類希望能以此作為出發點尋找治療各種原因引起的炎癥的藥物。特別是發現風濕性關節炎病人的尿中，有大量的色氨酸的代謝產物，便合成了大量含吲哚環的化合物，從中篩選出吲哚美辛(Indomethacin消炎痛)作為解熱鎮痛和關節炎治療藥。為了消除或減輕對胃腸道刺激的副作用，經結構改造，又開發了吲哚美辛類的舒林酸(Sulindac)。分析這樣工作的基本思路。

分析：炎癥的重要介質5-羥色胺的功能被揭示后，可以考慮以5-羥色胺作為先導化合物，從尋找其拮抗物為出發點開發藥物。而拮抗物的結構應與5-羥色胺相似，特別是發現風濕性關節炎病人的尿中，有大量的色氨酸的代謝產物，更進一步證實設計拮抗物應以含吲哚環化合物為先導物，于是合成了大量含吲哚環的化合物，選擇出吲哚美辛。消除或減輕吲哚美辛的副作用，但不能改變其活性，必須保留其基本結構，所以開發了吲哚美辛的電子等排物舒林酸。在研究藥物的體內代謝過程中

發現先導化合物除化學惰性的全身麻醉藥和強離解性化合物很少在體內發生代謝轉化外，幾乎所有藥物都在體內變化。通過代謝反應不一定使藥物失去活性。有兩種情況可開發先導化合物。藥物代謝活化藥物代謝失活藥物代謝活化

有些藥物在體內代謝后，能轉化為活性強的代謝物，其藥效高于未代謝的藥物。因此研究活性代謝物的結構是發現先導化合物的途徑。藥物代謝失活藥物分子中某些基團易受代謝影響而使藥物分子活性減弱或失去活性，甚至轉化成有毒的代謝物。可以將原有藥物作為先導化合物，根據藥物原型和所形成的代謝物的結構，可將相應易代謝的化學活性基團加以保護，常能獲得強效藥物。該方法還可用于抗代謝物類藥物的開發。實例分析卡馬西平10,11-環氧化物普羅普林卡馬西平(Carbamazepine)為廣譜抗癲癇藥，進入機體可代謝成10,11-環氧化物，后者有較強的抗驚厥作用，經過實驗已證明卡馬西平的抗癲癇作用是由10,11-環氧化物引起的，在其基礎上又設計合成了普羅普林及環苯扎林等。分析：機體內存在細胞色素P-450混合功能氧化酶系統（今稱CYP），這是個強有力的環氧化催化酶，化合物的碳－碳雙鍵可被環氧化。因卡馬西平結構中存在碳－碳雙鍵，而且證明卡馬西平的抗癲癇作用是在體內環氧化后致活的，以其10,11-環氧化物作為先導化合物，這樣便設計合成了同樣具有10,11-碳－碳雙鍵的普羅普林。實例分析卡那霉素的耐藥性

卡那霉素是氨基糖苷類抗生素，穩定性較高，在體內很少代謝，大部分以原藥排出體外，但銅綠假單胞菌等許多種細菌對其容易產生耐藥性，導致該藥被分解，生成的化合物都失去原有的抗菌活性，但多種細菌對3’-去氧卡那霉素A卻不易產生耐藥性。分析：經過研究發現銅綠假單胞菌等許多種對卡那霉素容易產生耐藥性的細菌，可以產生三種氨基糖苷轉移酶：氨基糖苷磷酰轉移酶，氨基糖腺核苷轉移酶，氨基糖苷乙酰轉移酶。分別在氨基糖分子中羥基和氨基上進行磷酰化，如卡那霉素磷酰轉移酶使卡那霉素C-3’的羥基磷酰化，失去活性。若將此基團加以保護或改變，即得耐藥性降低的藥物，如3’-去氧卡那霉素A。由受體結構或配體-受體結合

模式推測、發掘先導化合物

近年來已分離出一些藥物受體，確定受體的結構，通過研究藥物與之相互作用的作用點及結合方式來推測藥物的活性結構。此外還可利用現有藥物推測受體圖象（因為受體圖象大多數尚未揭曉）。可通過X-射線單晶衍射、計算機圖形學以及量子化學計算等，在確定藥物的三維結構、手性排列、分子間及分子內的氫鍵、優勢構象等的基礎上，通過測定藥物與受體的結合模式推測出受體圖象，作為推測新型先導化合物的化學結構的依據。相關鏈接組胺H2受體阻斷劑-抗潰瘍藥的發現內源性物質組胺在體內至少有兩種受體，即H1和H2受體。H2受體與胃液分泌有關。為了研究抗消化道潰瘍藥，以組胺為化學起始物，尋找對組胺H2受體有拮抗作用的物質。2-甲基組胺和4-甲基組胺對H1和H2受體的激動作用不同，4-甲基組胺對H2的激動作用強于H1受體。側鏈的氨基經各種基團取代，發現引入胍基取代基，使H2受體只能達到組胺最大活性的50％，成為部分激動劑。組胺H2受體阻斷劑-抗潰瘍藥的發現

改變胍基的堿性，換成脲基或硫脲基，發現丁咪硫脲(Burimamide)具有H2受體拮抗作用，進而以其為先導化合物，在4-位引入甲基，側鏈加入硫原子，最終研究開發出西咪替丁(Cimetidine),雷尼替丁(Ranitidine)和法莫替丁(Famotidine)等以拮抗H2受體為作用靶點的胃潰瘍病治療藥。相關鏈接4-甲基組胺丁咪硫脲研究藥物的副作用

發現先導化合物藥物一般都具有多種生物活性即藥理作用，究竟何者是所希望的治療作用，何者是不希望的副作用，有時是人為的選定顯然，這兩種作用可認為是互為副作用，藥物設計中常常將原來認為的副作用發展成為占主導地位的治療藥。日本大正制藥公司推出的有名的生發新藥RiUp，就是從研究長壓定副作用而成功發現新的先導化合物并開發新藥成功的例子。例如長壓定(Minoxidil)可使外周動脈平滑肌舒張，臨床用作降血壓藥；但長壓定同時還有刺激毛發生長作用，近年來局部用藥可治療斑禿和男性脫發。長壓定相關鏈接萬艾克（俗稱偉哥Viagra）的誕生就是利用藥物的副作用開發新藥的一個非常代表性的例子。偉哥本來是作為循環系統抗心絞痛的新藥，準備被臨床開發。隨著臨床試驗的進展，科學家們發現許多患者使用后，均有不同程度的促進陰莖勃起的副作用。經過對相同先導化合物的針對性研究，進一步證實了這種改善性功能障礙的藥效之后，中止了預定的心絞痛臨床試驗，最后被成功地開發成為改善性功能障礙的新藥。其通用名是西地那非（Sildenafil）萬艾克（Viagra）的發現西地那非從現有藥品的總結研究

中發現先導化合物對現有藥物的不同類型與藥理作用進行總結研究，可以發現藥理活性骨架和基團，從而發現先導化合物。以藥物合成中間體

作為先導化合物由于藥物合成的中間產物化學結構與終產物有相關性或存在相同的基團或結構片段，因而生物活性可能有類似性，故可以將藥物合成中間體作為先導化合物進行開發。例如合成抗菌藥磺胺噻二唑的中間體縮氨硫脲篩選出對

結核桿菌的抑制活性，最終發現了抗結核藥阿密硫脲(Amithiozone)。而在合成硫代縮氨脲的中間體中又發現了抗結核作用更

強的異煙肼(Isoniazid)，在修飾異煙肼的結構以設計

更強抗結核藥時，發現異丙煙肼(Iproniazid)對單胺氧

化酶有抑制活性，繼而發現了此類的抗抑郁藥。磺胺噻二唑阿密硫脲拓展提高

組合化學技術在新藥研究中的應用組合化學(combinatorialchemistry)就是將一些基本的小分子(稱為構件塊，如氨基酸、單糖以及各種各樣的化學小分子）通過化學的、生物的合成程序系統地裝配成不同的組合，由此得到大量的分子，這些分子具有多樣性特征，建立化合物庫。通常有兩種方法：同步多重合成和并聯有機合成，前者用于多肽化合物庫的建立，后者是非肽類的一般有機合成。這種技術體現在短時間內可有幾十種至上千種、上萬種肽類似物或非肽類化合物供篩選生物活性。面對如此龐大的化合物分子庫，應運而生了庫篩選或群集篩選。可以預言組合化學技術可能成為發掘先導化合物最快的手段之一。第二節

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先導化合物的優化也是研究與開發新藥的主要環節，由于先導化合物只提供一種新作用的結構類型，往往因作用強度弱、藥代性質不合理和不良作用的存在不能直接臨床使用，需要對該先導物進行化學結構的改造或修飾，以優化出具有良好的藥效、合理的藥代和最低的毒副作用的新藥結構。迄今為止所用的先導物的優化方法大都是經驗性的總結，是經過化學的方法，設計并合成先導化合物的結構類似物(Analogs)、同源物(Congeners)、同系物(Homologs)或衍生物(Derivatives)。先導化合物的優化生物電子等排原理剖裂與拼合原理藥效的潛伏化—前藥原理軟藥原理生物電子等排原理經典的電子等排體是指最外層電子總數相同的化合物分子、原子或基團，其產生的生物活性相同或相似。生物電子等排體（Bioisosterism）是指具有相同或相似的外層電子總數的化合物分子、原子或基團，而且在分子、原子或基團的大小、形狀、構象、電子云分布（包括誘導效應、共扼效應、極化度、電荷、偶極等）、脂水分配系數、化學反應活性（包括代謝相似性）、氫鍵形成能力等方面存在相似性，并與生物活性相關。生物電子等排體在先導化合物優化過程中，特別是在設計和合成具有相似的生理活性衍生物時是非常有用的概念。常見生物電子等排體及運用生物電子等排理論開發成功的藥物..—COOH—SO2NHR—SO3H—PO(OH)NH2

—PO(OH)OEt—CONHCN相關鏈接常見生物電子等排體及運用生物電子等排理論開發成功的藥物.相關鏈接.—F—Cl—Br—I—CF3—CN—N(CN)2—C(CN)3.—OH—NHCOR—NHSO2R—CH2OH—NHCONH2

—NHCN—CH(CN)2相關鏈接常見生物電子等排體及運用生物電子等排理論開發成功的藥物.運用生物電子等排理論開發成功的藥物丙咪嗪阿米替林普萘洛爾吲哚洛爾剖裂與拼合原理剖裂（Dissection）是指將先導物剖析成兩個或數個亞結構，通過合成和構效關系研究可以優選出簡化的基本結構或藥物。拼合（Association）與剖裂法相反，是合成出比先導物或藥物結構更復雜的類似物，它仍然保留先導物部分或所有的結構特征。其基本原理是在先導化合物的分子結構中附加某種具有相同生物活性或者不同生物活性的部分構造，以達到設計對稱或者非對稱雙效藥的目的。具有不同生物活性的部分構造相拼和的方法也叫做共生型設計手法。藥效的潛伏化-前藥原理前體藥物簡稱前藥（prodrug），其概念最早為藥效的潛伏化，即有活性的藥物經化學結構修飾后，轉變為無活性的化合物，進入機體經過生物轉化之后產生生物活性，發揮治療作用，無活性的化合物稱為有活性藥物的前藥。現在其概念發生一定的變化，即：保持藥物的基本結構，僅在某些功能基上作一定的化學結構改變，稱為化學結構修飾；藥物經化學修飾得到的化合物，稱為藥物前體，亦稱前藥。在先導化合物的優化過程中積極的采用前藥技術，主要是為了改善先導化合物在動物實驗以及人體臨床試驗階段表現出來的各種不盡人意的藥代動力學和毒性方面的問題。相關鏈接臨床常用藥品中屬于前藥類型的產品調節血脂及抗動脈硬化藥:辛伐他汀(Simvastatin)洛伐他汀(Lovastatin)抗酸及抗潰瘍藥:奧美拉唑（Omeprazole）抗病毒藥:伐昔洛韋(Valacyclovir)抗高血壓藥:依那普利(Enalapril)相關鏈接臨床常用藥品中屬于前藥類型的產品辛伐他汀奧美拉唑伐昔洛韋結構中圈示的部分構造，是該藥物在體內經水解或者代謝而發生變化的結構。相關鏈接臨床常用藥品中屬于前藥類型的產品洛伐他汀依那普利結構中圈示的部分構造，是該藥物在體內經水解或者代謝而發生變化的結構。軟藥原理軟藥（SoftDrug）指一類本身有治療效用或生物活性的化學實體，當在體內起作用后，經預料的和可控制的代謝作用，轉變成無活性和無毒性的化合物排出體外。應用軟藥的概念來設計和優化先導化合物或者藥物，需要清楚軟藥本身應該是具有生理活性的化合物而且它們在體內的非活性化和代謝過程都是可預測的和能夠控制的。攣藥（Twindrug）：兩個相同的或不同的先導物或藥物經共價鍵連接，綴合成新的分子。相關鏈接臨床常用藥品中屬于軟藥類型的產品舉例腎上腺皮質激素類藥物：氟可丁（Fluocortin-butyl）和醋酸氫化潑尼松（Prednisoloneacetate）。氟可丁醋酸氫化潑尼松第三節

有機藥物的化學結構修飾不少藥物雖可能有較強的藥效，但因諸如胃腸道吸收、組織、器官的特異性分布等藥物動力學的缺陷，限制了藥效的發揮。為了提高藥物的治療效果，降低毒副作用，適應制劑要求，方便應用，可將藥物化學結構進行修飾。修飾的方法依藥物的化學結構而定。保持藥物的基本結構，僅在某些功能基上作一定的化學結構改變，稱為化學結構修飾。藥物經化學結構修飾后的化合物稱為前藥(prodrug)，相對應的藥物稱為母體藥物。有機藥物化學結構修飾的目的使藥物在特定部位發揮作用提高藥物的穩定性改善藥物的溶解性改善藥物的吸收性

延長藥物作用時間降低藥物的毒副作用消除藥物的不良氣味發揮藥物的配伍作用使藥物在特定部位發揮作用藥物進入機體后，除分布于靶組織外，亦可進入其他組織中，同時一般情況下，藥物的作用強度與其血藥濃度成正比例關系，為了提高藥物的作用強度，必須提高其血藥濃度，這樣勢必會使藥物在其他組織中的濃度增加，副作用亦會增大。理想的藥物應當選擇性地轉運和濃集于作用部位，而不在或較少在其它組織或器官中分布和貯存，因此提高藥物向作用部位的特異性分布，是增加藥效、降低毒副作用的重要措施。主要有：改變原藥的理化性質基于靶組織和其他組織間的生化指標的差異設計前藥改變原藥的理化性質將藥物經過化學結構修飾，改變原藥的溶解度、脂水分配系數，從而改變原藥的吸收和轉運，使其主要分布于特定組織中，再發揮作用，達到藥效提高，副作用減小的目的。實例分析磺胺噻唑改造成琥珀磺胺噻唑的設計原理

將磺胺噻唑與琥珀酸成單酰胺，發展出琥珀磺胺噻唑，抑制腸道深部的病菌的活性提高，而且降低了胃腸道中的吸收，減少了對全身的毒副作用。琥珀磺胺噻唑分析：磺胺噻唑顯酸堿兩性，琥珀酸為二元羧酸，將磺胺噻唑與琥珀酸成單酰胺后，發展出琥珀磺胺噻唑僅顯酸性，在腸道堿性中呈解離狀態，增加了原藥的極性，降低胃腸道中的吸收，而停留于腸道中，在腸道內被細菌的水解酶分解成磺胺噻唑起作用。基于靶組織和其他組織間的生化指標的差異設計前藥基于靶組織和其他組織間的酶活性的差異設計前藥。此種方法特別適用于提高抗癌藥物的選擇性，減少其對正常組織的毒性作用，單克隆抗體就是其中一種。相關鏈接5-氟尿嘧啶（5-FU）改造成去氧氟尿苷腫瘤組織中尿嘧啶核苷磷酸酶有較高活性，將5-氟尿嘧啶通過結構改造制成去氧氟尿苷，進入腫瘤組織后被尿嘧啶核苷磷酸酶水解，重新釋放出5-氟尿嘧啶,呈現抗癌活性，從而減少對人體正常細胞的毒害作用。去氧氟尿苷5-FU提高藥物的穩定性化學穩定性小的藥物，如易水解、易氧化等，口服后易受胃酸、消化道中各種酶以及腸內微生物的作用而被破壞失效，這樣可通過化學結構修飾將其中易變化基團保護起來，即可免遭胃腸道破壞，又可增加藥物的有效性。有的藥物易氧化，貯存過程中不穩定而失效。如維生素C具連二烯醇內酯結構，還原性強，在存放過程中極易受空氣氧化失效。經修飾為苯甲酸維生素C酯，活性與維生素C相等，穩定性提高，其水溶液也相當穩定。實例分析芐星青霉素能夠口服的原因芐青霉素的口服效果差，甚至無效，皆因在胃酸條件下易被水解破壞，同時它的注射劑（粉針）必須肌肉注射，不能靜脈注射，且作用時間短，也系因其水溶液穩定性差。經化學結構修飾改造出的芐星青霉素，是在其基礎上將N,N’-二芐基乙二胺與兩分子青霉素形成的鹽，是芐青霉素的口服替代品。分析：芐基青霉素的穩定性差，是因為易被水解破壞，N,N’-二芐基乙二胺與兩分子青霉素形成的芐星青霉素，水中溶解度很小（1g溶解于5000ml水），因而增加了化學穩定性和持續作用時間，在胃酸環境中也相當穩定，芐星青霉素成為芐青霉素的口服替代品。改善藥物的溶解性有時需藥物有較大的水溶性，以使其適于制成注射劑、滴劑等水溶性制劑。然而多數酸性或堿性有機藥物在水中溶解度較低，溶解速度也較慢，將其制成適當溶解度的鹽類，不僅使溶解度加大，溶解速度提高，有利于吸收，更能適應制劑要求，使藥物能更快、更好地發揮其藥效。拓展提高

增加苯妥英水溶性的方法苯妥英是一種弱酸性藥物，治療癲癇大發作，一般是口服給藥，但發作時需注射給藥（因為苯妥英水溶性低，口服吸收較慢）。其鈉鹽雖易溶于水，但因易水解析出苯妥英使溶液混濁，而不適于注射。可將其分子引入N-磷酰氧甲基，做成磷酸3-羥基甲苯妥英酯，其二鈉鹽的水溶性比苯妥英高4500倍，不僅大大改善了藥物的實用性和生物利用度，還給制劑工藝帶來了很大的方便，能滿足注射要求。拓展提高

增加苯妥英水溶性的方法

苯妥英磷酸3-羥基甲苯妥英酯課堂活動請設計地塞米松水溶性原料藥的制備方法，說明基本原理與程序。答：硫酸和磷酸為多元酸，與醇、酚類化合物酯化成單酯，仍保持其親水性。一是增加了穩定性，改善了口服吸收（使從不吸收轉化為吸收），二是可形成二元酸單酯的鈉鹽或磷酸單酯鈉，增大了水溶性，地塞米松水溶性原料藥的制備即可采用上述方法。可以先將地塞米松結構17位上α-醇酮基中的醇羥基與磷酸成單酯，再利用磷酸余下的兩個氫被鈉離子取代，形成二鈉鹽而溶于水。地塞米松改善藥物的吸收性藥物療效是藥物在體內作用部位濃度的函數。濃度高，藥效強，而藥物在作用部位的濃度與藥物的吸收、分布、代謝等因素有關。吸收好的藥物，達到有效濃度快，顯效迅速。藥物的吸收性能與其脂溶度、水溶度有密切關系。一個吸收性能好的藥物要有適當的脂溶性和水溶性。通過酯化使藥物成酯，是增加藥物脂溶性，改善其吸收的主要手段之一。相關鏈接通過酯化方法提高抗生素的口服吸收效果

青霉素、頭孢菌素、四環素、林可霉素和紅霉素等諸多抗生素可經過酯化作用，增加藥物的脂溶性，與極性的原藥相比，易于穿越生物膜，因而提高了口服的生物利用度和抗菌活性；經酯化后的前藥只有水解后才呈現活性。相關鏈接通過酯化方法提高抗生素的口服吸收效果例如氨芐青霉素的親脂性較差，口服用藥只吸收30～40%，將極性基團羧基酯化，制成匹氨西林，口服吸收效果很好。氨芐青霉素匹氨西林拓展提高

通過化學結構修飾改善藥物胃腸道吸收過程中主動轉運作用通過藥物化學結構修飾的手段，利用人體的主動轉運系統來改善藥物胃腸道吸收的方法設計新藥，已經開始取得引人注目的成果。在人體的各個組織、器官都存在著人體為了有效的吸收營養和排除毒素的轉運蛋白，將我們身體所需的藥物設計成能夠被這些主動轉運蛋白識別的分子，將大大提高藥物吸收的生物利用度。廣譜抗病毒藥阿昔洛韋(aciclovir)的生物利用度僅僅21.5%，其前藥伐昔洛韋(valaciclovir)的生物利用度上升為70.1%。伐昔洛韋和阿昔洛韋的不同點，就在于伐昔洛韋可以被腸道表面的叫做肽轉運蛋白的轉運蛋白質主動的吸收，并轉運到血液中，使得伐昔洛韋大大提高了血中濃度和生物利用度。延長藥物作用時間藥物的吸收、代謝、轉運、排泄，因藥物的結構類型不同而有差異。有些藥物作用時間很短，即吸收、代謝等很快，為維持有效濃度，則需增加給藥次數。但給藥次數增多，藥物釋放過快，可引起峰谷效應，即峰值時血藥濃度可超過中毒濃度，谷值時又低于有效血濃度。另由于給藥次數增多，用藥總劑量增加，進而藥物的毒副作用勢必增大。應設法使藥物長效化。長效化的方法主要是將藥物酯化或酰胺化。藥物成酯或成酰胺后，被機體吸收，在血液中的酯酶或酰胺酶的作用下，緩緩水解放出原藥，延長了原藥在體內存留時間，從而使藥物作用時間延長。某些藥物可形成溶解度低的鹽類，亦可使藥物長效化。相關鏈接氟奮乃靜鹽酸鹽肌注給藥，吸收代謝快，藥效只能維持一天，將其酰化修飾成庚酸氟奮乃靜，藥效可持續2周。藥物通過成酯或成溶解度低的鹽類而延長作用時間的實例氟奮乃靜庚酸氟奮乃靜紅霉素堿作用時間短，6小時給藥一次，修飾成乳糖酸紅霉素鹽，水中溶解度進一步降低，則作用時間延長，8～12小時給藥一次。降低藥物的毒副作用藥物常見的局部副作用是胃腸道刺激，進而引起惡心、嘔吐、潰瘍等。藥物成鹽、成酯或成酰胺是減小局部副作用的主要方法。特別是應用上述方法可降低藥物對其他局部器官刺激的副作用。如腎上腺素用于治療青光眼時，因脂溶性差，滴眼后，不易吸收，有時會引起角膜水腫等副作用。將酚羥基成酯修飾成腎上腺素酯，脂溶性增大，吸收性改善，在眼部用藥后，經酯酶分解為腎上腺素而發揮作用，效果提高十倍，副作用減小。消除藥物的不良氣味抗生素藥物有很強的苦味，用制劑學的矯味方法很難奏效。如氯霉素，極苦，但其棕櫚酸酯（無味）的水溶解度很低，無苦味，也沒有抗菌活性，經腸粘膜及血中的酯酶水解，可生成活性的原藥。拓展提高

通過化學結構修飾，改善多羥基藥物的苦味結構中具有羥基的藥物，其羥基數與所含碳原子數的比率，與其所具有的味道相關聯。符合下列公式：R=碳原子數/羥基數，當R〈2時，藥物為甜味；2〈R〈7時，藥物為苦味，R〉7時，藥物無味。利用這個規律通過成酯的方法，調整羥基數與所含碳原子數的比率就可達到改善多羥基藥物苦味的目的。發揮藥物的配伍作用苯海拉明等抗組胺藥，對中樞神經系統有抑制作用，服用后常使人感到困倦，將其與8-氯代茶堿成鹽，8-氯代茶堿能興奮中樞，故可消除抗組織胺藥的副作用。有機藥物化學結構修飾的基本方法

成鹽修飾

成酯修飾

成酰胺修飾

其他修飾方法

成鹽修飾具有酸、堿性藥物，常需制成適當的鹽類使用。成鹽試劑的選擇原則制成的鹽類應有良好的生物活性，即較好的藥理作用。成鹽試劑本身不干擾機體的正常代謝、生理過程或無毒性，鹽的陰或陽離子為機體成分或經過代謝轉化為機體成分。維生素C、氨基酸常作為與堿性藥物的成鹽試劑，賴氨酸常作為與酸性藥物的成鹽試劑。生成的鹽類應有適當的pH。給藥途徑與鹽類藥物溶液的pH值有密切關系，靜脈注射藥物時，溶液的pH與血液pH值相差過大，會產生刺激性，甚至引起靜脈炎，注射用藥液pH應盡可能為中性或近中性，口服液pH范圍可大些。且pKa或pKb大于10的弱酸性或弱堿性藥物不宜作為鹽類供注射用。生成的鹽類應有良好的溶解度。因適當的溶解度，與藥物吸收、轉運有關，有些藥物為了長效可制成溶解度較低的鹽類。制成的鹽類應有較高的穩定性。藥物的穩定性與吸濕性有密切關系，因藥物吸濕后，易發生水解、氧化、分解、聚合等化學變化，在選擇成鹽試劑時應考慮鹽類的吸濕性低。成鹽試劑應易得，并使操作簡單。成鹽試劑應來源廣，價格低，使產品易純化，收率應較高。鹽類藥物的類型及成鹽方法具羧基藥物的鹽類。具羧基的藥物酸性較強，常作成鉀、鈉或鈣鹽使用，也可作成有機堿鹽供臨床。但某些藥物在堿性中不穩定，成鹽時可采用有機酸鈉鹽或鉀鹽進行。具酰亞胺基及酰脲基藥物的鹽類。具酰亞胺基及酰脲基藥物的酸性較具羧基藥物低，一般作成鈉鹽供用。具磺酸基、磺酰氨基或磺酰亞氨基藥物的鹽類。具磺酸基藥物的酸性比具羧基的藥物強，一般作成堿金屬鹽供用，如磺溴酞鈉。具磺酰氨基及磺酰亞氨基藥物也可作成鈉鹽供用。具酚羥基及烯醇基藥物的鹽類。具酚羥基藥物的酸性較弱，其堿金屬鹽類水溶液堿性過強，一般不宜制成鹽類供藥用，只有個別具羥基而結構又較為特殊的藥物，也可制成酚鈉鹽供用，如造影劑碘酞鈉。烯醇的酸性也較弱，其堿金屬鹽的堿性強。具連二烯醇基團的藥物酸性較強，可制成鈉鹽供用。酸性藥物成鹽按其鹽類陽離子分為兩大類。無機陽離子：包括鈉、鉀、鈣、鋅、鎂、鋁等。有機陽離子：二乙醇胺、乙二醇、膽堿、普魯卡因等與質子結合形成的陽離子。堿性藥物的鹽類。具脂肪氨基、具氮雜環的藥物堿性較強，常需做成鹽類使用。含肼基或胍基的堿性藥物如鏈霉素也作成硫酸鹽使用，芳雜環胺及含氮芳雜環也多與強酸成鹽供藥用，具季銨堿基藥物堿性很強，穩定性差，也需作成鹽類供用。與堿性藥物成鹽常用的無機酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸；有機酸有醋酸、枸櫞酸、酒石酸、乳酸、乳糖酸等。一般在水或有機溶劑中與酸直接成鹽。水溶性大的鹽，多在有機溶劑中進行反應，如乙醇、丙酮、乙酸乙酯、石油醚等。制備鹽酸鹽時，如水分影響結晶，可用氯化氫氣體代替鹽酸。課堂活動制備青霉素G鉀鹽時只能用青霉素G與醋酸鉀醇溶液作用，為什么？若成鹽反應能進行，還要求什么條件，為什么？答：因為青霉素G在堿性中不穩定，易發生水解反應而導致其失效，所以成鹽時可采用有機酸的鉀鹽進行，而且不能使用水作溶劑；此時有機酸的酸性應小于藥物的酸性，置換反應才易進行，如只能用青霉素G與醋酸鉀醇溶液作用。實例分析將四環素加入約10倍量丁醇中，加鹽酸控制pH為1.5，攪拌使完全溶解，逐漸升溫至36～40°C，（不超過40°C）放置析出結晶，結晶難溶于丙酮，可用丙酮洗并除去水分，抽干，70°C以下干燥即得。鹽酸四環素的制備分析：鹽酸四環素水溶液在pH=2～6時，4位碳原子可發生差向異構化，活性降低，pH=4異構化速度最快，pH〈2時很少發生，溫度升高，異構化亦加快，又因鹽酸四環素結晶困難，所以在丁醇中用鹽酸中和，即生成鹽酸四環素的結晶。成酯修飾成酯修飾的類型具羧基藥物的成酯修飾。醇酯：最常見的為甲醇和乙醇酯，如甲基多巴乙酯，穩定性比母體藥物高，吸收性還得到改善。酚酯：水楊酸有不適味，不便口服，且對胃腸道有刺激性，水楊酸對甲苯酚酯則無不適味，刺激性降低。甲基多巴乙酯具羥基藥物的成酯修飾。無機酸酯，應用的無機酸為硫酸和磷酸。脂肪酸酯：應用的脂肪酸的種類較多，從甲酸到十八碳酸，都有應用，以乙酸最為普通。除應用直鏈脂肪酸外，也有支鏈脂肪酸，取代脂肪酸。二羧酸單酯：常見的二羧酸單酯有丁二酸、鄰苯二甲酸、馬來酸和β，β-二甲戊二酸的單酯，其中以丁二酸單酯最常見。芳酸酯：常見有苯甲酸酯、對乙酰氨基苯甲酸酯和磺酸苯甲酸酯等。維生素C不穩定，易氧化失效，形成2-O-苯甲酸酯后則穩定性提高。維生素A具共軛多烯醇側鏈，穩定性不好，酯化成維生素A醋酸酯，穩定性大大提高。

維生素A

羥芐甲頭孢的口服吸收不好，生物有效性差，將其羥基丁酯化，形成的丁酰氧芐甲頭孢親脂性改善，生物有效性提高。羥芐甲頭孢丁酰氧芐甲頭孢具羧基藥物與具羥基藥物相互作用成酯修飾。貝諾酯為兩種解熱鎮痛藥乙酰水楊酸與對乙酰氨基酚（撲熱息痛）所成的酯，毒副作用較兩者低。成酯修飾的化學方法羧酸法。即羧酸和醇類化合物直接酯化。酰氯法。對某些難以酯化的醇和酚羥基，可采用此方法，如貝諾酯的合成。酸酐法。酸酐是較強的酰化劑，適用于難于酯化的酚羥基或立體位阻較大的叔醇基衍生物，常用濃H2SO4、對甲苯磺酸、吡啶等作催化劑。酯交換法。當直接用羧酸和醇酯化有困難時，亦可采用相應羧酸酯與醇進行酯交換反應，由一種酯轉化為另一種酯。成酰胺修飾成酰胺修飾的類型具羧基藥物的成酰胺修飾。羧酸類藥物修飾成酰胺不如成酯修飾應用廣泛，常用的胺化劑有氨、二甲胺及苯胺等。

丙戊酸鈉丙戊酰胺丙戊酸鈉為抗癲癇藥，對胃腸道有刺激性，吸收快，但濃度波動大，將其羧基修飾為酰胺基，形成丙戊酰胺，毒性減小，吸收較慢，血濃度波動范圍小。胺類藥物的成酰胺修飾。氨基酸類酰胺化劑所成酰胺：氨基酸本身為食物成分，無毒性，為常用的成酰胺的酰化劑。脂肪酸類酰胺化劑所成酰胺：脂肪酸也是常用的酰胺化試劑，主要是低級脂肪酸，包括甲酸、乙酸和丁二酸等。如甲酰溶瘤素，毒副作用降低。芳酸類酰胺化劑所成的酰胺：常用的芳酸類酰胺化劑有苯甲酸和鄰苯二甲酸。如對苯甲酰氨基水楊酸，使穩定性提高。對苯甲酰氨基水楊酸甲酰溶肉瘤素成酰胺修飾的方法羧酸法。羧酸是較弱的酰化劑，適用于堿性較強的胺類的酰化。酰氯法。酰氯是很強的酰化劑，酰氯和胺化物作用是有氯化氫生成。采用的溶劑有水、氯仿、苯、乙腈等酸酐法。酸酐的酰化能力僅次于酰氯，一般用于難以酰化的胺類。如芳胺、仲胺等。羧酸酯法。以羧酸酯為酰化劑進行氨基酰化，亦是制備酰胺的常用方法，本法特點是羧酸酯較相應酰氯和酸酐易于制備，且不與氨基成鹽。其他修飾方法氨甲化修飾

利用Mannich反應，將藥物氨甲化，形成Mannich堿，以改善藥物的理化性質。醚化修飾

醚化修飾多出現在藥物與糖的掛接或組合體合成方面。甾體抗炎藥與葡萄糖形成葡萄糖苷，可定位作用于結腸。因結腸細菌產生葡萄糖苷酶，使苷分解生成甾體藥物而產生藥效。藥物分子的開環和環化修飾

將藥物分子作成其開環或環化物供用，開環或環化物進入機體后，再閉環或開環形成母體藥物而發揮作用。拓展提高

計算機輔助藥物分子設計（CAD）

計算機輔助藥物分子設計是利用計算機對信息的存儲和處理能力，分析并獲得藥物的生物活性與其化學結構（二維、三維）之間的相互關系的規律，預測設計的新化合物的生物活性，合理地指導新藥的設計與合成，推論藥物作用機理，從而達到縮短新藥開發周期，提高新藥開發成功率的目的。實際上就是利用計算機進行3D定量構效關系（QuantitativeStructure-ActivityRelationships，3D－QSAR）的研究，也就是QSAR與計算機圖形學結合進行藥物的構效關系研究。拓展提高

計算機輔助藥物分子設計（CAD）

其基本程序包括建立活性位模型和配體分子設計。主要設計功能為:在大量3D－數據庫中搜索潛在配體通過融合基團、分子片段、環和其它方面選擇產生新的配體或修飾已存在的先導物結構構象優化采用評分方式對生成的新化合物進行適當的活性評估和挑選拓展提高

數據庫優化已知化合物全新藥物設計尋找或設計配體生測合成候選化合物選擇靶位建立活性位模型X射線衍射核磁共振（NMR）同源模型藥效團預測活性QSAR計算機輔助藥物分子設計重點提示先導化合物的發掘與優化的基本方法有機藥物化學結構修飾的目的課程小結新藥的研究與開發簡介先導化合物產生隨機與逐一篩選及意外發現先導化合物先導化合物優化有機藥物的化學結構修飾研究藥物的體內代謝過程發現先導化合物生命基礎過程研究中發現先導化合物從天然活性物質中獲得先導化合物陸地動植物獲得先導物海洋生物獲得先導物微生物次級代謝產物獲得先導物研究藥物的副作用發現先導化合物現有藥物的總結性研究中發現先導化合物藥物合成中間體作為先導化合物由受體結構或配體-受體結合模式推測，發掘先導化合物生物電子等排理論剖裂、拼合原理前藥原理軟藥原理修飾目的修飾方法掩蓋不良氣味發揮配伍作用降低毒副作用延長作用時間羧酸酯法酸酐法酰氯法羧酸法成鹽成酯或酰胺其他方法改善吸收性改善溶解度提高穩定性提高選擇性成鹽試劑選擇原則氨甲化修飾，醚化修飾，藥物分子開環及環化修飾同步測試單項選擇題1．先導化合物可以采用下列哪種方法進行優化？（）。A.前藥理論B.隨機篩選C.逐一篩選D.從天然產物直接得到A.前藥理論2．將阿斯匹林與撲熱息痛做成貝諾酯時可采用下列那種方法？（）。A.直接酯化法B.酰氯法C.羧酸法D.羧酸酯法3．pKa或pKb應是多少時，弱酸性或弱堿性藥物才宜制成較穩定的鹽類（）。A．小于10B．大于11C．大于10D．大于12B.酰氯法A．小于104．下列哪種說法與前藥概念相符合()。A.將藥物酯化B.將藥物成酰胺C.在體內經簡單一步代謝而失活的藥物D.藥效潛伏化的藥物

5．下列哪個不是藥物成酰胺修飾的基本化學方法()。A.羧酸法B.酰氯法C.醛酮縮合法D.羧酸酯法D.藥效潛伏化的藥物C.醛酮縮合法6．將藥物進行成酯修飾會使藥物發生下列哪種變化？A.可能會減少刺激性B.細胞外發揮作用C.消除其脂溶性D.增加其水溶性7．下列基團或分子片段哪一對是互為生物電子等排體？（）。B.C.D.A.可能會減少刺激性B.8．要降低藥物對中樞神經系統的副作用，可以采取以下哪種措施？（）。A.引入增加脂溶性的基團B.引入季銨基團C.降低藥物解離度D.提高藥物脂水分配系數9．本身具有生物活性，在體內經可控制的代謝作用后轉為無活性和無毒性化合物的藥物是（）A．代謝拮抗物B．生物電子等排體C．前藥D．軟藥B.引入季銨基團D．軟藥10．生物電子等排理論主要應用于()。A．先導化合物的產生B．先導化合物的優化C．藥物的體內代謝研究D．降低藥物解離度B．先導化合物的優化多項選擇題1．從天然活性物質中篩選獲得先導化合物的途徑包括（）。A．從陸地上動植物體內提取、分離天然活性物質獲得先導化合物B．從海洋生物發現生物活性物質獲得先導化合物C．隨機與逐一篩選及意外發現先導化合物D．從微生物代謝產物中發現生物活性物質獲得先導化合物E．研究藥物的體內代謝過程發現先導化合物A．從陸地上動植物體內提取、分離天然活性物質獲得先導化合物B．從海洋生物發現生物活性物質獲得先導化合物D．從微生物代謝產物中發現生物活性物質獲得先導化合物2．與堿性藥物成鹽常用的無機酸有（）。A．鹽酸B.氫溴酸C.硫酸D.磷酸E.丁二酸3．藥物成鹽試劑的選擇原則包括()。A．應使制成鹽類具有良好的生物活性，即較好的藥理作用B．應使制成的鹽類具有適當的pHC．應使制成的鹽類具有適當的溶解度D．應使制成的鹽類具有較高的穩定性E．成鹽試劑應易得，并使成鹽操作簡單A．鹽酸B.氫溴酸C.硫酸D.磷酸A．應使制成鹽類具有良好的生物活性，即較好的藥理作用B．應使制成的鹽類具有適當的pHC．應使制